HIPERCALCEMIA MALIGNA

Dr. Paolo R. Valdez Barreto

Oncologa Mdica
HNGAI

Lima, Marzo del 2009
Normal calcium homeostasis. ECF, extracellular fluid. (From Mundy GR: Calcium Homeostasis:
Hypercalcemia and Hypocalcemia. London, Martin Dunitz, 1990, p 2, with permission)

The constituents of total calcium within the serum
PTH
Hueso: resorcin sea por actividad
osteoclastos

Intestino: estimula formacin de Calcitriol
para aumentar absorcin de Calcio y
Fsforo

Rin: aumenta su reabsorcin en el TCD
Calcitriol
Aumenta la expresin de canales epiteliales de
Calcio a nivel intestinal

En rin e intestino aumenta la expresin de
protenas transportadoras de calcio

En hueso: potencializa la accin de la PTH,
induce diferenciacin de monocitos en
osteoclastos
Variacin de concentraciones sricas
Alteraciones de las protenas plasmticas
1. Hipoalbuminemia: aumenta la concentracin
de Calcio srico
2. Aumento de la albmina: disminuye la
concentracin de Calcio srico

Calcio corregido = Ca srico (mg/dL) +
0.8[4-albmina srica (g/dL)]

Variacin de concentraciones sricas
Alteraciones cido-base:
1. Alcalosis: aumenta unin a protenas plasmticas
2. Acidosis: disminuye unin a protenas plasmticas
La concentracin de calcio srico total vara
inversamente en 0,12 mg/dl, 0,06 mEq/l o 0,03
mmol/l con cada cambio de unidad de 0,1 en pH.
En contraste a los cambios en la
concentracin de albmina srica, las
alteraciones en el pH srico rara vez produce
cambios clnicamente significativos en la
fraccin de calcio ionizado

Descripcin
Es el trastorno metablico ms comn de los
relacionados a NM el cual es potencialmente mortal

Descrita primero por Zondek en 1924 y Gutman
hace en 1936 su primera revisin

La hipercalcemia por lo general se desarrolla como
una complicacin tarda de la malignidad

Incidencia
Se produce en 10 a 30 por ciento de los adultos
con cncer (nios hasta 1%)

Estn relacionados con mayor frecuencia los
tumores slidos

Esta incidencia puede ser menor debido a la
amplia utilizacin de bifosfonatos aunque se
carece de datos


Incidencia de hipercalcemia segn el tipo de tumor*

Tipo de Tumor
Porcentaje de pacientes que desarrollan
hipercalcemia
*Adaptado de Lang-Kummer.[1]
Pulmn 27,3
Senos 25,7
Mieloma mltiple 7,3
Cabeza y cuello 6,9
Primario desconocido 4,7
Linfoma/leucemia 4,3
Renal 4,3
Gastrointestinal 4,1



Bibliografa
1.Lang-Kummer J: Hypercalcemia. In: Groenwald SL, Goodman M, Frogge MH, et al., eds.: Cancer Nursing: Principles and Practice. 4th ed. Sudbury, Mass:
Jones and Bartlett Publishers, 1997, pp 684-701
Diagnstico
La medicin srica del calcio ionizado debe
considerarse siempre que haya dudas
sobre la validez del calcio srico total

Los sntomas de la hipercalcemia se deben
a anomalas en la fraccin ionizada de la
concentracin de calcio plasmtico

Gradacin hipercalcemia
Concentraciones normales:
8 a 10 mg/dl o 4 a 5 mEq/l o 2 a 2,5 mmol/l

Hipercalcemia leve:
10 a 12 mg/dl o 5 a 6 mEq/l o 2,5 a 3 mmol/l
Hipercalcemia moderada:
12 a 14 mg/dl o 6 a 7 mEq/l o 3 a 3.5 mmol/l
Hipercalcemia severa:
mayor de 14 mg/dl o 7 mEq/l o 3.5 mmol/l

Hipercalcemia sintomtica
Hipercalcemia asintomtica

Otros estudios de laboratorio
Es importante medir la concentracin de albmina
Otros anlisis selecto que pueden resultar tiles:
Funcin renal, electrolitos sricos, fosfato, magnesio
Paratohormona inmunoreactiva (iPTH):
La concentracin de iPTH aumenta o rara vez
permanece normal en la enfermedad hiperparatiroidea
La iPTH disminuye o no se puede detectar tpicamente
en la hipercalcemia de una malignidad
Pptido relacionado con la hormona paratiroidea (si se
encuentra disponible)
La concentracin de 1,25-dihidroxivitamina D srica en
pacientes con malignidades hematolgicas
Diagnstico diferencial
Trastornos endocrinos y metablicos
Hiperparatiroidismo primario
Hipertiroidismo
Feocromocitoma
Insuficiencia adrenal
Enfermedad de Paget del hueso
Hipercalcemia familiar
Enfermedades infecciosas y granulomatosas
Sarcoidosis
Tuberculosis
Histoplasmosis
Lepra
Coccidiodomicosis
VIH
Medicamentos
Tiazidas
Litio
Intoxicacin por vitamina A y retinoides
Intoxicacin por vitamina D
Suplementos de calcio
Sndrome leche y alcalinos

