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BIOLOGIA
E
IMUNOLOGIA
DOS
TUMORES
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As pessoas tm uma tendncia natural a
exibirem transformaes malignas em suas
clulas e esta tendncia aumenta com a idade
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MUTAES E
DESENVOLVIMENTO TUMORAL
ALTERAES NO DNA: Insero e/ou deleo de nucleotdeos;
recombinao gnica e rearranjos cromossmicos, levando a
alteraes na protena final.

PARA ONCOGNESE SO NECESSRIAS, EM
MDIA, 6 A 7 MUTAES NO MESMO GENE

EXISTEM MECANISMOS GENTICOS QUE CONTROLAM O
CICLO DE PROLIFERAO CELULAR BEM COMO A
MORTE CELULAR (APOPTOSE).

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ONCOGENES:

A clula funciona normalmente na presena destes genes.
Promovem a proliferao celular normal.
So danosos quando excessivamente expressos.

GENES SUPRESSORES DE TUMOR:

Tambm denominados antioncogenes ou genes de apoptose
Os produtos de expresso destes genes inibem os eventos cncer
Inibem a proliferao celular
Levam a apoptose
Estabilizam o genoma

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MECANISMOS ANTI-TUMORAIS
MECANISMOS GENTICOS
REGENERAO E REPARO
AUTODESTRUIO (APOPTOSE)
EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE
A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR

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PREDISPOSIO GENTICA

MEIO AMBIENTE
Alimentao
Estilo de vida

AGENTES CARCINOGNICOS
QUMICOS: Substncias qumicas
FSICOS: Radiao (Raios Ultravioleta e Raio X)
BIOLGICOS: Vrus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2,
HBV, HCV)
O TUMOR UMA DOENA
MULTIFATORIAL
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AS SUPERFCIES DAS CLULAS T TUMORAIS POSSUEM
ANTGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER
RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAES
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AS SUPERFCIES DAS CLULAS TUMORAIS POSSUEM
ANTGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA
IMUNE: REATIVAO OU SUPEREXPRESSO GNICA
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MARCADORES TUMORAIS
EM SANGUE PERIFRICO
RELACIONADOS A
DESENVOLVIMENTO
TUMORAL
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MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE
PERIFRICO

Alfa fetoprotena (AFP) (clulas hepticas fetais, hepatoma
primrio, neoplasias germinativas, carcinomas de ovrio e testculo);
Antgeno crcino-embrinico (CEA) (ca colon e tecido
normal fetal de intestino, pancras e fgado);

SUBUNIDADE DA GONADOTROFINA CORINICA (-HCG),
(gestao, neoplasia trofoblstica gestacional, carcinomas de
testculo);

ANTGENO PROSTTICO ESPECFICO (PSA), (clulas
epiteliais prostticas normais, cncer de prstata, monitoramento);

CA 125 (ca ovrio, processo inflamatrio peritonial).
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Alfa fetoprotena: concentraes
Concentrao Normal : <20 ng/ml
Concentraes Anormais
100-350 possibilidade de hepatoma
350-500 provvel hepatoma
500-1000 caractersticas de um hepatoma
>1000 HEPATOMA
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Utilizao clnica da Alfa
fetoprotena
AFP est aumentada em clulas
hepticas fetais, hepatoma primrio,
neoplasias germinativas, carcinomas
de ovrio e testculo

Ajuda no diagnstico do tumor e no grau
de estadiamento do mesmo
Ajuda na localizao do tumor e das
metstases
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Utilizao clnica da Alfa
fetoprotena
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CEA como auxiliar de diagnstico

Pacientes com sintomas
Valores de CEA elevados 5-10
vezes o limite normal
Valor Normal <10ng/ml
Antgeno crcino-embrinico
(CEA): utilizao clnica
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Antgeno crcino-embrinico (CEA) (ca de
clon e tecido normal fetal de intestino,
pancras e fgado)

Ajuda no diagnstico
Ajuda no estadiamento e no
prognstico
Monitora a resposta terapia
Detecta a recorrncia do tumor
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Antgeno crcino-embrinico
(CEA): utilizao clnica
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Imunologia dos
Tumores
Evidncia para uma resposta imunolgica
contra tumores
Mudanas nas caractersticas celulares
devido malignicidade dos tumores
Componentes do tumor e do prprio
hospedeiro influenciam na progresso do
tumor
Uso dos antgenos tumorais em diagnstico
e imunoterapia
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Imunidade contra tumores
Todos os componentes da imunidade
especfica (humoral e celular) e da
imunidade inata influenciam na
progresso e crescimento de um tumor
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Tumores e estimulao da
resposta imune
Animais podem ser imunizados contra
tumores
A imunidade pode ser transferida de um
animal imune para um animal virgem
Anticorpos especficos contra clulas
tumorais podem ser detectados em
humanos com alguns tumores malignos
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Injeo do
oncovrus (SV40)
2 semanas
remove
tumores
A & B
2 semanas
2 semanas
Desafia com
tumor B vivo
Antgenos associados a tumores
transplantados: antgenos comuns em
tumores induzidos por vrus
Livre de tumor
2 semanas
2 semanas
Livre de tumor
isola
clulas
tumorais
Desafia com
tumor A vivo
imuniza com clulas do
tumor A irradiadas
Epitopos compartilhados entre os tumores A e B
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RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES
PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAES
EXPERIMENTAIS

