8º-Hansch Análise

QSAR (Quantitative structure-
activity relationship)
• DEFINIÇÃO
• QSAR
• Processo matemático que permite quantificar a relação
entre a estrutura de um composto (geometria e
propriedades químicas) e a sua actividade biológica
• Pergunta:
• Porque se usa QSAR?
• Resposta:
• Ex: Para determinar a actividade biológica de compostos
de benzeno substituidos em quatro locais por 10 grupos
diferentes necessita-se de 104 reagentes para os
sintetizar e verificar a actividade biológica de cada um
posteriormente à sua síntese. Sob o ponto de vista
financeiro correspondia ao gasto de mais de 10 milhões
de dólares/composto.
• Como se soluciona tal problema?
• 1º Sintetiza-se um pequeno número de
compostos
• 2º A partir dos dados da sua constituição
atómica, propriedades físicas e químicas,
prediz-se a actividade biológica dos
compostos análogos não sintetizados.
• HISTÓRIA
• A primeira relação actividade-lipofilidade foi publicada
por Charles Richet em 1893, resultante da avaliação da
toxicidade do etanol, éter, uretano, paraldeído, alcool
amílico, acetofenona e essência de absinto, em que se
afirma “quanto mais solúvel na água menor a
toxicidade”.
• Em 1894 Emil Fisher expôs a teoria do modelo chave-
fechadura nas interacções substracto-enzima como
resultado da estereoespecificidade da clivagem
enzimática dos glucosidos anoméricos.
• Entre 1899 e 1901 Meyer e Overton
desenvolveram a sua teoria (teoria de
Meyer-Overton) onde a bioactividade
de anestésicos foi correlacionada com
os coeficientes de partilha
octanol/água.
• Em 1935 Meyer e Hemmi descobriram
de novo que a actividade biológica
estava relacionada com um qualquer
coeficiente de partilha. Um modo de
ilustrar a correlação estrutura-
actividade, é desenhar uma curva
actividade em função do logaritmo dos Relação actividade-estrutura
parâmetros físico-químicos. A curva
resultante mostra o máximo de
actividade no topo da curva.
• Nas décadas seguintes o conceito de receptor
resultante das investigações de Paul Erlich
permitiu o desenvolvimento da química médica
produzindo cada vez melhores fármacos contra
muitas doenças.
• Apesar de se ter encontrado uma relação entre
propriedades biológicas não específicas e
lipofilidade, expressa na maioria das vezes pelo
coeficiente de partilha óleo/água, este
conhecimento não se desenvolveu durante mais
de 70 anos.
• A disciplina de Relações Quantitativas entre
Estrutura e Actividade biológica (QSAR), como
hoje se define foi iniciada por Corwin Hansch no
estudo dos ácidos fenoxiacéticos. Entre 1962-
1964 ele estabeleceu as bases do QSAR por
meio de:
• 1-A combinação de vários parâmetros físico-
químicos numa única equação de regressão
• 2-A definição do conceito do parâmetro
lipofilidade π .
• 3-Formulação de um modelo parabólico para
relações não lineares de actividade-lipofilidade.
• Em 1974 foi publicado o livro “Strategy of drug
design. A molecular guide to biological activity”
por William Purcell, a partir do qual Hugo
Kubinyi remodelou, e criou novos modelos
matemáticos. Conjuntamente com Hansch
aplicou o modelo bilinear ao QSAR de enzimas
inibidores tendo sido publicados os resultados
deste modelo em 1980.
• Actualmente o desenvolvimento de fármacos
envolve conhecimento de QSAR,
simultaneamente com cristalografia de
proteínas.
• Para que um fármaco exiba um certo efeito
