EL SISTEMA DEL

COMPLEMENTO
Lic TM. William H Roldn
D.A. Microbiologa Mdica
Facultad de Medicina, UNMSM
PLAN DE CLASE
Describir y mencionar componentes del Sistema
del Complemento as como su codificacin
gentica
Mencionar la nomenclatura que se utiliza para
nombrar los componentes del Sistema del
Complemento
Describir los receptores del Sistema del
Complemento
Explicar en detalle las vas de activacin del
Sistema del Complemento

QU ES EL COMPLEMENTO?
Es uno de los componentes fundamentales de la
respuesta inmune en la defensa contra un agente
patgeno

Conjunto de molculas plasmticas implicadas en
distintas cascadas bioqumicas, cuyas funciones
son:
Potenciar la respuesta inflamatoria (anafilotoxinas)
Facilitar la fagocitosis (quimiotaxis y opsonizacin)
Dirigir la lisis del patgeno o de la clula diana
COMPLEMENTO - Caractersticas
Conformado por alrededor de 30 protenas

Constituye un 15% de la fraccin de inmunoglobulina del
suero

NO PERTENECE a la superfamilia de las inmunoglobulinas

La activacin y fijacin del complemento al patgeno
constituye un importante mecanismo efector del sistema
inmune, facilitando la eliminacin del Ag, generando una
respuesta inflamatoria
Un poco de Historia
HABA UNA VEZ
Hans Ernst August Bchner
(1893) encontr que el
suero sanguneo contena
un FACTOR o PRINCIPIO
CAPAZ DE MATAR
BACTERIAS.

Lo llam ALEXINA, que
luego sera conocido como
COMPLEMENTO
POCO TIEMPO DESPUES
Richard Pfeiffer (1894): El
suero de animales
inmunizados con Vibrio
cholerae producan LISIS
bacteriana, mientras que esto
no ocurra con el suero
animales sanos.

En 1895, encontr que los
metabolitos liberados de la
pared celular de la bacteria
posean actividad toxica
(ENDOTOXINAS).
LUEGO
Jules Bordet (1896) descubri
que la PROPIEDAD LTICA del
suero sanguneo dependa de
2 FACTORES:

TERMOESTABLE responsable
de la inmunidad pasiva

TERMOLBIL (56C x 1h) con
actividad microbiana
inespecfica presente en el
suero normal
Y FINALMENTE
Paul Erlich (1898) dedujo que
el efecto ltico del suero no se
llevaba a cabo si faltaba el
FACTOR TERMOLBIL,
denominndolo
COMPLEMENTO de la
actividad ltica de los
anticuerpos (amboceptors)

Descubri que ciertas clulas
generan receptores en contra
de los antgenos
Algo ms sobre el descubrimiento
Ferrata (1907): el Complemento es un sistema de
mltiples componentes de la fraccin de las globulinas
en el suero

Mediante Dilisis, precipit la fraccin euglobulina del
suero separando al Complemento en 2 componentes

La porcin del precipitado poda unirse al complejo Ac-Ag
pero no produca lisis, a menos que se restaurara la
porcin del sobrenadante, demostrando que las
fracciones por separado eran hemolticamente inactivas.
EL COMPLEMENTO
QUIN LAS PRODUCE?
Las protenas y
glicoprotenas del
Complemento (C) son
producidas por los
HEPATOCITOS

Tambin son producidas por
Macrfagos y Cel. Epiteliales
del tracto urinario y
gastrointestinal

Quienes incrementan su sntesis?
La mayor parte de los
factores del C son protenas
plasmticas y una pequea
proporcin de ellos son
protenas de membrana.
Las citocinas inflamatorias
(IL1, IL6 y TNF) e IFN-
incrementan la sntesis de
algunos factores del
complemento en el hgado.
Existe una Nomenclatura del C?
Por motivos meramente cronolgicos, los
componentes iban recibiendo
denominaciones a base de nmeros tras la
letra "C" conforme se iban descubriendo
(Ejemplo: C1, C2, C3, etc.)

Por esta razn, SU ORDEN DE ACTUACIN NO
GUARDA RELACIN CON SU NOMENCLATURA.
Esta nomenclatura es siempre
ordenada?
SOLO en la RUTA CLSICA:
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9

Muchos de ellos son ZIMGENOS (ProEnzimas) que
requieren su rotura proteoltica para convertirse en
enzimas activas

Las formas activas se distinguen de las inactivas
colocando una "i" delante del componente respectivo,
ejemplo:
La forma inactiva de C4b es iC4b.
Un componente puede proteolticamente ser
dividido en 2 partes : Ej. C3 C3a + C3b.
El fragmento grande se designa colocndole una letra "b
El fragmento pequeo se designa con una "a

EXCEPCION a la REGLA:
C2a (GRANDE) y C2b (PEQUEO)

