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Cálculo de

Cistina
Aline Couto Carneiro
Amanda de Figueiredo Calili
Andrezza Penha Camargo
Arthur Bigélli Cardoso
O caso
 Paciente: Rapaz de 14 anos
 Sintomas: dor intensa repentina no
flanco esquerdo com caráter de cólica e
que se irradiava para a região
hipogástrica. Eliminação de urina turva
nas duas semanas que precederam a
crise de dor
 Exame físico: temperatura de 37 ºC.
 Exame de urina: presença de hemácias,
leucócitos e cristais finos e hexagonais.
O caso
 Urina de 24h: cistina: 120 mg (normal: <
38,1 mg); quantidade anormalmente elevada
de ornitina, lisina e arginina.
 Raio-X de abdome: presença de várias
áreas de densidade aumentada,
interpretadas como cálculos renais.
 Teste de tolerância oral à cistina:
aumento exagerado da concentração desse
aminoácido no plasma.
Aminoácidos
essenciais
Fenilalanina
Treonina
Triptofano
Valina
Histidina
Isoleucina
Leucina
Lisina
Metionina
Aminoácidos
não essenciais
Arginina
Cisteína
Glutamina
Glicina
Prolina
Tirosina
Alanina
Asparagina
Aspartato
Glutamato
Serina
Absorção
dos aminoácidos
 Os aminoácidos são absorvidos do
lúmen intestinal através de:
 transporte por canais
dependentes de Na+
 difusão facilitada
 transporte ligado ao ciclo
glutamil
Absorção
dos aminoácidos
Especificidade para o Exemplos de
aminoácido aminoácidos
transportados
1. Aminoácidos pequenos Alanina, serina, treonina
e neutros

2. Aminoácidos grandes Isoleucina, leucina, valina,


neutros e aromáticos tirosina, triptofano,
fenilalanina
3. Aminoácidos básicos Arginina, lisina, ornitina,
cistina

4. Prolina, glicina
* Transportador de
aminoácidos básicos
5. Aminoácidos ácidos Ácidos aspártico e está relacionado com o
glutâmico cálculo de cistina!
Absorção
dos aminoácidos
Ciclo glutamil:
Pontes
dissulfeto
 Formadas a partir da oxidação do grupo –SH da cisteína. Ocorre a ligação
covalente entre os átomos de enxofre (-S-S-) gerando um dímero, a cistina.
Pontes
dissulfeto
Glicina Serina Cisteína* Treonina

Alanina Piruvato
Leucina
Acetoacetil-CoA Lisina
Acetil-CoA Triptofano

Asparagina
Glutamina

Oxaloacetato

Arginina*
Aspartato α -Cetoglutarato Glutamato
Histidina*
Fumarato
Prolina
Succinil-CoA

Tirosina

Cisteína*
Serina
Metionina

Fenilalanina
Valina
Isoleucina
Treonina
Degradação da
metionina e biossíntese
da cisteína
Degradação
da
metionina e
biossíntese da
cisteína
Formação de
Cistina
Relação entre cisteína
e aminoácidos básicos
Transportador
 Ciclo glutamil:
 O ciclo possui 5 etapas, cada uma regulada por
uma enzima.

 Um defeito no transportador de membrana de


cistina e aminoácidos básicos pode gerar os
cálculos de cistina
Ciclo glutamil:
5

1 4

2
3
Ciclo glutamil:
5

1 4

2
3
Cistinúria e
cálculo de cistina
 Doença recessiva, autossômica e hereditária;
 Defeito no transporte de cistina e de aminoácidos básicos
(lisina, arginina, ornitina) através das membranas do
intestino delgado e dos túbulos renais;
 Não há deficiência desses aminoácidos no sangue pois os
mesmos podem ser sintetizados pelo organismo;
 Acúmulo desses aminoácidos na urina;
 Problema: cistina é insolúvel e pode formar cálculos
renais! Esses cálculos podem se alojar no ureter
causando sangramento e dor intensa.
Diagnóstico
 Inicia-se suspeita com a dor
caracteristica nos flancos (por
causa dos cálculos).
 Confirma-se com exames de
imagem (raio-X) que evidencia
os cálculos.
 Exames de urina revelam
cisteína e outros aminoácidos
basicos.
Tratamentos
 Aumento do pH urinário de modo a elevar a solubilidade
da cisteína na urina.