biológico, deve interagir com um certo
componente celular num local de acção.
• Contudo, os sistemas biológicos são compostos
por um número de fases heterogéneas, e o local
onde o fármaco é administrado está
normalmente afastado do local onde actua. O
fármaco deve ser transportado através de
ligações de fase, submetido a processos de
adsorção/desorção com proteínas e membranas
e partição entre fases líquidas até atingir o local
onde se liga.
• A interacção fármaco-receptor não ocorre sem
que seja perturbada pelos componentes
heterogéneos ambientes, tais como água,
proteína do soro, partículas de lípidos e outras,
tornando-a assim muito mais complexa. Nestas
circunstâncias, raramente é possível elucidar o
mecanismo da acção de um fármaco se
considerarmos apenas as teorias deterministas
ou modelos microscópicos dos estádios
individuais do transporte e processos de
interacção.
• A aplicação dos conceitos de Hansch de relação
actividade-estrutura permite assumir que os
factores físico-químicos que governam o
transporte e interacção fármaco-local de acção,
podem ser explicados por componentes
electrónicos, hidrofóbicos e estéreo.
• Em geral, se considerarmos que as variações
na actividade biológica resultam de
modificações estruturais em fármacos
semelhantes, então essas mudanças resultam
de modificações nos factores físico-químicos.
• Esta questão está sumarizada na
equação 1, que contém os factores
termodinâmicos E, H e S.
∆ BA= f(∆ E, ∆ H, ∆ S) (1)
• BA-Actividade biológica
• E-Energia interna
• H-Conteúdo energético ou Entalpia
• S-Entropia
• Numa série de compostos congéneros ou série,
ou homólogos, a actividade biológica para um
composto de referência é constante, dando-nos
a equação 2, a actividade biológica de cada um
dos membros da série.
∆ BA= f(∆ E, ∆ H, ∆ S) + Const. (2)
Normalmente o valor da actividade BA é é um
recíproco proporcional da concentração C da
droga, o que causa uma resposta biológica
como EC50, I50 referido à concentração molar.
• De um modo mais prático usa-se 1/C para BA π ou log P para
∆ H, σ , σ *, σ ´ou ∆ log KA para ∆ E e Es ou Esc para ∆ S.
π é uma constante hidrofóbica substituinte, derivada do
coeficiente de partilha P, que é determinado pelo sistema
octanol/água.
σ é a constante de Hammett
σ ´ é um parâmetro electrónico envolvido em reacções por
radicais livres
σ * é a Constante Polar de Taft para sistemas alifáticos
Es é a constante estéreo para sistemas alifáticos
Esc é a constante estéreo corrigida de Hancock
• A equação mais divulgada é a equação 3, para a(»0), b, ρ ,
δ , e c constantes. Estas constantes são determinadas por
análise de regressão usando o método dos mínimos
quadrados.
• Log 1/C= -a(logP)2 + blogP + ρ σ + δ Es + c (3)
• Deste modo é possível analisar como é que cada
propriedade físico-química da molécula está relacionada com
a sua actividade.
• Nas equações entre 4 e 11 as letras n, s e r dizem respeito a:
• n=número de pontos usados na regressão
• s=desvio padrão
• r=Coeficiente de correlação
• Ex 1: Oxidação do NADH
O
• Inibição pelos barbituratos
• pI50 = 1,11 log P + 1,24 (5) N N
• para n=6, s=0,261 e r=0,921
• Ex 2: Quimiotripsina O O
R2 R1
• Inibição por uma mistura de
compostos neutros Barbitúricos
• pK1=1,00 log P -2,60 (6)
R1
• para n=8, s=0,139 e r=0,995
• Ex 3: Secreção salivar de gatos C(OH)COOCH2CH2N R2
• Inibição por ésteres benzílicos da R3