Epitopos no
compartilhados
entre os tumores
A e B

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injeta
carcingeno
Antgenos associados a tumores transplantados:
Antgenos nicos em tumores induzidos
quimicamente
2 semanas
remove
tumores
A & B
Livre do tumor
Desafia com
tumor A vivo
2 semanas

2 semanas
tumor
Desafia com
tumor B vivo
2 semanas

2 semanas

isola
celulas
tumorais
imuniza com clulas
irradiadas do tumor A
Epitopos no compartilhados entre os tumores A e B

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AS CLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS
POR CLULAS T CD8 ALOGNICAS
No h
resposta
imune
Clulas
tumorais
reconhecidas
como
estranhas
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Escape imunolgico
Falta de antgenos
diferentes
no tumor

25
Escape imunolgico
Falta de molculas
imunoestimulatrias
26
Escape imunolgico
Falta de
MHC classe I
27
Escape imunolgico
Tumores secretam
molculas
Imunosupressivas

28
Escape imunolgico
Tumores secretam
seus
antgenos
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Ferramentas de tratamento e
diagnstico de tumores
Produo de anticorpos monoclonais
Uso dos anticorpos para diagnstico
Uso dos anticorpos para terapia
Estimulao da resposta in vivo especfica
Tratamento especfico ativo
Tratamento especfico passivo
Terapia adjuvante para aumentar a imunidade
especfica
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Uso de anticorpos monoclonais contra
antgenos associados a tumores

tumor
prdroga
droga
toxina
radioistopo
Enzima
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Uso dos anticorpos monoclonais
como ferramentas de diagnstico
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Imunoterapia de tumores
no-
especfica
BCG, levamisol, etc.
Clulas tumorais mortas, purificadas ou
antgenos recombinantes
especfica
imunoterapia ativa
Linfcitos killer, citocinas no- especfica
anticorpos sozinhos ou conjugados
com outros agentes, LT ativados
especfica
imunoterapia passiva
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Imunoterapia no-especfica de
tumores
ativam macrfagos e
clulas NK
IFN- , IFN-, IFN- ,
IL-2, TNF-
citocinas
Produo de
interferon
pyran, poly I:C
molculas sintticas
ativam macrfagos e
clulas NK (via citocinas)
BCG, P. acnes,
muramyl dipeptide
produtos bacterianos
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Expresso aumentada
de MHC-I, possveis
efeitos antitumorais
Remisso das clulas
cabeludas de leucemia
e fraco efeito em
carcinomas
IFN-, -
IFN-
Expresso aumentada
de MHC-I, ativao de
Tc e NK
Remisso de
carcinoma ovariano
IL-2
Proliferao de LT e
ativao de NK
Remisso de
carcinoma renal e
melanoma
TNF-
Ativao de
macrofagos e
linfcitos
Reduo de ascites
malgnas
Imunoterapia com citocinas
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Tentativas de tratamento
gentico do cncer
Transfeco com genes de
Citocinas
MHC-I
Molculas co-estimulatrias
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I n-vivo:
Administrao de
genes de citocinas


Ex-vivo:
Cultivo de clulas
tumorais, transfeo
com genes de citocinas e
administrao
TERAPIA GNICA PARA O CNCER COM
CITOCINAS
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Remoo cirrgica do
tumor
Suspenso de clulas
tumorais e linfcitos T
citotxicos incubados
com IL-2
As clulas tumorais
morrem e os LT
citotxicos proliferam
LT so transfectados
com um vetor contendo o
gene TNF
Os LT citotxicos
transfectados so
reinfundidos no paciente


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Principais doenas e protocolos j aprovados
para terapia gnica

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Tumores
mais comuns
causa da imuno-
deficincia
Associao entre
imunodeficincia e cncer
imunodeficincia
primria (herdada)
linfomas
Linfoma de Burkitt malria
imunodeficincia
secondria
(adquirida)
linfomas, cncer cervical, cncer
de fgado, cncer de pele,
sarcoma de Kaposi
autoimunidade
linfomas
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EXISTEM MUITAS EVIDNCIAS QUE OS
TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA
IMUNE
Regresso espontnea (ex: melanomas,
neuroblastomas)

Aumento da incidncia em pacientes
imunodeprimidos

Anticorpos e linfcitos T imunes (ensaios de
citotoxicidade e mitogenicidade)

Incidncia maior em crianas e em idosos

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