METABOLISMO

DO ETANOL
PROF. UDERLEI COVIZZI
Importncia
Dados americanos: EUA gasta US$166,5
bilhes/ano devido ao consumo de etanol
- tratamentos e campanhas (12,7%)
- acidentes automobilsticos (9,2%)
- crimes relacionados ao lcool (8,6%)
- perda de produtividade (66,9%)

Importncia
Transtornos relacionados ao lcool o
terceiro problema de sade nos Estados
Unidos (20 40% das internaes).
a que mais aparece na emergncia
hospitalar
Absoro do etano
O etanol uma pequena molcula hidro e
lipossolvel.
rapidamente absorvido pelo Intestino
por difuso passiva.
80-95% ser metabolizado do fgado.
O restante ser excretado pelos pulmes
ou rins
Fermentao alcolica
Metabolizao do etanol
Rotas do metabolismo do
etanol
Trs maneiras de metabolizar o etanol
- Rota principal: oxidao do etanol pela
enzima lcool desidrogenase citosslica
e oxidao do produto (acetaldedo)
pela enzima mitocondrial acetaldedo
desidrogenase
- Rota alternativa: oxidao pelo
sistema microssomal (MEOS)
- Metabolizao pela catalase
Metabolizao do etanol
Rota principal
ETANOL ACETALDEDO
NADH NAD
+
LCOOL
DESIDROGENASE
1 reao acontece no citossol
Reao de oxidao
Essa enzima apresenta um Km

Rota principal
A oxidao do etanol pela lcool
desidrogenase gera NADH citosslico
lcool desidrogenase (ADH)
Rota principal
Isoenzima lcool desidrogenase (ADH):
ADHIFgado. Baixo K
M
(principal depurador
do etanol)
ADHII Fgado e trato GI Relacionadas
ADHIV Gstrica ao cncer

ACETATO
NADH NAD
+
ACETALDEDO
DESIDROGENASE
ACETALDEDO
2 reao acontece na mitocndria
Rota principal
acetaldedo desidrogenase (ALDH)
A maior parte do acetaldedo oxidado
pela ADLH mitocondrial heptica (80%)
Rota principal
A maior parte do acetato formado
exportado para os tecidos

O acetato convertido em acetil-
CoA pela enzima acetil-CoA
sintetase (ACS) que entra no C
Krebs

Portanto, consumo de lcool
implica consumo de calorias

ETANOL
ACETALDEDO
NADP NADPH

Enzimas do citocromo P450
(CYP2E1)
H2O O2

MEOS ( Sistema Microssomal de Oxidao do
etanol)
Ocorre no Retculo Endoplasmtico
Essa enzima apresenta um Km (baixa afinidade)
Sistema alternativo
de oxidao do etanol
P450
A reao consome NADPH e O2 e no
produz NADH
Consome entre 10 - 20% do etanol ingerido
A atividade enzimtica potencializada pelo
aumento na ingesto e pelo alcoolismo
crnico ( produo da enzima)
Metabolismo alternativo
de oxidao do etanol
Localizado no Retculo Endoplasmtico:
Microssomos
P450: Apresenta dois componentes
Citocromo P450 redutase: doador de eltron a
partir do NADPH
Citocromo P450: contm os stios de ligao
ao O
2
e ao etanol
Em mamferos existem mais de 100 isoformas de
Citocromo P450. A principal a CYP2E1
Metabolismo alternativo
de oxidao do etanol
P450
Formao de ATP varia de acordo com
quantidade de etanol ingerida
Quanto mais lcool mais CYP2E1 ativa
menos energia proporcionalmente
obtida
Proliferao do Retculo Endoplasmtico
Em alcolatras crnicos, menos energia
aproveitada
Aumenta depurao do etanol do sangue,
mas aumenta acetaldedo



Sistema alternativo
de oxidao do etanol- MEOS
RETCULO ENDOPLASMTICO
Rota da catalase
Participao pequena

Etanol + H
2
O
2
acetaldedo + 2H
2
O
Variao no padro do metabolismo do
etanol
Gentica: O polimorfismo da ADH e
ADLH afeta a velocidade de oxidao do
etanol e o acmulo de acetaldedo
A atividade da CYP2E1 pode variar em at
20 X na populao
Sexo: Atividade da ADH gstrica
menor em mulheres.
As mulheres so menores e apresentam
mais gordura (12%). Isso aumenta o nvel
sanguneo de etanol nas mulheres.
Variao no padro do metabolismo do
etanol
Quantidade:
Pequenas quantidades de etanol so
metabolizados pela ADHI e II.