Manifestaciones clnicas
Hay poca correlacin entre los sntomas y las concentraciones sricas

Los sntomas no son especficos y fcilmente atribuibles a enfermedades
crnicas o terminales, y pueden por lo tanto dificultar el diagnstico

Pocos pacientes experimentan todos los sntomas y algunos son
asintomticos

Los pacientes con concentraciones corregidas de calcio srico total
mayores de 14 mg/dl o > 7 mEq/l o 3,5 mmol/l son por lo general
sintomticos

Se deber de enfatizar que las manifestaciones clnicas estn muy
estrechamente relacionadas con la rapidez del comienzo de la
hipercalcemia


Prevalencia del sntoma entre los pacientes tratados por hipercalcemia
de neoplasia maligna se estratificada por concentraciones corregidas
de calcio srico total srico en la presentacin*




Bibliografa
3. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, et al.: Cancer-associated hypercalcemia: morbidity and mortality. Clinical experience in 126 treated patients. Ann
Intern Med 112 (7): 499-504, 1990

Sntomas Prevalencia (%) por concentracin de calcio srico
*Adaptado de Ralston et al.[3]
< 3,5 mmol/l 3,5 mmol/l
Sntomas del sistema nervioso
central
41 80
Estreimiento 21 25
Indisposicin-fatiga 65 50
Anorexia 47 59
Nusea o vmito 22 30
Poliuria o polidipsia 34 35
Dolor 51 35


Sntomas neurolgicos
La gravedad de los sntomas est correlacionada directamente con la
magnitud de las concentraciones del calcio srico ionizado e
inversamente con su tasa de cambio
Entre los sntomas neuromusculares se encuentran la debilidad y la
disminucin de reflejos profundos en los tendones, ms marcada entre
los pacientes mayores que los jvenes
El trastorno del SNC puede manifestarse en forma de delirio con
sntomas prominentes de cambio de la personalidad, trastornos
cognitivos, desorientacin, incoherencia al hablar y comportamiento
psictico como alucinaciones y delirio. La obnubilacin es progresiva a
medida que las concentraciones de calcio se incrementan y puede
progresar hasta convertirse en estupor o coma
Se ha documentado que la hipercalcemia aumenta la proteinorraquia,
lo cual se asocia con cefaleas. La cefalea puede empeorarse por el
vmito y la deshidratacin
Sntomas cardiovasculares
Est relacionada con una mayor contractilidad y una mayor irritabilidad
miocrdicas. Los cambios electrocardiogrficos se caracterizan por
conduccin lenta, incluyendo prolongacin del intervalo PR,
ensanchamiento del complejo QRS, acortamiento del intervalo QT,
los segmentos ST pueden estar acortados o ausentes
La hipercalcemia aumenta la sensibilidad del paciente a los efectos
farmacolgicos de los glucsidos digitales (por ejemplo, digoxina).
Cuando las concentraciones de calcio srico exceden 16 mg/dl o 8
mEq/l o 4 mmol/l, las ondas T se ensanchan, incrementando el
intervalo QT como efecto secundario
A medida que aumentan las concentraciones de calcio, pueden
desarrollarse bradiarritmias y bloqueo de rama. El bloqueo
atrioventricular incompleto o completo puede desarrollarse con
concentraciones de suero alrededor de 18 mg/dl o 9,0 mEq/l o 4.5
mmo/l y puede progresar hasta convertirse en un bloqueo cardiaco
completo, asistolia y paro cardiaco
Sntomas gastrointestinales
Estn probablemente relacionados con la accin
depresiva de la hipercalcemia en el sistema
nervioso autonmico y la hipotonicidad resultante
de los msculos lisos
La anorexia, la nusea y el vmito aumentan a raz
del aumento en el volumen gstrico residual
El estreimiento se puede agravar por la
deshidratacin que acompaa a la hipercalcemia
El dolor abdominal puede progresar hasta
convertirse en constipacin y puede ser confundido
con obstruccin intestinal

Sntomas renales
La hipercalcemia causa un defecto tubular reversible en el rin que da
lugar a la prdida de capacidad de concentracin urinaria y poliuria. La
disminucin en el consumo de lquidos y la poliuria producen sntomas
relacionados con deshidratacin
La reduccin de la reabsorcin proximal de sodio, magnesio y potasio
ocurre como resultado de la deplecin de sal y agua causada por
deshidratacin celular e hipotensin
La insuficiencia renal puede ocurrir como resultado de la disminucin de
filtracin glomerular, una complicacin observada con mayor frecuencia en
pacientes con mieloma
Aunque la nefrolitiasis y la nefrocalcinosis no estn generalmente
relacionadas con la hipercalcemia de neoplasia maligna, se pueden
precipitar cristales de fosfato de calcio en los tbulos renales para formar
clculos renales como consecuencia de una hipercalciuria bien
establecida. Cuando stos ocurren, se deber considerar el
hiperparatiroidismo primario coexistente
Sntomas seos
La hipercalcemia de neoplasia maligna
puede ser el resultado de metstasis
osteolticas o de la reabsorcin sea
humoralmente mediada, causando
fracturas, deformidades esquelticas y
dolor