En la RUTA ALTERNATIVA, algunos componentes son
llamados FACTORES y su nomenclatura es a base de
una letra mayscula:
Factor B, Factor D, Factor H, Factor P
VIAS DEL SISTEMA DEL
COMPLEMENTO
COMO SE ACTIVA EL C ?
Puede iniciarse de 3 formas distintas dando lugar a:
La Va Clsica (Complejos Ag-Ac)
La Va Alterna (Pared Bacteriana)
La Va de las Lectinas (estructuras ricas en manosa)

Todas las vas llegan a un paso comn:
C3 se escinde en C3b + C3a

Luego, el C5 se divide en C5b + C5a. El C5b es el
primer factor de la llamada va ltica, en la que
confluyen las 3 vas del complemento.
La C3-Convertasa
El punto central de la activacin del C es la
formacin de una C3-CONVERTASA, capaz de
convertir catalticamente el C3 C3b + C3a
Va Clsica y Lectinas: Complejo C4b2a.
Va Alterna: Complejo C3bBb.

Produccin de grandes cantidades de C3b que se
unen a la superficie del patgeno

Se produce una CASCADA DE AMPLIFICACIN

La C5-Convertasa
C3-convertasa + C3b C5-convertasa

La C5-convertasa cataliza el primer paso de la cascada
al ensamblaje del CAM

C5-Convertasa corta al C5 C5a + C5b

El C5b Inicia la cascada de formacin del CAM

El C5a es quimiotctico (atrae ms clulas inflamatorias
al lugar del ataque)
VIA CLASICA DEL
COMPLEMENTO
El Inicio de la Cascada: Ag-Ac
Se inicia tras la unin Ag-Ac de
tipo IgM o IgG (IgG1, IgG2 o
IgG3)

IgG: al menos 2 complejos Ag-
Ac cercanos para que las
regiones Fc se unan y activen
el factor C1

IgM: un solo complejo Ag-Ac.
Cambio en la Fc que permite la
unin del factor C1.
El Complejo C1
Complejo formado por 5 protenas
y estabilizado por iones Ca
2+

Consta de C1q +2(C1r)+2(C1s)

C1q: 3 copias de una unidad y tiene
forma de Y; El extremo carboxi-
terminal es el sitio de unin a la
porcin Fc

C1r y C1s descansan sobre los
brazos de C1q. La parte cataltica de
C1r se sita hacia el centro.
Unin del Complejo C1 a los Anticuerpos
El componente C3
C4b2a + C3b C5-convertasa

C3a es una anafilotoxina y estimula la liberacin de
histamina y es quimiotctico (PMN y neutrfilos)

C3a potente mediador de la inflamacin

Los C3b independientes unidos a membrana celular
son captados por los fagocitos (presentan receptores
de membrana para C3b) facilitando el proceso de la
fagocitosis (OPSONIZACIN)
VIA ALTERNA DEL
COMPLEMENTO
Inicio de la Cascada
Se inicia en presencia de grmenes y no necesita la
presencia de anticuerpos para activarse

Es un mecanismo de defensa importante en etapas
iniciales de la infeccin, cuando an no se ha hecho
efectiva la respuesta inmune humoral

Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en
presencia de determinados factores se amplifica

Podemos distinguir 2 situaciones para la va alternativa:
en estado de reposo y en estado de activacin
En Estado de Reposo
En condiciones normales, el C3 se escinde
continuamente y de forma lenta:
C3 C3a + C3b (marcapasos de C3)

El enlace tioster interno del C3b queda
expuesto. Si no se une a la superficie de algn
microorganismo, el C3b permanece en fase fluida
y se combina con una molcula de agua,
quedando as su enlace tioster hidrolizado y el
C3b inactivo (C3i)
En estado de activacin
Si algn C3b se topa con una superficie extraa, sta
se unir covalentemente a ella para iniciar el bucle
de amplificacin de la ruta alternativa
Adems: Factor B + C3b C3bB (inicio de la cascada
de reacciones de la va alternativa)
Factor D + properdina + C3bB C3bBb + Ba
El fragmento Bb es la molcula responsable de la
actividad proteoltica
El Complejo C3bBb es la C3-convertasa de la va
alternativa Grandes cantidades de C3b
Formacin de ms C3b
La accin sucesiva de la C3-convertasa sobre muchas
C3 del entorno produce gran cantidad de fragmentos
de C3b que conllevan a la activacin de fagocitos y
opsonizacin del germen

C3bBb + C3b C3bBb3b (C5-convertasa)

La escisin de C5 es el primer paso de la va ltica que
concluye con la formacin del CAM y perforacin de
la membrana.
VIA DE LAS
LECTINAS
Un Reemplazo del C1q?
La funcin que C1q de la va clsica es reemplazada por la
PROTENA FIJADORA DE MANOSA (MBP)

Reconoce molculas de manosa, fucosa y glucosamina de
los polisacridos de membrana de una gran variedad de
grmenes