colina
• Log BA=-3,31Σ σ *-0,55π +2,30 (7)
• para n=13, s=0,159 e r=0,971
• Ex 4: Crescimento de alfalfa HO CH3 CH3
• Inibição por sais benzílicos de N CH2
amónio quaternário CH3 X
• pI50 =-1,02σ + 0,64 π +1,50 (8)

• para n=9, s=0,119 e r= 0,930
• Ex 5: Estaphilococcus aureus
• Inibição pelo análogos do ácido O
kójico
• Log 1/Cn=0,97∆ log KA+1,4π (X)+1,71
HO
• (9)
para n=9, s=0,511 e r=0,956 Y CH2X
O
• Ex 6: Anidrase carbónica SO2NH2
• Inibição pelas
benzenosulfonamidas
• pK1=0,77∆ logKA+0,38π +0,52
(10)
• Para n=16, s=0,216 e r=0,938 X
• Ex 7: Actividade da citokinina
da medula do tabaco
O
• Inibição das difenilureias
NHCNH
• Log 1/C=1,10σ +0,36π +5,68 X
• (11)
• para n=9, s=0,178 e r=0,945
• Ex 8: Actividade da Auxina do Trigo
• Inibição pelas ácidos cis-cinâmicos CH=CH-COOH
• Log1/C=0,50(logP)2+2,45logP+1,92s+1,77
• (12)
• para n=8, s=0,290 e r=0,815 X
• Nas equações (10) e (11) os valores σ
correspondem aos isómeros orto
• Nos estudos clássicos de relação
estrutura-actividade, a maioria concentra-
se na relação das propriedades da
molécula com uma única actividade
• Ex: propriedades cancerígenas dos PAHs
• Muitas vezes a actividade está correlacionada apenas
com um único parâmetro molecular. Na técnica usada
no QSAR estas situações são casos especiais onde
outras propriedades não têm um papel relevante na
actividade biológica da molécula e os seus coeficientes
são zero.
• A parametrização do carácter hidrofóbico de uma
molécula é um dos aspectos mais importantes nesta
técnica. O valor π de um certo substituinte ou parte de
uma molécula é aproximadamente constante, em
moléculas estruturalmente relacionadas e pode ser
somado a outros valores de π para calcular e predizer
os seus valores de log P desconhecidos.
• Deste modo as análises podem muitas vezes ser
efectuadas por cálculo a partir de log P conhecidos.
• Ex: determinação do KOW do β -BHC (1e,2e,3e,4e,5e,62-
hexaclorociclohexano)
• O valor do log P=3,78 é dividido por 6 para determinar o
valor de π da unidade (>CH-Cl)=0,63.
• O valor de π calculado a partir do Σ de 0,41 (π do anel
aromático) + 0,39 (π do cloro alifático) -0,20 (π da
ramificação da estrutura)=0,60
• Como o valor de π é constitutivo, a natureza estereo-
específica da ligação hidrofóbica na interacção droga-
receptor, pode ser delineada, por análise de regressão
usando separadamente os valores de p dos substituintes,
para cada posição das substâncias congéneras.
• Ex: O efeito dos substituintes foi analisado para a hidrólise
dos fenilglucosidos substituidos observando,
separadamente, as constantes cinéticas dos isómeros
meta e para. Os substituintes meta desempenham um
papel não hidrofóbico no complexo de formação enzima-
substracto.
• Um outro exemplo é a acção bacteriostática dos análogos
do ácido kójico, como se observa na equação (9). Nesta
equação
• Log 1/Cn=0,97∆ log KA+1,4π (X)+1,71
• O valor Cn é a concentração mínima de inibição para a
molécula neutra e π (X) é o parâmetro para os
substituintes na posição 7.
• Nem o uso de π (X+Y) nem a adição de π (Y) aumentam
a correlação. Os substtuintes Y na posição 2, metidos
entre os grupos OH e oxigénio do éter devem-se rodear
de uma atmosfera de moléculas de água, de modo a
ficarem impossibilitados de se ligarem às superfícies
hidrofóbicas do receptor.
• O valor óptimo de log P, log P0 obtidos, considerando a
derivada δ log1/C/δ logP=0, é um parâmetro útil para
prever a estrutura da droga mais potente num conjunto de
congéneros, assim como, para ilustrar o carácter das
barreiras que as drogas têm de atravessar para poderem
actuar.
• Considerando a equação (12).
• Log1/C=0,50(logP)2+2,45logP+1,92s+
1,77
• O valor de log P0 para o crescimento
dos segmentos coleoptilos do arroz sob
a acção dos ácidos cinâmicos é de
2,45. Este valor está muito próximo do
obtido na promoção do crescimento
dos segmentos coleoptilos da aveia
pelos ácidos fenoxiacéticos e
fenilacéticos entre 2 e 2,5. Isto significa
que as barreiras físico-químicas
necessárias para atingir o local de
acção das auxinas (cis-ácidos
cinâmicos) são semelhantes para
diferentes tipos de compostos.
• Esta situação simples
pode perturbar alguns
biólogos mas de facto
a própria interacção
enzima-inibidor é uma
cadeia de processos
complexos, incluindo
desolvatações,
colisões com locais
não específicos da
enzima e
resolvatações, antes
de atingir o centro de
inibição específico.
• As interacções enzima-inibidor podem ser
consideradas como um modelo em miniatura da
acção das drogas em sistemas biológicos.
Assim, qualquer que seja o nível do sistema
biológico, o mesmo procedimento pode ser
aplicado para a acção da droga.
• Uma questão que se põe é ser usado o mesmo
tipo de equação para explicar um conjunto muito
diverso de propriedades fisiológicas das drogas.
• Considerando qualquer efeito biológico em
termos aproximativos, este pode ser encarado
sob dois aspectos:
• 1-Carácter fisiológico específico
• 2-Grandeza do efeito
• Aceita-se geralmente que uma droga inicia uma cadeia
de eventos que eventualmente produzem um dado
efeito biológico mas que não envolve o droga após o
início do mecanismo da interacção droga-receptor, como
por exemplo: a sucrose tem sabor doce mas não
participa na transmissão do fluxo nervoso desta
sensação.
• A grandeza da resposta biológica observável é um
reflexo directo da intensidade dos eventos fisiológicos,
que por seu turno, são determinados pela grandeza da
interacção droga-receptor.
• O grau da interacção droga-receptor é
controlado pelas propriedades físico-químicas
dos participantes e a concentração da droga no
centro activo é governada pelos processos
físico-químicos do transporte.
• Isto quer dizer que, no que diz respeito a um
efeito biológico, é razoável considerar-se que a
grandeza da resposta é expressa por uma
função das propriedades físico-químicas da
molécula da droga. É a grandeza do efeito
biológico que é usada nas análises estrutura-
actividade.
• Com o uso da análise de regressão, é
possível separar a significância relativa
dos factores físico-químicos, na acção
total da droga.
• A- Inibição pelos Fenildietilfosfatos
substituidos
• 1-Hidrólise alcalina “in vitro”
• log k (hidr.) = 1,35σ - - 5,09 n=7 s= 0,238
r= 0,955 (13)
• 2-inibição da acetilcolinesterase de cabeça
de mosca
• pI50 =2,37 σ - + 4,38 n=6 s=0,297
r=0,985 (14)
• 3-Toxicidade na mosca doméstica

