Tratamiento de la Tuberculosis

DR. CARLOS PEA MANTINETTI

Equipo Tcnico de Tuberculosis
Servicio de Salud Metropolitano Central
Como tratar la TBC ?
Asociaciones de drogas: evita MDR
Terapia prolongada: evita Recada
Administracin supervisada


1. TRATAMIENTO GRATUITO:
Para toda la poblacin del Pas

2. TRATAMIENTO AMBULATORIO:
En todos los establecimientos de salud del pas

3. QUIMIOTERAPIA NORMADA:
(Manual de Organizacin y Normas Tcnicas)

4. TRATAMIENTO CONTROLADO
Estrategia DOTS/TAES.

Como tratar la TBC ?
Medicamentos
antituberculosos
Drogas Uso diario Intermitente Presentacin
SM < 50 aos
> 50 aos
0.75 gr.
0.5gr.
1gr.
Frascos 1 gr.
Isoniacida
5
(mg/kg/da)
15
Comp. Blanco
100mg.
Pirazinamida
25 50
Comp. Blanco
500mg.
Rifampicina
10 10
Cpsula roja
150mg.
Etambutol
25 50
Gragea
200mg.
Tuberculosis - Tratamiento Primario
DROGAS FASE DIARIA FASE BISEMANAL
mg 50 dosis, 2 meses 32 dosis, 4 meses
(10 semanas) (16 semanas)
40-60 Kg
ISONIAZIDA 300 800
RIFAMPICINA 600 600
PIRAZINAMIDA 1500
ETAMBUTOL 1200
Enfermos de peso < a 40 Kg o > a 70Kg :
ajustar las dosis por Kg de peso
Tratamiento de la TBC Pulmonar o Extrapulmonar Casos Nuevos con
Bacteriologa Positiva GRAVES)
Tuberculosis - Esquema secundario
DROGAS FASE DIARIA I FASE DIARIA II FASE BISEMANAL
mg 25 dosis, 1 mes 25 dosis, 1 mes 56 DOSIS
(5 semanas) (5 semanas) 7 MESES
ISONIAZIDA 300 300 800
RIFAMPICINA 600 600 600
PIRAZINAMIDA 1500 1500
ETAMBUTOL 1200 1200 2400
ESTREPTOMICINA 0,75
Tratamiento de la TBC Pulmonar
en Enfermos Antes Tratados (Recadas y Abandonos)
Situaciones especiales de tratamiento
Cuadros graves: Hospitalizacin,
uso de corticoides.
Meningitis: 2 S (E)HRZ / 7 H2R2
+ corticoides.
Enfermos con pesos extremos: Ajustar dosis.
Slico Tuberculosis: 2HRZE / 10 H2R2.
Insuficiencia heptica descompensada: 2 SHE / 16 E2H2.
Insuficiencia renal: dosificacin de Etambutol.
Embarazo: no estreptomicina.

Control del tratamiento
Controles mdicos
1) Control inicial:
Detectar patologas asociadas
Identificar interaccin de frmacos
Determinar si es VT AT
2) Control mensual:
Pesquisar RAM
Verificar asistencia irregularidades
Terapia combinada con dosis fijas para la Tuberculosis

Objetivos
Mejorar adherencia a terapia
Prevenir frmaco-resistencia
Meta-anlisis:
Actividad bactericida de DFC
Sripal Bangalore y cols. Columbia University. New York.
The American Journal of Medicine (2007) 120; 713-719

Trial TB:
a) Geiter 1987
b) Su y Perng 2002
Ambos estudios sin diferencia en rapidez de conversin BK esputo a 2 m:
a) DFC 86,6% v/s 77,7% b) DFC 95% v/s 88,9%
Toxicidad, eficacia y aceptabilidad de dosis fijas
combinadas (DFC=4 drogas)

Bartacek y cols. INT J TUBERC LUNG DIS 2009 13(6):760-766. Austria
Estudio aleatorio, multicntrico, internacional (26 centros: India, Egipto,
Pakistan, Filipinas y Tailandia) n=1159


Conversin BK al final de terapia 80,4% en DFC y
82,7% en dosis separadas.
Sin diferencias en RAM: 23,1% en DFC y 20,7% en
dosis separadas
Mayor aceptabilidad de DFC

