VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

(VPH)
POR: EDUARDO GMEZ RUI Z
G P O . 9 2
GENERALIDADES
Familia: Papovaviridae.
Genero: Papilomavirus.

Virus ADN de doble cadena circular con 8000 pares de bases, el cual no
cuenta con envoltura si no con una nucleocpside proteica icosadrica con
72 capsmeros.

Tamao: 52-55 nm.

Peso molecular aproximado de 5.3x10 daltones
INCIDENCIA Y PREVALENCIA
El V.P.H, es la enfermedad de trasmisin sexual ms comn del mundo.

La incidencia en el mundo aproximadamente es 10% y durante toda la vida el riesgo de
exposicin a la infeccin es de un 50 a 80%.

Actualmente 20 millones de personas estn infectadas y se estima que existirn ms de
6 millones de nuevos casos al ao,

Se sugiere adems que tres de cada cuatro personas que tienen relaciones sexuales se
infectarn en algn tiempo de sus vidas.

El cncer cervical es el sptimo cncer ms frecuente a nivel mundial y en las mujeres
es el segundo despus del cncer de mama.
CLASIFICACIN
Actualmente se conocen 216 tipos de los cuales 30 tipos son
causantes especialmente de infecciones anogenitales.

Alto riesgo los VPH 16 y 18, 31, 33, 35, 51, 52 y 58


Bajo riesgo los tipos 6, 11, 42, 43 y 44.
Todos los tipos de VPH son transmisibles por el contacto con la piel
infectada y entre 30 o 40 tipos de VPH producen lesiones e infecciones
en
al rea anogenital
GENOMA
L
(regin
tarda).
E
(regin
temprana)
LCR
(regin
larga de
control)
Est constituido por tres regiones fundamentales: E (regin temprana),
LCR (gran regin de control) y L (regin tarda).

Genes tempranos: (E1, E2, E4,E5, E6 y E7) Los genes
tempranos codifican protenas no estructurales involucradas en
la replicacin y regulacin viral, la expresin gentica del
virus, la transcripcin as como en su capacidad carcinognica.


Genes tardos: (L1 y L2) Codifican las protenas estructurales
que conforman la cpside viral. As como protenas que son
expresadas dentro de las clulas infectadas con el virus.

Regin larga de control: La regin LCR se encuentra entre las
regiones E y L, es la gran regin de control, que no contiene
secuencias codificadoras, pero posee promotores y
amplificadores importantes en la regulacin de la transcripcin
de los genes virales. sta constituye 10% del genoma del virus.

Imagen obtenida de: http://www.enfermedadesinfecciosas.com/files/consensoVacunas_80.pdf
FORMAS DE TRASMISIN.
La transmisin de estos virus en los seres humanos es por contacto
directo con las lesiones o por el contacto con objetos contaminados
con VPH estables. El periodo de incubacin es de 2 a 6 meses para las
verrugas cutneas pero a nivel de los genitales puede ser menor.




Se dice que las infecciones por VPH son transitorias, pero varios factores
incrementan la persistencia: genticos, o adquiridos como la edad, la
inmunodepresin, la contracepcin oral, el tabaquismo, y factores virales
(genotipo, variantes, carga viral, integracin)
Cabe destacar que el coito incluye tanto el coito vaginal como
el coito anal.

Se conoce que para que se d la trasmisin del
VPH debe haber contacto sexual con la piel genital, mucosas o
lquidos corporales de una pareja con lesiones verrucosas o con
infeccin subclnica



El ciclo vital del VPH se inicia con la infeccin de la capa basal
de las clulas epiteliales, donde el virus expresa las protenas
E1 y E2 asociadas a la replicacin y transcripcin del ADN viral.

El virus se une a su clula blanco a travs de un receptor de
membrana, la molcula alfa 6-Integrina. Una vez ocurrida la
infeccin el virus se establece dentro del ncleo de las clulas
basales. El DNA viral permanece en estado episomal (circular) fuera
de los cromosomas del hospedero, replicndose a niveles muy
bajos en coordinacin con la divisin celular.
En las capas ms superficiales de la epidermis se expresan las
protenas L1 y L2 que codifican la cpside y posterior ensamblaje de
las partculas virales

La forma en que el VPH alcanza las clulas de los estratos bajos del
epitelio es a travs de lesiones, micro-heridas y abrasiones del
tejido durante la actividad sexual .
La replicacin del ADN viral comienza con la interaccin de los factores de
transcripcin de la clula con la regin LCR del virus y los genes virales E6 y E7 son
los primeros en ser transcritos
7
. La protena E6 se une con una protena celular
denominada protena asociada a E6 (E6AP) que cumple una funcin de ubiquitina
ligasa.