• -log LD50 = 0,36 log P + 2,65 σ - + 2,44
• N=8 s=0,206 r=0,990 (15)
• Os valores positivos σ destas correlações das
reacções dos fenilfosfatos substituidos, podem
indicar um passo comum em que o ataque
nucleofílico ao fósforo é crítico. Os valores da
grandeza s nas duas equações (14) e (15) estão
próximos mas maiores que o correspondente à
equação (13), o que nos permite dizer que o
efeito electrónico dos substituintes na
mortalidade do insecto, pode estar relacionado
maioritariamente com a inibição enzimática
tendo um menor papel no passo de transporte.
• Tem de se ter em linha de conta que o ataque
nucleofílico ao fósforo “in vitro” não está sujeito
aos factores esteoespecíficos do ataque “in
vivo”.
• A acção dos insecticidas carbamatos é mais
complexa como mostram as equações (16) e
(17)
• B-Acção dos fenil-N-metilcarbamatos
substituidos
• 1-Hidrólise alcalina “in vitro”
• Log k (OH-) = 2,48 σ - + 3,03 n=6 s= 0,156
r=0,977 (16)
• 2-Inibição da colinesterase de cabeça de mosca
• pI50 =0,69π – 0,95σ − + 1,19X + 3,50 (17)
• O sinal de σ na equação (17) é oposto do da equação
(16). O valor de X é zero para os substituintes para e 1
para os substituintes meta.
• A inibição enzimática é considerada como resultado da
carbamilação do OH do aminoácido serina do centro activo
da acetilcolinesterase, incluindo o ataque nucleofílico do
OH sobre o grupo carbamilo. Como resultado das
diferenças nas equações considera-se que outros
mecanismos estão em jogo para além do ataque
nucleofílico.
• Embora exista uma diferença nos efeitos electrónicos dos
substituintes, na inibição enzimática dos carbamatos em
realção aos fosfatos, apenas por separação dos efeitos físico-
químicos poderemos conhecer, até que ponto são diferentes e,
se esses efeitos têm um papel relevante.
• C-Inibição pelos substituintes dos 2-bromoetiltiobenzenos
• 1-Hidrólise “in vitro”
S-CH2CH2Br S-CH2CH2OH
X X
Log k(30ºC) = -1,23σ -6,59