 Consegue-se isso pela ingestão de Citrato de Potássio ou


administração oral ou intravenosa de Glutamina*.

 Aumento do volume urinário: Permite que a concentração


de cistina na urina diminua, evitando-se a formação de
cálculos.
Penicilamina
 É uma molecula com estrutura muito semelhante à cisteina: a
unica diferença é a presença de dois gurpos metil

 cisteína  penicilamina
Tratamento com
penicilamina
 Penicilamina combina-se com a cisteina por uma ponte de sulfeto

 Adquire forma semelhante à cistina, porém 50 vezes mais solúvel

 Outros medicamentos têm mecanismo semelhante: captopril ou N-acetilcicteína.

S H S H S S

H C H H3C C CH3 H C H H3C C CH3


+ + 2H+
H C NH2 H C NH2 H C NH2 H C NH2
COOH COOH COOH COOH

cisteína D-penicilamina (D- Pen-S-S-cisteína


pen)
Dieta Restritiva
 O maior precursor da cistina é a metionina, presente em
todos alimentos de origem animal, principalmente carne.

 Restringindo esse tipo de alimento, reduz-se naturalmente


a concentração de cisteína.

 Contudo, além da dificuldade técnica na sua realização, a


dieta reduzida em metionina não apresenta resultados
clínicos satisfatórios.
Bibliografia
 Devlin, Thomas; Manual de Bioquímica com correlações clínicas.
Editora Edgard Blücher. Quinta edição, 2003
 Montgomery, Rex. Bioquímica. Uma abordagem dirigida por
casos. Editora Artes Médicas. Quinta edição,1994
 Marks, Dawn et al. Basic Medical Biochemistry: A Clinical
Approach. Editora Lipincott Williams ß Wilkins. 2nd Edition
 Cox, Michael; Nelson, David; Lehninger Principles of Biochemistry; W. H.
Freeman. Quarta edição, 2004
 Nestor Schor Ita Pfeferman Hailberg. Calculose Renal,
Fisiopatologia, Diagnóstico, Tratamento. Editora Sarvier, 1995
 Aminoácidos essenciais são aqueles que os seres humanos são incapazes de
sintetizar. Eles devem ser obtidos através da dieta.
 Arginina, Cisteína, Glutamina, Glicina, Prolina e Tirosina são condicionalmente
essenciais, ou seja, são essenciais apenas em determinadas situações
patológicas ou em organismos jovens e em desenvolvimento. Estes aminoácidos
são normalmente fonte de divisão entre os cientistas, havendo os que
consideram estes como essenciais e os que não os consideram essenciais.