Esquema teraputico
Fase diaria:
4 comprimidos DFC1
X 50 dosis


Esquema teraputico
Fase intermitente:
4 comprimidos DFC2 + 2 comprimidos de H
X 32 dosis
Errores en el tratamiento
1.-Esquema inadecuado (VT en un AT).
2.-No identificar fracaso
3.-Fallas en la Supervisin del Tratamiento
4.-Subestimar enfermo poco cooperador:
asistencia irregular, poli-sintomtico, deterioro social-
cultural-econmico, barreras de comunicacin
Estrategias de adherencia a terapia

1.-No renunciar a tratamiento supervisado
2.-Atencin centrada en el enfermo
3.-Educacin con apoyo familiar
4.-Facilitadores, incentivos y manejo laboral
5.-Detectar barreras de adherencia.
6.-Rescate de inasistente.





Interacciones de Frmacos contra la Tuberculosis
ISONIAZIDA
Reduccin del Clearance de:
Fenitoina
Carbamazepina
Anticoagulantes
Corticoesteroides
Diazepam
Se incrementa el efecto
de estos Frmacos
Precauciones uso Isoniacida
Mayor de 35 aos
Consumo de alcohol
Funcin renal (clearance):
10-50 ml/min: 75% dosis
<10 ml/min: 50% dosis
RIFAMPICINA
Disminuye los Niveles Actividad de:
Anticoagulantes
Sulfonilureas
Digoxina
Dapsona
Corticoesteroides
Ciclosporina
Fenitona
Ketoconazol Reduce niveles plasmticos de H y R
Interacciones de Frmacos contra la Tuberculosis
RIFAMPICINA
Disminuye los Niveles Actividad de :
Anticonceptivos Orales
Narcticos, Haloperidol y Diazepam
Nifedipino, Propafenona y Quinidina
Analgesicos, Metadona
Azathioprina
Clofibratos
Teofilinas

Interacciones de Frmacos contra la Tuberculosis
Reaccin adversa a frmacos de
uso en tuberculosis
Intolerancia Gstrica
LEVE:
1.-Administrar medicamentos con alimentos
2.-Inhibidores H2, sucralfato, procinticos.
SEVERA:
1.-Suspender terapia+ endoscopa digestiva
alta+ pruebas hepticas.
2.-Tratar segn evaluacin. Reinicio progresivo
( H-E-R-Z-S ), fraccionar en grupos de frmacos,
eventual suspensin de una droga.
RAM ms frecuentes (exceptuando intolerancia)
SM HIN PZ R EMB
Alergia +++ Alergia Alergia Alergias:
Cutneas, flu
Toxicidad
auditiva
1 mareos
Artralgias Trombocitopenia Neuritis
ptica

Toxicidad
renal
Polineuritis Alt. Colores
Parestesias
bucales
Algodistrofia Finalmente
ceguera
Suspender
No
desensibilizar
Hepatitis al
3 mes
Hepatitis Bilirrubino-
estasia
Hepatitis al
inicio

Efecto Adverso de Medicacin Antituberculosa
Efectos
Secundarios
Probables
Responsables
Medidas
Leves
Anorexia, nauseas,antes
de acostarse dolor
abdominal
Dolores articulares
Sensacin de ardor en los pies
Orina anaranjada o roja
Rifampicina
Pirazinamida
Isoniazida
Rifampicina
Administrarla en la noche
Alimentos
Aspirina o AINEs
Piridoxina 100mg/da
Tranquilizar al paciente
Consideraciones en manejo de RAM
Toda RAM que no sea intolerancia digestiva
prurito simple debe ser derivada al Nivel
Intermedio del programa