n=8 s= 0,048 r=0,984 (18)
• 2-Velocidade de alquilção “in vitro”
S-CH2CH2Br S-CH2CH2R
X X
Log k (30ºC) = -1,98s - 4,10

n=12 s=0,073 r= 0,994 (19)
3-Toxicidade para os ovos de Tetranychus telarius
-log LC50 = -2,18 π 2

+ 1,69 π +4,38
N= 8 s= 0,164 r=0,968 (20)

• Como se verifica na equação (20), o efeito dos substituintes
na acção ovicida pode ser separado em factores
hidrofóbicos e electrónicos. Há um valor óptimo para a
hidrofobicidade neste conjunto de compostos. Os valores de
σ que são semelhantes para as três equações (18), 819) e
(20), sugerem que existe um passo comum que é crítico,
quer a nível biológico quer “in vitro”.
• Para as reacções “in vitro” sugere-se que o passo
determinante da reacção é a formação dos iões sulfonium
cíclicos.
• D-Acção de ácidos fenâmicos COOH
• 1-Sobre mitocondria de rato

NH
• Log 1/C=0,78π + 0,36 ∆ log KA
X
+ 4,32 (21)
• n= 11 s= 0,200 r= 0,939
Ácidos fenâmicos
• 2-Como anti-inflamatório em
edema de rato induzido por
anti-soro
• Log BAi=0,39π + 0,37 ∆ log KA
+1,55 (22)
• n=12 s=0,106 r=0,867
• Como se mostra nas equações (21) e (22) as
duas actividades são análogas, dependendo de
efeitos hidrofóbicos e electrónicos. Na equação
(22) o i subescrito quer dizer que a actividade foi
calculada na base da concentração das formas
ionizadas. Isto pode sugerir que estes dois
efeitos biológicos observados em muitos anti-
inflamatórios têm semelhança nos mecanismos
físico-químicos de interacção com os
receptores.
• E-Acção de Alquil-2-sulfamoilbenzoatos
• 1-Actividade anti-estricnina em ratos
• Log 1/C= 0,21 Es (R) – 0,24 logP - 3,87σ * X SO2NH2
(R ) + 3,05 (23)
COOR
• N= 9 s= 0,058 r= 0,959
• 2-Actividade anti-electrochoque no rato
• Log 1/C= 0,40 Es (R) – 0,92logP – 6,34σ * Y
(R ) – 0,53 Σ σ (X, Y)+ 2,91 (24) Alquil-2-sulfamoilbenzoatos
• Foi sugerido que a actividade anti-
convulsivante dos O-CH2-CH2NH-
sulfamoilbenzoatos, devido às
semelhança das equações (23) e
(24), têm um mecanismo comum, que
é diferente do mecanismo dos
barbitúricos e outros hipnóticos.
• F-Inibidores da Monoamino oxidase
(MAO)
• 1-Acção da fenoxietilciclopropilaminas
sobre o fígado de rato. Fenoxietilciclopropilaminas
• pI50 =0,70 Esmm +1,64σ + 0,20π +
4,15 (25)
• n=18 s=0,330 r=0,945
• 2-Acção da β -carbolinas N
substituidas sobre as MAO
de fígado de boi
5
• pI50 = 0,61Es6,8 + 0,72σ 4b 4b
+0,52π + 3,03 (26) 6

N
β -Carbolinas
H
• n=8 s= 0,124 r=0,985 8
7
• 3-Acção de derivados da
pargilina sobre as MAO de
fígado de rato CH3
• PI50 = 0,74 Es4 + 1,02σ 2 + CH2-N-CH2-C CH