Grandes quantidades de etanol so
metabolizadas principalmente pelo MEOS. Se
isso for frequente, ocorre proliferao do
MEOS.
Efeito txico do metabolismo do etanol
Efeitos agudos causados pelo aumento
da proporo NADH/NAD no fgado
- Produo de NADH citosslico e
mitocondrial pela rota principal aumenta.

Toxidade do acetaldedo
- Produzido tanto pela lcool
desidrogenase quanto pela MEOS
- altamente reativo
Efeito do acmulo de NADH heptico
1 Modificaes no metabolismo dos
lipdeos
Inibe oxidao de cidos graxos que so
esterificados e acumularo no fgado
(esteatose heptica)
TAG sero incorporados por VLDL
resultando em hiperlipidemia causada por
etanol

Esses c. graxos podem ser provenientes
da dieta, sntese endgena ou da liplise
(ativada pela adrenalina)
Efeito do acmulo de NADH
2 Cetoacidose

[NADH] Oxaloacetato, acumulando
acetil-CoA nos hepatcitos e aumentando a
produo de acetoacetato que ser
exportado

Como tem muito acetato, o consumo de
corpos cetnicos pelos rgos pequeno,
acumulando no sangue
EfeEfeito do acmulo de NADHie
NADH
3 Acidose lctica, hiperuricemia,
hipoglicemia e hiperglicemia

Devido ao [NADH], a reao da lactato
desidrogenase desloca para o lactato,
lactato no sangue (acidose lctica)

O aumento do lactato diminui a excreo de
cido rico pela urina (hiperuricemia) e a
acidose aumenta o seu acmulo nas
articulaes (gota)



EfEfeito do acmulo de NADHacmulo
de NADH
3 Acidose lctica, hiperuricemia,
hipoglicemia e hiperglicemia

[NADH] desloca a reao da lactato
desidrogenase para lactato e isso inibe a
gliconeognese e o indivduo em jejum
entra em hipoglicemia

[NADH] inibe a gliceraldedo 3-P
desidrogenase (6 reao da gliclise) e um
indivduo alimentado pode entrar em
hiperglicemia transitria



Toxicidade do acetaldedo
Toxicidade do acetaldedo
O acetaldedo produzido aps altas
doses de etanol acumula-se no fgado e
liberado na corrente sangunea
altamente reativo, podendo ligar-se
covalentemente com aminas, sulfidrilas,
nucleotdeos e fosfolipdeos, formando
aductos (complexos)
Toxicidade do acetaldedo
1 Hepatite induzida por acetaldedo e
lcool
Atrapalha a sntese e secreo de
protenas plasmticas (ligao aos
microtbulos). Isso resulta na
entrada de gua no fgado (inchao),
levando a hipertenso portal e
distoro do rgo





Toxicidade do acetaldedo
2 Acetaldedo e danos por radicais livres
Acetaldedo liga-se a glutationa e outras
enzima que protegem contra a
peroxidao lipdica feita por EROs.
Aumenta os danos mitocondriais,
diminuindo a eliminao de acetaldedo
pela ALDH, prejudicando a CTE.
A oxidao de c. graxo ser diminuda
(acmulo de lipdeo)

Etanol e formao de EROs

Estresse oxidativo no fgado durante
intoxicao crnica por etanol
Produo de radical hidroxietil a partir do
etanol
Produo de outros EROs a partir do
metabolismo de drogas, toxinas e
carcinognicos
Cirrose e perda de funo heptica
A leso heptica irreversvel
Fgado aumentado, preenchido por
gordura, cruzado com fibras de
colgeno, ndulos etc
Metabolismo prejudicado, incluindo
rotas de biossntese e detoxicao
Ex: sntese de protenas sricas e da
eliminao de amina (txica) como uria
(hiperamonemia)

Cirrose e perda de funo heptica
Decrscimo da conjugao e eliminao
da bilirubina (produto da degradao do
heme). Bilirrubina acumula no sangue e
tecidos (pele e esclera do olho) dando a
colorao amarelada, chamado de
ectercia.
Efeito do consumo excessivo de etanol
Resumo
Ingesto constante de etanol:
contedo calrico no
aproveitado
aciona sistema de oxidao do
etanol (utilizando O
2
) localizado
no retculo endoplasmtico

Oxidao etanol:
[NADH] citosslico
ativa fermentao: piruvato
lactato para reoxidar NADH
impede gliconeogse e leva
acidose metablica

RESUMO
Ingesto de lcool no acompanhada
da ingesto de nutrientes:
[glicognio] : hipoglicemia
inibe a gliconeognese
acetil-CoA: leva a cetose
levando ao coma alcolico

[acetaldedo]:
Ressaca
Cirrose heptica


RESUMO
Fgado cirrtico
Fgado
cirrtico