Conducta practica para detectar RAM
Control de Pruebas hepticas:
1.-Sntomas digestivos nuevos intensos, ictericia
prurito sin exantemas
2.-Pacientes de riesgo (asociacin de frmacos con
potencial de toxicidad heptico, dao heptico crnico)
3.-Fiebre de origen incierto alteracin sensorial.
4.-Rutina: Al final de mes 1 y 2 de fase diaria.
Al alta certifica indemnidad heptica
Hipersensibilidad a frmacos de uso en
tuberculosis
Alergia cutnea leve (prurito): antihistamnicos.
Reacciones cutneas persistentes, severas, intolerables:
1) suspender terapia.
2) Probar cada droga por separado ( H- E- R- Z - S ).
3) Identificar droga causal para suspenderla ( S o Z ).
Deteccin de frmaco causante de alergia: pauta de
administracin progresiva
Droga 1 Da 2 Da 3 Da
HIN 50 mg 150 mg 300 mg
Luego
R 75 mg 150 mg 300 mg
Luego
PZ 150 mg 500 mg 1 g
Finalmente
SM 125 mg 250 mg 500 mg
RAM Grave: Partir 1/10 de dosis
Esquema de dao heptico ( sin HIN )
Medicamentos Fase Inicial
Diaria
50 DD
Fase Intermitente
Bisemanal
10 meses: 90 DB
SM 0.75 gr.
>50 aos: 0.5 g
1 gr.
Rifampicina 600 mg.
10 mg/kilo/da
600 mg.
10 mg/kilo/da
EMB 1.2 gr.
25 mg/kilo/da
Hepatitis Clnica
Transaminasas 3-5 veces su valor
No se cambia si aumenta solo la Bilirrubina
Fosfatas alcalinas
Alternativa:
2SER/10E
2
R
2
Esquema de RAM por Rifampicina
Medicamentos Fase Inicial
Diaria
50 DD
Fase Intermitente
Bisemanal
10 meses: 90 DB
SM 0.75 gr.
>50 aos: 0.5 g
1 gr.
HIN 300 mg.
5 mg/kilo/da
800 mg.
15 mg/kilo/da
EMB 1.2 gr.
25 mg/kilo/da
Trombocitopenia por R
Alergia severa a R
Alternativa:
2SHE/10H
2
E
2
Problemas Operacionales en la
asociacin TB-VIH

TB Emprica :
Inmunodepresin severa ( CD4<50) + cuadro infeccioso imagen de
compromiso orgnico compatible con TB pero sin identificar bacilos.
Presenta mejora clnica con terapia antituberculosa

TB Diseminada:
2 rganos comprometidos y bacilos sistmicos (hemocultivos).


Micobacteriosis Atpica ( MOTT):
Micobacterias ambientales (MAIC, Kansassii) en muestras repetidas
y clnica de compromiso de rganos tejidos.

Situaciones en TB-VIH+










Gua: Tratamiento tuberculosis OMS 2010
Calidad de evidencia con metodologa GRAVE.
Recomendaciones adulto:
A: muy recomendado
B: probablemente beneficioso (opcional)
C: dbil soporte (expertos)
Cual es la ptima terapia en VIH ?
1 Terapia diaria en fase intensiva inicial A
2 Terapia diaria en fase de continuacin A
3 Terapia trisemanal en fase de continuacin B
4 Duracin no menor al de VIH(-) A
Dr. Mario Raviglione
Director STOP TB Department










Esquemas para TB-VIH recomendados
Organizaciones
Fase Inicial Fase Continuacin
MINSAL de CHILE
WHO
2 HRZE
4-7H
2
R
2
CDC
IDSA
ATS
2HRZE
4H
2
R
2
con CD4>100
4H
3
R
3
4HR si CD4<100

Posibilidad de prolongacin
segn respuesta clnica
(Lenta), presencia cavitacin
pulmonar compromiso
anatmico (EP)
Terapia
intermitente
durante todo el
ciclo puede
originar
resistencia
Mientras ms precoz el inicio de TARV
mejor pronstico y menor mortalidad:
CD4 200-350: iniciar en fase continuacin
100-200: al final de fase inicial diaria
<100: lo antes posible (2 semanas)
Dosis recomendada frmacos de 1 lnea
Uso diario Trisemanal
Dosis y rango
(mg/Kg)
Mximo
(mg)
Dosis y rango
(mg/Kg)
Mximo
(mg)
Isoniazida
5 (4-6) 300 10 (8-12) 900
Rifampicina
10 (8-12) 600 10 (8-12) 600
Pirazinamida
25 (20-30) 35 (30-40)
Etambutol
15 (15-20) 30 (25-35)
Estreptomicina
15 (12-18) 15 (12-18) 1000
Se recomienda mantener un KIT con los frmacos que
utilizar el paciente durante todo su tratamiento
Terapias TB-VIH
Variable Fracaso p Recada p Muertes p
Duracin rifampicina
2 m 1.3 .67 3.6 .14 1.8 .03
6 m 1.0 2.4 1.8
8 m 1.0 1.0 1.0
Fase intermitente
Fase inicial diaria
1.0 .02 1.0 .002 1.0 .42
Fase inicial trisemanal
4.0 4.8 1.3
Khan FA, et al. CID 2010; 50:1288
6 ensayos randomizados y 21 estudios de cohorte
Riesgo de recada en estudios de cohorte
de 6 m con DOT
Estudio
VIH positivo
Recada (%)
VIH negativo
Haiti (427)
South Africa (403)
Baltimore (280)
South Africa (385)
5.4
5.0
6.0
27.1
2.8
5.0
3.0
13.7
Eficacia de terapia de 6 y 9 meses con
fase intermitente en TB-VIH
Chennai, India
Sin diferencia en
fracasos
Sin diferencia en
mortalidad
Resistencia a R y
recada
Swaminathan S, et al. AJRCCM 2010;181:743
Recurrence was more frequent in 6
mo regimen (15% v 7%, p < 0.005)
9 m
6 m
Manejo TB-VIH (OMS)
Serologa VIH en TB
Estudio contactos
Profilaxis cotrimoxazol