0,44π + 5,49 (27)
• n=10 s=0,273 r= 0,942 Pargilina
• A equação (25) permite observar efeitos estéreo-
específicos, efeitos de atracção electrónica e
propriedades hidrofóbicas dos substituintes
responsáveis pela actividade de inibição da
MAO. Recentemente descobriu-se que o valor Es
pode ser usado como um índice de efeitos
estéreo inter-moleculares. Na mesma equação
Esmm é a soma dos valores de Es dos substituintes
nas duas posições meta. O sinal positivo do
coeficiente deste termo quer dizer que as
posições correspondentes no receptor não
podem acomodar substituintes muito grandes
devido ao efeito estéreo.
• Os efeitos dos mesmos substituintes das β -
carbolinas e pargilinas sobre as MAO são
semelhantes. Na equação (26), Es6,8 é a soma
dos valores dos substituintes nas posições 6 e 8
e σ 4b é o valor do substituinte na posição 4b.
• Na equação (27), Es4 corresponde ao substituinte
para e σ 2 à posição orto da cadeia lateral.
• Para estas três classes de inibidores da
monoaminoxidase os efeitos estereo-
electrónicos dos substituintes é
surpreendentemente muito semelhantes.
• Nas fórmulas dos três casos de inibição das
MAO, as setas indicadas nas fórmulas químicas
mostram os locais onde o valor de σ é directo.
Os círculos escuros indicam locais que
apresentam efeito estéreo.
• Todos os exemplos que foram dados permitem
desenvolver estudos dos mecanismos da acção
das drogas examinando as diferenças ou as
semelhanças entre actividade e estrutura e
actividade e reactividade.
• As equações são um método conveniente para
armazenar e poder posteriormente utilizar as
informações das relações actividade-estrutura
num computador. Deste modo vários sistemas
biológicos podem ser comparados e
classificados em termos de significância dos
seus efeitos físico-químicos.
• Deve ter-se em atenção que a comparação
quantitativa farmacodinâmica tem de ser
cautelosa.
• A falta de aditividade dos
valores de π e log P foi
encontrada em moléculas
onde as interacções R
intramoleculares não são CH2-N
desprezáveis. R
• Os valores de log P das β - N
piridilmetildialquilaminas foram β -piridilmetildialquilaminas

determinados como se mostra
na tabela abaixo
R -CH3 -C2H5 -C3H7 -isoC3H7 -C4H9
Log P 0,49 1,01 1,46 2,27 1,47

obs
Log P 0,80 1,80 2,30 1,90 2,80

calc
I∆ I 0,31 0,79 0,84 0,37 1,33
Tabela: Valores de Log P das β -piridilmetildialquilaminas