Absorção dos aminoácidos


 Os aminoácidos são absorvidos do lúmen intestinal através de transporte ativo
secundário por canais dependentes de Na+, de difusão facilitada e de
transporte ligado ao ciclo do glutamil.
 Uma quantidade substancial de pequenos peptídeos, além dos aminoácidos, são
absorvidos por sistemas de transporte estereoespecíficos. Os peptídeos, no
entanto, são rapidamente hidrolisados pelas peptidases localizadas nas células
absortivas de modo que só os aminoácidos são liberados para o sangue portal.
 O intestino fetal ou neonatal é capaz de absorver intactas algumas proteínas do
leite. Assim, as imunoglobulinas são absorvidas sem perda de sua atividade
biológica.
 O transporte ligado ao ciclo glutamil existe no rim e no fígado.
 Absorção de Na+ e aminoácidos
 Os aminoácidos são absorvidos do lúmen do intestino delgado
principalmente por proteínas transportadoras semi-específicas da
membrana luminal das células em escova. O co-transporte de Na+ e do
aminoácido de fora para dentro da membrana apical ocorre devido à baixa
concentração intracelular de Na+. Essa baixa concentração ocorre devido a
constante retirada de sódio da célula pela bomba Na+/K+. Os aminoácidos
são transportados para fora da célula em direção ao fluido intersticial
principalmente por transporte facilitado na membrana basolateral.
 Pelo menos seis tipos diferentes de proteínas carregadoras de aminoácidos
dependentes de Na+ estão localizadas na membrana apical das células
intestinais. Esses carregadores possuem diferentes especificidades para
diferentes aminoácidos. Um carregador transporta preferencialmente
aminoácidos neutros, outro transporta prolina e hidroxiprolina, um terceiro
transporta preferencialmente aminoácidos ácidos, e um quarto transporta
aminoácidos básicos e cistina. Alguns aminoácidos são transportados
através da membrana apical por transporte facilitado. A maioria dos
aminoácidos é transportada por mais de um sistema de transporte.
 Da mesma forma que o transporte de glicose dependente de Na+, esses
carregadores da membrana apical do intestino também estão presentes no
epitélio renal. No entanto, diferentes transportadores estão presentes nas
membranas celulares de outros tecidos.
 Ciclo glutamil
 O ciclo glutamil está envolvido no transporte de aminoácidos para as células do
intestino dos rins.
 Nesse caso, o aminoácido extracelular reage com a glutationa (gama-glutamil-
cisteinil-glicina) em uma reação catalisada por uma transpeptidase localizada na
membrana celular. O tripeptídeo glutationa serve como doador do grupo gama-
glutamil que é transferido para o grupo amino do aminoácido selecionado para o
transporte. Um aminoácido gama-glutamil é formado. Este aminoácido atravessa a
membrana celular e libera o aminoácido na célula. Os outros produtos dessas duas
reações são reconvertidos a glutationa.
 As reações de conversão do glutamato a glutationa no cliclo glutamil são as mesmas
reações da síntese da glutationa. As enzimas para a síntese de glutationa, mas não a
transpeptidase, são encontradas na maior parte dos tecidos.
 Todos os aminoácidos achados nas proteínas, exceto a prolina, podem ser substratos
para a gama-glutamil transferase, enzima ligada a membrana, que catalisa a
formação do dipeptídeo. Vários pequenos peptídeos podem ser transportados como
gama-glutamil peptídeo.
 Transporte de aminoácidos para as células
 Os aminoácidos que entram na corrente sanguínea são transportados através das
membranas dos vários tecidos principalmente por cotransportadores dependentes de
Na+ e, em menor proporção, por transporte facilitado.
 A dependência de Na+ para o transporte dos aminoácidos no fígado, músculo e outros
tecidos permite que essas células concentrem aminoácidos do sangue. Essas
proteínas transportadoras possuem diferentes bases genéticas, são formadas por
diferentes sequências de aminoácidos e possuem uma especificidade relativamente
diferente daquelas do intestino. Elas também se diferenciam entre os tecidos.
 As duas cisteínas podem estar separadas por muitos aminoácidos na sequencia
primária de um polipeptídeo, ou podem estar localizadas em duas cadeias
polipeptídicas diferentes. O dobramento da(s) cadeia(s) polipeptídica(s) aproxima
os resíduos de cisteína e permite a ligação covalente das suas cadeias laterais.
Uma ponte dissulfeto contribui para a estabilização da estrutura tridimensional
da molécula protéica, e evita que ela se torne desnaturada no meio extracelular.
 Estrutura terciária: conformação tridimensional da proteína.
Degradação da cisteína e da metionina
Cisteína e metionina: convertidas a intermediários do ciclo de Krebs.
Metionina: convertida a succinil-Coa.
Cisteína: convertida a piruvato, que sofre descarboxilação, gerando oxaloacetato.
 A degradação da metionina está intimamente relacionada com a síntese da
cisteína!
 A metionina é um aminoácido essencial, portanto não possui via de biossíntese
em seres humanos.
 Os mamíferos sintetizam cisteína a partir de dois aminoácidos: a metionina fornece o
átomo de enxofre e a serina fornece o esqueleto carbônico. A metionina é
primeiramente convertida a S-adenosilmetionina, a qual perde seu grupo metil para um
aceptor para formar S-adenosilhomocisteína. Esse produto é hidrolizado para liberar a
homocisteína, que reage com a serina, através de uma reação catalisada pela
cistationina sintetase, para gerar cistationina. Finalmente, a cistationina liase catalisa a
remoção de amônia e a quebra da cistationina para liberar a cisteína.