E6 aumenta la afinidad de E6AP por p53 promoviendo la rpida degradacin de p53,
mediante un complejo enzimtico de ubiquitinizacin, lo que inactiva las funciones de
p53, entre las que se encuentran: regular el ciclo celular mediante arresto en etapa
G1, mediar procesos de apoptosis e intervenir en la reparacin del ADN, regular la
expresin de ErbB2 y estimular otros genes supresores de tumores como Notch1. Por
otra parte, la protena E7 viral se puede unir a la forma hipofosforilada de la protena
retinoblastoma (RB)


. Esta unin rompe el complejo entre RB y el factor de transcripcin E2F-1, por lo que
E2F-1 queda libre y se une a promotores de genes necesarios para que la clula entre
en fase S del ciclo celular y as comenzar su transcripcin


Cuando el ADN del virus se integra al genoma de la clula husped en
lesiones preinvasivas tardas o en cncer invasivo activa los genes
tempranos E6 y E7 lo que lleva a la expresin de dos oncoprotenas


Las protenas E5, E6 y E7 son capaces de inducir la proliferacin de
las clulas basales y para-basales, provocando la hiperplasia
epitelial.
Las protenas virales E6 y E7 participan en el proceso de
oncognesis. La protena E6 de los tipos 16 y 18 de VPH tiene la
capacidad de interactuar con protenas celulares de la regulacin
del ciclo celular. Dentro de las protenas que son degradadas,
destaca la protena p53, cuya misin es proteger la integridad del
genoma durante el ciclo celular, impidiendo que se propaguen
mutaciones a las clulas hijas que pueden evolucionar hacia una
neoplasia.


La protena E7 coopera con la E6 en la inmortalizacin de lo
queratinocitos, interactuando con protenas reguladoras del
crecimiento celular como p107 y p130, relacionadas con el gen
pRB, ciclina A y los factores de transcripcin de la familia AP1.
PATOLOGA

Entre las lesiones ms comunes por VPH en humanos figuran:
papilomatosis larngea, condiloma acuminado y plano cervicouterino,
verrugas cutneas vulgares y plantares, lesiones en la conjuntiva ocular,
displasias y carcinomas anogenitales, y adenocarcinomas de prstata.

Los tipos 1 y 2 causan las verrugas de las manos y los pies. Los tipos 6, 11, 16, 18 y 31
estn asociados a las neoplasias anogenitales, estos tipos son usualmente adquiridos a
travs del contacto sexual. Los tipos oncognicos generalmente no estn asocia dos a
verrugas genitales visibles (condilomas), Los tipos 16, 18 y 31 estn ms frecuentemente
asociados con cncer cervicouterino y anal. Los tipos 6 y 11 se relacionan ms con
verrugas genitales benignas (condilomas acuminados y planos).
MTODOS MORFOLGICOS

CITOLOGA. La citologa mediante tincin de Papanicolaou puede
detectar alteraciones celulares (coilocitosis) que son indicativas de
una infeccin por el VPH.
La infeccin por VPH produce cambios importantes en la morfologa
celular, por ejemplo se observa la formacin de una amplia vacuola
perinuclear, el ncleo agrandado, irregular e hipercrmico, adems
de ser posible encontrar binucleaciones. Las clulas que han
sufrido esta serie de cambios son conocidas como coilocitos,
(Meissels y Fortin, 1976) y son consideradas como la "huella digital"
del VPH.



COLPOSCOPIA. La colposcopia detecta las lesiones subclnicas como
epitelios blancos, de morfologa y extensin variables, que aparecen tras la
aplicacin de cido actico al 5%.


IVA positiva. Lesin aceto-blanca, con mrgenes digitantes
irregulares que se localiza en la unin escamo columna tanto del
labio anterior como del labio posterior del cuello uterino y que
penetra en el canal. .(Tomado del Atlas de IVA, IARC.