Evaluacin del paciente
Con cuanta rapidez se han desarrollado los sntomas? El comienzo
rpido de los sntomas es ms tpico de la hipercalcemia maligna
Hay prueba radiogrfica de enfermedad sea primaria o
metastsica?
Ha sido el paciente tratado, recientemente con tamoxifeno o con
esteroides estrognicos o andrognicos?
Est el paciente tomando digoxina?
Hay una fuente exgena de calcio tal como lquidos intravenosos o
nutricin parenteral?
Est recibiendo el paciente diurticos tiacdicos, vitamina A, vitamina
D o litio?
Hay una enfermedad simultnea que predisponga a la deshidratacin
o la inmovilidad?
Hay tratamientos potencialmente eficaces para la malignidad
subyacente del paciente?
Decisin de tratamiento
La decisin de corregir la hipercalcemia es algo que debe
tomarse en cuenta dentro de un contexto de metas
teraputicas determinadas por el paciente, las personas
encargadas de su cuidado y el personal mdico

El curso natural que sigue la hipercalcemia si se deja sin
tratamiento, es algo bien conocido por el personal clnico

Cuando la hipercalcemia no se somete a tratamiento se pierde la
conciencia y se cae en estado de coma. Este curso clnico natural
puede ser el deseado hacia el final de la vida del paciente cuyo
sufrimiento y sntomas se tornan poco manejables, cuando ya no
se cuenta con un tratamiento activo disponible o deseado que
permita invertir el proceso primario de la enfermedad
Tratamiento
La forma ms eficaz de controlar la
hipercalcemia maligna es mediante el
tratamiento dirigido a erradicar o reducir el
crecimiento tumoral. La Qt, Rt y la Qx tienen
una funcin importante
Intervenciones
1. Expansin del volumen extracelular
2. Tratamiento calciurtico
3. Tratamiento antiresortivo
4. Otros tratamientos
Bifosfonatos
Son una alternativa eficaz y la modalidad ms
usada para inhibir la resorcin sea

Se unen a hidroxiapatita en hueso calcificado
inhibiendo la resorcin sea normal y anormal

El comienzo de los efectos del pamidronato aparece
en 3 a 4 das, presentando efectos mximos a los 7
a 10 das, persistiendo su efecto hasta los 30 das

Calcitonina
Aumenta excrecin renal, inhibe resorcin sea

La derivada del salmn es mucho ms potente
y acta por ms tiempo que la humana, efecto
poco potente

Taquifilaxia ocurre commmente (48 hrs)

Accin rpida entre 2 y 4 horas
Plicamicina o mitramicina
Inhibidor de la sntesis osteoclstica

Comienzo de respuesta ocurre dentro de las 12
horas con respuesta mxima a las 48 horas y
persiste hasta 3 a 7 das

Dosis mltiples controlan eucalcemia por varias
semanas hasta que presenten hipercalcemia de
rebote


Nitrato de Galio
Interfiere con una bomba de protones de
adenosina dependiente de una trifosfatasa
en la membrana osteoclstica

Es superior al etidronato en el porcentaje
de los pacientes que lleguen a eucalcemia
y su duracin
Glucocorticoides
Sobre todo en tumores que responden a
los esteroides

Aumentan la excrecin urinaria de calcio e
inhiben la absorcin gastrointestinal
mediada por vitamina D

Respuesta lenta: 1 a 2 semanas
Dilisis
ltima lnea de tratamiento

Hipercalcemia severa maligna

Insuficiencia renal y cardiaca con limitacin de
uso de volumen

El fosfato srico inorgnico deber restaurarse a
su valor normal si se encuentra disminuido
Inhibidores de la sntesis de prostaglandinas
Las de serie E median la resorcin sea

Han demostrado slo tasas modestas de
respuesta clnica en el control

Para los pacientes que no responden o que no
pueden tolerr otros agentes

Aspirina, indometacina
Cisplatino
Normaliz el calcio en una media de 34 das

100 mg/m2 cada 7 das EVIC 24 horas

La respuesta hipocalcmica no tuvo correlacin
con la respuesta tumoral

No hubo respuesta antitumoral que se pudiera
detectar
Pronstico
La deteccin de hipercalcemia en un paciente con cncer significa
muy mal pronstico; aproximadamente el 50 por ciento de estos
pacientes mueren dentro de los 30 das y el 75% en un lapso de
tres meses despus de empezado el tratamiento

En el mismo estudio, se encontr que los pacientes con
hipercalcemia que respondieron al tratamiento antineoplsico
especfico presentaron una ventaja en la supervivencia ligeramente
mayor sobre los que no respondieron

Entre otras variables pronsticas que mostraron una correlacin
con una mejor duracin de supervivencia ms larga, se incluyen la
concentracin de albmina srica, concentracin de calcio despus
de tratamiento y la edad
Survival curves for patients with cancer and hypercalcemia. Red circles, specific anticancer therapy; yellow circles, no anticancer
therapy. (From Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, et al: Cancer-associated hypercalcemia: morbidity and mortality. Ann Intern Med
1990;112:499)



Gracias