La MBP es una protena srica de origen heptico de la
familia de las colectinas

Esta va puede activarse en ausencia de anticuerpos y se
puede actuar incluso en individuos que no han sido
previamente inmunizados
EL MBP y el MASP
Es estructuralmente similar
al C1q

Se une a carbohidratos y
sufre un cambio
conformacional activando al
MASP (Serina proteasa)

El MASP acta sobre C4 y C2
para producir una C3-
CONVERTASA de la va
clsica
VIA COMUN DEL
COMPLEMENTO
En qu consiste la va comn ?
La fase final de la activacin del C consiste en la
formacin de una C5-convertasa
Va Clsica y Lectinas: C4b2a + C3b = C4b2a3b
Va alternativa: C3bBb + C3b = C3bBb3b

La C5-convertasa: C5 C5b + C5a (libre)

El C5b se une a la membrana microbiana
A partir del C5b, todas las rutas del C confluyen en
un solo camino
Va Ltica del complemento
- Formacin del CAM -
Cuando el C5b est unido al microorganismo se produce
unin secuencial de otros componentes del C
C5b + C6 + C7 = C5b67

El C7 se "hunde" en la membrana

C5b67 + C8 = C5b678 (ya citoltico)
C5b678 + C9 = C5b6789

Monmeros de C9 (14 unidades) se ensamblan entre s para
formar una estructura (poli-9) en forma de canal hueco que
atraviesa la membrana de lado a lado, con unos 10 nm de
dimetro interno
REGULACIN DEL SISTEMA
DEL COMPLEMENTO
Regulacin del Complemento
La activacin contante del C representa uma
amenaza constante para el organismo

Tiene que ser mantenido bajo control a travs de
vias de regulacin por inhibidores e inactivadores

C1-inhibidor se une a: C1r, C1s, MASP-1 y MASP-2
para regular la va clsica y la va de las lectinas,
respectivamente
Regulacin del Complemento
C4bp, factor H, DAF, MCP y CR1 controlan la
formacin y la actividad de las convertasas del
complemento

Protena S (vitronectina), SP 40/40 y CD59,
inhiben la formacin del CAM

La C3a/C5a INA (carboxipeptidasa) inactiva as
anafilatoxinas del complemento
Codificacin Gentica del
Sistema del Complemento
Quienes codifican las protenas del
C?
La C2, C4 y el factor B estn codificadas por genes
ubicados en el cromosoma 6 (loci HLA-B y HLA-DR
del MHC-I y MHC-II, respectivamente)
El resto de los componentes del sistema del C no
estn vinculados al sistema HLA
Mientras que el factor B y C2 estn codificados por
un solo locus, existen dos loci que codifican el C4,
C4a y C4b
Hay alguno en especial que
mencionar?
En el brazo corto del cromosoma 1 se localizan los
genes que codifican las cadenas y de C8 y las
cadenas y de C1q.
En el brazo largo del cromosoma 1 se encuentra la
regin RCA que contiene genes que codifican
distintas protenas reguladoras: CR1, CR2, DAF, H,
C4BP y MCP
Los genes para C6 y C7, que se han originado por
duplicacin, se detectan en el cromosoma 5.
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
Va Clsica
COMPONENTE SINTOMATOLOGA
C1q Enfermedades por inmunocomplejos, infecciones
repetidas
C1r LES, Glomerulonefritis, infecciones repetidas
C1s LES
C4a Enfermedades por inmunocomplejos, infecciones
repetidas
C4b Infecciones repetidas
C2 LES, mas del 90% es asintomtico
Va Alternativa
COMPONENTE SINTOMATOLOGA
Factor D Infecciones repetidas de las vas respiratorias
Properdina Meningitis
C3 Infecciones repetidas, enfermedades por
inmunocomplejos
Fase Ltica
COMPONENTE SINTOMATOLOGA
C5 LES, infecciones repetidas por Neisseria

C6 LES, infecciones repetidas por Neisseria
C7 LES, infecciones repetidas por Neisseria

C8 LES, infecciones repetidas por Neisseria
C9 Asintomtico
Reguladores
COMPONENTE SINTOMATOLOGA
C1-inhibidor Angioedema hereditrio, LES
Niveles bajos de C2 y C4
Factor I Infecciones repetidas
Valores bajos de C3 y fator B
Factor H Meningitis
CR1 No gentico
Problemas asociados a inmunocomplejos
CR3 Infecciones repetidas. Dficit de LFA-1 y gp150,95
DAF No gentico
Hemoglobinuria paroxstica noturna
Bibliografa Importante
http://www.uco.es/grupos/inmunologia-
molecular/inmunologia/tema13/etexto13.htm
http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_16.ht
m#_Toc443211520
http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php
?option=com_content&view=article&catid=45
%3Acomplemento&id=88%3Acomplemento&I
temid=126&showall=1
GRACIAS