DIAGNSTICO MOLECULAR DEL VPH

Detectan el ADN incluso cuando est integrado

Son los nicos mtodos fiables para detectar la mayora de
infecciones (resuelven el problema de las infecciones subclnicas y
latentes)

Presentan una elevada sensibilidad y especificidad

Son los nicos mtodos que permitirn identificar el tipo de VPH
y la presencia de infecciones mixtas.
HIBRIDACIN IN SITU.
Consiste en aplicar sondas complementarias marcadas con
sustancias radiactivas o con colorantes que permitan su posterior
visualizacin sobre un corte del tejido problema o sobre una
extensin citolgica.
REACCIN EN CADENA DE POLIMERASA (PCR).
Su fundamento consiste en aplicar un proceso que multiplica el
nmero de copias de un segmento de DNA si est presente en la
muestra. Este proceso, que se conoce como amplicacin, se
produce mediante la reaccin en cadena de la polimerasa; es
una tcnica extraordinariamente sensible capaz de detectar la
presencia de muy pocas copias de DNA del virus (entre 10 y 100
en cada muestra), aunque estn presentes en una sola clula de
entre varias miles.

CAPTURA DE HBRIDOS.
En esta tcnica se utilizan sondas de RNA capaces de detectar varios tipos de
VPH. Cuando la muestra presenta infeccin vrica se produce un hbrido RNA-
DNA que es capturado por un anticuerpo especco contra hbridos y detectado
mediante una reaccin tipo ELISA que utiliza un compuesto quimioluminiscente
para revelar la reaccin y que proporciona incluso informacin sobre la cantidad
de DNA viral presente en la muestra, que parece tener relacin con la presencia
de lesiones de alto grado. La tcnica dispone de dos sondas: una para virus de
bajo riesgo y otra para virus de alto riesgo, aunque una prctica habitual consiste
en aplicar nicamente la sonda para deteccin de virus de alto riesgo, con lo cual
se reducen notablemente los costos.
TRATAMIENTO
El tratamiento de las lesiones verrucosas producidas por el VPH o
del condiloma plano, radican en la extirpacin la lesin, y esto
puede hacer mediante varios mtodos, que pueden realizarse en el
ambulatorio, con o sin anestesia local, como son la criociruga, la
radiociruga, la utilizacin de cido tricoloractico, y la
utilizacin de inmunomoduladores inespecficos
CRIOTERAPIA.
Es la aplicacin de nitrgeno lquido en la verruga, a travs de un fino
spray desde un cryojet, o congelando directamente la lesin con
criosondas.

El mecanismo de accin es la produccin de una necrosis epidrmica
y drmica, junto a una trombosis de la microvasculatura drmica. El
tratamiento recomendado es cada dos o tres semanas, y en cada
sesin se utiliza una tcnica de: congelacin -descongelacin-
congelacin, hasta que aparezca un halo de congelacin a unos pocos
milmetros alrededor de la lesin.

ELECTROCIRUGA

La electrociruga es la aplicacin de electricidad por medio de
radiofrecuencia sobre un tejido para obtener un efecto clnico
deseado; principalmente, cortar el tejido.
Esta electricidad genera calor en el mismo tejido, es decir, no es
necesario aplicar calor desde una fuente externa para calentar el
tejido sino que la electricidad hace que el tejido se caliente debido a
su propia impedancia
INMUNOMODULADORES

Entre lo ms prescrito para tratar a pacientes con condilomas
acuminados est el imiquimod, con una tasa de xito hasta de
80%, la crema de 5 fluorouracilo (5 FU) ha demostrado
tambin buenos resultados, sobre todo en nias ms pequeas,
con una eficacia hasta de 90%. La podofilina tiene la ventaja
de ser ms barata; sin embargo, la eficacia es menor y vara de
50 a 80%.