Terapia TB
Diaria (fase inicial y continuacin) (A)
Trisemanal fase continuacin (B)

TARV precoz (<8 sem)
2 NRTI: Zidovudina tenofovir disoproxil
fumarato=TDF + lamivudina (3TC)
emtricitabina (FTC)
1 NNRTI: Efavirenz Nevirapina

Monitorizar SRI (CD4<50)-RAM-DOT
En caso de IP:
Rifabutina Lopinavir Saquinavir +Ritonavir

Exigencia mxima de DOTS.
Intervenir drogadiccin, alcoholismo y desnutricin.
Trabajo en equipo multidisciplinario.
Problemas del tratamiento TB-VIH

Mltiples interacciones de frmacos y polifarmacia

Mala tolerancia a medicamentos

Mayor toxicidad a drogas de TB

Dificultad cumplimiento DOTS
El VIH y las infecciones oportunistas producen
Malaabsorcin de drogas de TB ( R, E ).
Necesidad de prolongar terapia TB en casos con CD4<50
(menor poder esterilizante y mayores recadas).
TERAPIA TB EN VIH
FASE INICIAL DIARIA
2 m HRZE
FASE BISEMANAL
4-7 m HR
TERAPIA DE VIH
STOCRIM + COMBIVIR
(AZT+TC) EFAVIRENZ
INTR INNTR
No administrar IP INNTR, de hacerlo requiere 2 semanas
de suspensin de R (regresin de la induccin P-450 ).
Puede usarse INTR

1.-Posible prolongacin terapia TB
2.-Interaccin de drogas (iniciar con terapia de TB)
3.-Presencia de Micobacterias atpicas
4.-Sndrome de reconstitucin inmune
Rapidez de respuesta a terapia de TB en pacientes VIH.
Congreso ERS. Barcelona 2010
[3864] How soon does tuberculosis in HIV infected patients respond to TB treatment?

Choo Khoon Ong,
1
Wooi Chiang Tan,
2
Wei Lyn Chung,
3
Abdul Razak Muttalif,
1
Richard Li-Cher Loh.
3
.
1
Department of Respiratory
Medicine,
2
Department of Dermatology, and
3
Department of Medicine, Penang Medical College, Malaysia

Perodo 2007-2009.

Resultados

Curacin 92% y Muertes 8%.

98.2% con mejora clnica dentro del primer mes de
terapia:
Entre das 3 y 42 ( SD 16.0 6.9).

Conversin bacteriolgica (BK negativo): 19.5 6.9 das

Mejora Radiolgica 54.6 8.5 das.






Date: Tuesday, September 21, 2010
Session Info: Oral Presentation: Tuberculosis and HIV coinfection

Impacto del Manejo TB-VIH

1.-Buena respuesta a terapia antituberculosa.
2.-Bajo nivel de MDR.
3.-Aumento de inasistencias, RAM y abandonos.
MANEJO TB-VIH: Decisin de tratamiento
Diagnstico confirmado:
BK cultivo Koch
PCR: DNA M.TB. Variedad
humana.
Clnica sugerente pero
sin confirmacin
Iniciar terapia TB
(Pruebas hepaticas, BK
con estudio sensibilidad y
tipificacin).
TB Diseminada
CD4 < 50-100
Sndrome febril Grave
Sin gravedad evidente:
Bsqueda etiolgica
Procedimientos invasivos
Confirmacin
diagnstica
Agravamiento
S/diagnostico
etiolgico
Micobacterias
atpicas
MANEJO TB-VIH: seleccin de terapia
Uso de antiretrovirales
IP - INNTR
Es posible
suspensin de
antivirales
(CD4<100: 2-4 sem)
(CD4 100: 2 m)
NO
2 Rb HZE