 Duas moléculas de cisteína se oxidam sintetizando um dímero de cistina através


de uma ponte dissulfeto-estabilizadora da estrutura tridimensional (mostrar na figura a
ponte dissulfeto da cistina). A cistina é pouco solúvel em água.
 São estas as bases físico-química da formação do cálculo de cistina,
respectivamente a oxidação da cisteína e a baixa solubilidade da cistina. Assim,
observa-se no doente uma supersaturação da urina com cistina.

 Tanto a cisteína ( aminoácido neutro) quanto os aminoácidos básicos possuem valores


de pKa da carbonila α baixos pois comportam-se como ácidos fracos (na cisteína quem
garante esse comportamento é o grupo sulfídrica derivado de ácido fraco). Assim esses
aminoácidos são reconhecidos pelo mesmo transportador, pois possuem características
estruturas semelhantes.
 Cistinúria

 A cistinúria é uma doença recessiva, autossômica e hereditária.

 Pacientes com cistinúria possuem um defeito no transporte de cistina e de aminoácidos básicos, lisina, arginina e
ornitina, através das bordas em escova das membranas do intestino delgado e dos túbulos renais.

 Normalmente, só uma pequena quantidade dos aminoácidos que entram no filtrado glomerular são excretados na
urina; a maior parte é reabsorvida. Nessas doenças, uma quantidade muito maior desses aminoácidos é excretada
na urina, resultando em uma hiperaminoacidúria. Seria esperado que a inabilidade para absorver cistina e
aminoácidos básicos do intestino e a perda aumentada desses aminoácidos na urina causasse uma deficiência
desses compostos no sangue. No entanto, pelo fato desses três aminoácidos poderem ser sintetizados pelo corpo,
suas concentrações no plasma se mantêm normais. Não há manifestações clínicas de uma deficiência.

 O problema mais sério para esses pacientes é a insolubilidade da cistina, que pode causar cálculos renais que
podem se alojar no ureter causando sangramento e dor intensa.

 Transporte de cistina: A cistina é transportada por difusão mediada por transportador. O transportador é uma
proteína integral transmembranácea que penetra através da dupla camada lipídica da membrana.

 As propriedades do transportador de cistina: As propriedades do transportador de cistina são aquelas


exibidas pelos sistemas de difusão facilitada. O transporte ocorre através de um gradiente de concentração a
partir de soluções de alta concentração para as mais baixas. No túbulo renal a concentração é maior do que no
capilar adjacente e a cistina move-se do lúmen tubular através da membrana epitelial tubular sem a necessidade
de gasto de energia. Como a cistina tem dois grupos carboxilas e dois alfa-aminos, ela é polar e ncessita de um
carregador protéico transmembranáceo para cruzar a membrana plasmática epitelial. O transportador tem alta
afinidade para lgiar cistina, isto é, tem baixo Km para cistina.

 Desde que a cistina precisa ligar-se ao transportador para atravessar a membrana, o processo é saturável.

 O transportador de cistina é partilhado por outros aminoácidos básicos incluindo ornitina, lisina e arginina.