Un inmunomodulador es una sustancia que modifica (puede aumentar o
disminuir) la capacidad del sistema inmune de ejercer una o ms de sus
funciones, como la produccin de anticuerpos, el reconocimiento antignico, o la
secrecin de mediadores inflamatorios.
IMIQUIMOD
Es un anlogo de nucletidos que, aplicado en forma tpica,
acta como un modificador de la respuesta inmune, induciendo
la produccin de interfern y factor de necrosis tumoral
(FNT- )

Estas citoquinas aumentan la respuesta celular de los linfocitos
T-helper (Th)1, incrementando la produccin de interfern, el
que, a su vez, activa a los linfocitos citotxicos. Adems, es
capaz de estimular en forma directa las clulas NK (natural killer)
y las clulas de Langerhans.
PODOFILOTOXINA.
Extracto purificado de la podofilina, se une a los microtbulos,
inhibe las mitosis e induce necrosis de las lesiones, efecto
que es mximo a los 3 o 5 das de uso y, en particular en las
primeras dos semanas de aplicacin. Se presenta en una
concentracin de 0,5% solucin, gel o crema al 0,15%. La
aplicacin se realiza dos veces al da durante 3 das, seguido
por 4 a 7 das sin tratamiento.
PREVENCIN
Vacunacin profilctica: Est basada en partculas
similares al virus (VLP por sus siglas en ingls)
compuesto de protenas L1 del VPH.


Los VLP son geomtricamente y antignicamente
casi idnticos al virion original estos VLP imitan a la
morfologa del virus pero no pueden producir
infeccin ya que no contienen el ADN viral. Una vez
introducida intramuscular se van a generar altos
niveles de anticuerpos IgG anti VPH L1.


Se ha demostrado que estos anticuerpos neutralizadores persisten
hasta 5 aos despus de la vacunacin en niveles ms altos que
aquellos encontrados en infecciones naturales. Dicha proteccin tiene
una respuesta ms alta en personas jvenes alrededor de la pubertad
por lo que la prevencin se considera ptima a esta edad.

La inmunogenicidad se basa en la presentacin al sistema
inmunolgico de eptopes de las cpsides virales vacas del virus del
papiloma humano compuestas por la protena L1, llamadas virus-like
particles (VLP) o partculas similares a virus que no contienen ADN, por
lo que no son infectantes y tienen la capacidad de producir ttulos
elevados de anticuerpos.
Existen en el mercado tres vacunas:

monovalente VPH 16 L1 VLP,

bivalente que es VPH16/18 L1 VLP y la

cuadrivalente que es la VPH 6/11/16/18 L1 VLP
VACUNA CUADRIVALENTE (GARDASIL)
Acta contra los tipos de virus del papiloma humano 6, 11, 16 y 18.
Se indica de los 9 a los 45 aos en mujeres, y en hombres hasta los
26 aos de edad. Tiene como coadyuvante 225 g de hidroxisfosfato
de aluminio amorfo. Sus estudios clnicos (FUTURE) reportan eficacia
del 100% para los tipos 6, 11 (causantes de 90% de las verrugas) y
16, 18 de virus del papiloma humano (causantes de 70% del cncer
crvico-uterino).


Posologa: Gardisil se debe administrar intramuscularmente como 3
dosis separadas de 0.5 ml de acuerdo con el siguiente
programa: Primera dosis: en la fecha elegida. Segunda dosis: 2 meses
despus de la primera dosis. Tercera dosis: 6 meses despus de la
primera dosis.


Mtodo de administracin: Gardisil se deber administrar
intramuscularmente en la regin deltoide del brazo o en el rea
anterolateral superior del muslo.

VACUNA BIVALENTE (CERVARIX)
Acta contra tipos de virus del papiloma humano 16 y 18, est
indicada en mujeres de 10 a 55 aos de edad, tiene como adyuvante
ASO4 (500 g de hidrxido de aluminio, 50 g de monofosforil lpido).

Es un polisacrido no txico derivado de una bacteria gramnegativa,
que estimula el sistema inmunolgico y activa directamente
mecanismos inmunitarios decisivos, que confiere un efecto intenso
para la produccin de ttulos elevados, sostenidos y eficaces de
anticuerpos.
La Protena L1 en la forma de partculas no infecciosas similares al
virus (VLPs) producida por tecnologa de ADN recombinante mediante
la utilizacin de un sistema de expresin en Baculovirus que utiliza
clulas Hi-5 Rix4446 derivadas de Trichoplusia ni.


Forma de administracin: Cervarix se debe inyectar por va
intramuscular en la regin deltoidea (ver tambin secciones
Advertencias especailes y precauciones especiales de uso e
Interaccon con otros medicamentos y otras formas de interaccin).
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