5 7 Rb
2
H
2
2 HZSE

10 H
2
E
2
(S)
Fase Diaria 2 HRZE


Fase Bisemanal 4 H
2
R
2
No
SI
Dispone de Rifabutina
SI

Sndrome de reconstitucin inmune
En 10-20% aparece fiebre, aumento de adenopatas
preexistentes nuevas adenopatas infiltrados
pulmonares a las 2-12 semanas de terapia



La interaccin TARV-TATB en PVVIH

Sndrome de reconstitucin inmune

Es reaccin de recuperacin de inmunidad
con expresin de inflamacin por LT CD8.
Ocurre al iniciar TARV con CD4<50 por reduccin rpida
del nivel de RNA del VIH-1 por infeccin oportunista
(TBC, M.avium, cryptococcus neoformans y CMV).
Puede existir empeoramiento de la leucoencefalopata multifocal
progresiva de la hepatitis crnica por virus C y B.
Tratar con corticoides
No se requiere suspender terapia de tuberculosis
Para prevenir esta situacin se recomienda no iniciar conjuntamente
ambos tratamientos (TBC y VIH)



SAPiT: Starting Antiretroviral therapy (ART)
in Three Points in TB
Objetivo primario:
Determinar momento ptimo de inicio TARV en TB

Criterios de inclusin:
TB P D+
VIH+ con CD4 < 500 cells/mm
3

Mujeres con prevencin embarazo (efavirenz)

Endpoints
1
0
Mortalidad por todas causas
2
0
tolerancia, toxicidad, carga viral, eficacia terapia y SRI
Karim S, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706
Diseo estudio SAPIT

Randomizacin:
Grupo 1: TARV iniciada durante fase intensiva de Tto TB
Grupo 2: TARV iniciada despus de fase intensiva de Tto TB
Grupo 1 y 2 : se denominan Tto TB-VIH integrado
Grupo 3: se denomina Tto secuencial y la TARV es iniciada
despus de completar Tto de TB
La Terapia TB es la habitual + profilaxis con Cotrimoxazole
TARV: ddI + 3TC + efavirenz (diario con terapia TB)


Karim S, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706
Resultados terapia integrada y secuencial:
Tasa de muertes
Integrada
n = 429
Secuencial
n = 213
Numero de muertes 25 27
Personas-aos de
seguimiento
466 222
Tasa mortalidad por
100 personas-aos
5.4 12.1
Hazard Ratio: 0.44 (95% CI: 0.25 to 0.79); p = 0.003
Karim S, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706
Mortalidad segn CD4
CD4
< 200 cels/mm
3
> 200 cels/mm
3
Integrado:
Tasa Mortalidad 8.2 1.1
Secuencial:
Tasa mortalidad (CI)
15.3
7.0
Hazard Ratio (CI) 0.5 (0.30-0.98) 0.16 (0.03-0.79)
(Cox Regression) p=0.04 p=0.02
Karim S, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706
Pacientes que no pueden ser tratados
con TARV basada en EFV

Intolerancia a EFV
Resistencia a INNTR
Embarazo (Trimestre 1 y 2)
Menores de 3 aos
Rifabutina en terapia de TB-VIH:

Rifabutina es tan activa como Rifampicina
Reduccin de RBT de 300 mg/da a 150 mg
trisemanal para amplificar efecto IPs
Resumen Terapia TB-VIH
Duracin terapia ?
6-9 m
Terapia intermitente en VIH avanzado ?
Si, despus de fase intensiva diaria pero trisemanal
Debe usarse TARV durante terapia de TB ?
Si, especialmente en pacientes con CD4< 200


Qu TARV en TB-VIH ?
Preferir: TARV con EFV+ Terapia TB con R
Alternativa: TARV con IP+ Terapia TB con Rifabutina

Cuando comenzar TARV ?
2 sem - 2 m desde el inicio de la terapia de TB
Resumen Terapia TB-VIH
El manejo integrado entre los programas de
VIH/SIDA y Tuberculosis permite:

1.- Diagnstico ms oportuno de la tuberculosis en PVVIH :
Factor pronstico
2.-Deteccin de coinfeccin (VIH) en pacientes con TB:
Garanta de TARV eficaz