• Os valores calculados foram na base de
∀Σ π ,
∀ π piridina=0,65,
∀ π (-CH2-) = 0,5
∀ π [N(CH3)2] = -0,35
• Obtendo-se valores calculados muito diferentes
dos experimentais.
• A falta de aditividade deve indicar inetracções
intramoleculares específicas, dependentes da
estrutura das cadeias laterais.
• Embora este problema seja uma contrariedade no que
diz respeito ao modelo utilizado, a diferença entre os
valores calculados e os experimentais pode dar-nos
informações importantes, no que respeita à
conformação da molécula na fase aquosa.
• Os valores de π para os substituintes polares, obtidos
em derivados alquilícos são maiores, do que os obtidos
para derivados arílicos (da ordem de 0,6). Pensa-se que
as diferenças resultam de ligações hidrofóbicas
intramoleculares que se estabelecem entre os núcleos
aromáticos e as cadeias laterais, que causam uma
conformação curva na fase aquosa.
• É importante determinar se cada parâmetro substituinte
é ou não uma variável independente.
• Se existir uma correlação considerável entre dois parâmetros num
conjunto de compostos, é muitas vezes dífícil avaliar a qualidade
das correlações estrutura-actividade, devido aos factos
anterirmente descritos.
• G- A actividade muscarínica da acetilcolina sobre a pressão arterial
de gatos
• 1-Efeito dos substituintes da cabeça N-catiónica
• Log BA= -5,18Σ σ * + 4,22Σ Es -0,063
c
(28)
• Log BA= 26,62Σ π + 37,89Σ Es -0,063 (29)
c
• Log BA= -5,18Σ σ * - 3,34Σ π -0,063 (30)
• n= 7 s=0,490 r= 0,954
• BA é a actividade da acetilcolina
• As equações (28), (29) e (30), com dois
parâmetros parecem ter uma correlação razoável.
Embora a equação (29) possa ser considerada
inaceitável, devido aos elevados coeficientes, é
estatisticamente equivalente. Nestes compostos
é impossível escolher qual dos parâmetros tem
influência porque existe uma mútua relação entre
eles.
• Para se obter correlações significativas, os
substituintes têm de ser seleccionados de modo
que os parâmetros dos substituintes, incluidos no
conjunto dos congéneros, sejam os mais
afastado possível.
• No exemplo anterior não só o hidrogénio, metilo e
etilo, cujos parâmetros variam em paralelo, mas
grupos como o isopropilo
• (σ *=-0,19, π = 1,20, Esc = -0,47); tert-butilo (σ *=-0,30,
π = 1,60, Esc = -0,54); trifluoroetilo (σ *=-0,92, π = 1,48,
Esc = -0,79), podem ser usados como N substituintes.
• Muitas vezes, o uso de índices da química quântica,
ou de potenciais de oxidação-redução, em vez das
constantes de Hammett-Taft, o uso de parâmetros
hidrofóbicos obtidos por cromatografia (∆ Rm), em vez
de π ou log P, ou a adição de outras variáveis tais
como ligação hidrogénio, momentos dipolares,
ligações de polarização e parâmetros de posição na
equação do slide 14, podem ser usados para melhorar
a correlação.
• Não devem ser usados demasiados
parâmetros na equação do slide 14.
• A não ser que o número de compostos
usados
• Bibliografia
• Hugo Kubinyi-QSAR:Hansch analysis and related
approaches. VCH. ISBN 1-56081-768-2
• Biological correlations-The Hansch Approach, Robert F.
Gould, American Chemical Society, Series 114,
Washington, 1972
• http://images.google.pt/images?hl=pt-PT&q=coleoptile&gbv=2
coleoptile
• http://www.plant-hormones.info/cytokinins.htm
• http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?
artigo sobre inibição da acetilcolinesterase
• http://images.google.pt/imgres?
imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/3/39/Mustard-
dna.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/Mustard_gas&h=101
&w=602&sz=3&hl=pt-PT&start=1&tbnid=-87GXeH-
Jtf7uM:&tbnh=23&tbnw=135&prev=/images%3Fq%3Dcyclic
%2Bsulfonium%2Bions%26gbv%3D2%26hl%3Dpt-PT iões
sulfonium cíclicos –SN2 interna
• http://en.wikipedia.org/wiki/Monoamine_oxidase_inhibitors MAO
anti-depressivos
• http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias/12656
MAOs
• http://www.rsc.org/ejarchive/F1/1988/F19888402603
bending conformation
• http://www.youtube.com/watch?v=k3UXY9U0o
videos sobre a célula

8º-Hansch Análise

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QSAR (Quantitative structure-

• Inibição por ésteres benzílicos da R3

• Inibição por sais benzílicos de N CH2

amónio quaternário CH3 X

• pI50 =-1,02σ + 0,64 π +1,50 (8)

• 3-Toxicidade na mosca doméstica

Log k(30ºC) = -1,23σ -6,59

Log k (30ºC) = -1,98s - 4,10

3-Toxicidade para os ovos de Tetranychus telarius

-log LC50 = -2,18 π 2

N= 8 s= 0,164 r=0,968 (20)

• 1-Sobre mitocondria de rato

+0,52π + 3,03 (26) 6

• PI50 = 0,74 Es4 + 1,02σ 2 + CH2-N-CH2-C CH

intramoleculares não são CH2-N

• Os valores de log P das β - N

piridilmetildialquilaminas foram β -piridilmetildialquilaminas

Log P 0,49 1,01 1,46 2,27 1,47

Log P 0,80 1,80 2,30 1,90 2,80

I∆ I 0,31 0,79 0,84 0,37 1,33

Tabela: Valores de Log P das β -piridilmetildialquilaminas

• Log BA= -5,18Σ σ * - 3,34Σ π -0,063 (30)

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