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Imunologia

Aula Teórica Nº 5
Imunidade Inata ou Natural

Imunologia
IMUNIDADE

INATA ADQUIRIDA

QUAL É MAIS
IMPORTANTE

ACÇÃO RECRUTADA
ACÇÃO CONTINUA ESPECIFICA
DIVERSIFICADA
NÃO ESPECIFICA
ESPECIALIZAÇÃO
INTENSIDADE CONSTANTE INTENSIDADE CRESCENTE
FALTA DE MEMÓRIA AUTO-LIMITADA
MEMÓRIA
 O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a
pessoa, sem necessitar de substâncias ou estruturas exteriores.

 Mecanismos de defesa não específica


 Os agentes patogénicos são impedidos de entrar no organismo pelos
mecanismos de defesa não específica, também designados por
imunidade inata ou natural, ou são destruídos quando conseguem
penetrar. Estes mecanismos desempenham uma acção geral contra
corpos estranhos, independentemente da sua natureza, e exprimem-se
sempre da mesma forma.

 Os mecanismos de defesa não específica que impedem a entrada dos


agentes patogénicos são as barreiras anatómicas (pele, mucosas e pêlos
das narinas), as secreções (produzidas pelas glândulas sebáceas,
sudoríparas, salivares e lacrimais) e os enzimas (existentes no suco
gástrico).
 Os mecanismos de defesa não específica que actuam sobre os agentes
patogénicos que conseguiram transpor as barreiras externas são a
reacção inflamatória, a fagocitose, o interferão e o sistema
complemento.
Componentes e processos da
Imunidade Inata
 Barreiras físicas
 Barreiras químicas e bioquimicas
 Leucócitos e Macrófagos
 Proteínas de fase aguda
 Inflamação
 Febre
 Sistema do Complemento
 As células NK
Constitui a primeira linha de
defesa do organismo
 1 – papel desempenhado pelos factores
mecânicos, químicos e fisiológicos
 2 – papel desempenhado pelas células
fagocíticas
 3 – papel dos factores humorais
 4 - papel das células linfocíticas
 5 – papel de outras células: dendríticas,
mastócitos e basófilos.
Constitui a primeira linha de
defesa do organismo
 1 – papel desempenhado pelos factores
mecânicos, químicos e fisiológicos
 2 – papel desempenhado pelas células
fagocíticas
 3 – papel dos factores humorais
 4 - papel das células linfocíticas
 5 – papel de outras células: dendríticas,
mastócitos e basófilos.
SISTEMA DE IMUNIDADE INATA

 1 - BARREIRAS FÍSICAS

 – pele
 – mucosas
 • muco nasal, bronquico, surfactante pulmonar
 • HCl estómago
 • saliva, cavidade oral, lágrimas, esófago
 • intestinos muco
 • tosse e espirros (expele secreções mucosas)
 – gordura da pele
 – urina
 – pH ácido da maior parte das secressões
1 – Pele (gordura)
Imunidade inata

Barreiras Naturais
Pele

Barreira física
descamação

Barreira biológica
microorganismos

Barreiras químicas
pH ácido
ácido lático
lisozima
ácidos gordos insat.
PELE
Barreira mecânica
- Glândulas sudoríparas
Ácido lático
Ácido úrico
- Glândulas sebáceas
Triglicérides
Ácidos graxos
-Sistema mucociliar
Integridade e funcionalidade
- Secreções
Lactoferina
α 1-antitripsina: inibe a elastase de fagócitos
Lisozima (muramidase): rompe mem. citoplasmática

Descamação de pele e mucosas


Resposta inata por meio do tractus digestivo e de
tosse, espirros e febre

Barreira mecânica

- pH ácido

- Peristaltismo intestinal
- Flora bacteriana normal
- Muco:
- Peptídios microbicidas

- Eliminam agentes patógénicos

- IL-1, TNF, IL-6


Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS
TRACTUS RESPIRATÓRIO

- Cílios e muco

- Células Fagocitárias
Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS
TRATUS DIGESTIVO

-SALIVA
-pH BAIXO
-BACTÉRIAS
COMENSAIS
Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS
TRATUS GENITO - URINÁRIO
FEMININO MASCULINO

-pH ÁCIDO
- FLUXO DE URINA
-FLORA
BACTERIANA
Imunidade inata

BARREIRAS NATURAIS
CONJUNTIVA DOS OLHOS

LISOZIMA
LÁGRIMAS
OUTRAS SECRESSÕES
pH ácido das secrecções
Fluidos
Constitui a primeira linha de
defesa do organismo
 1 – papel desempenhado pelos factores
mecânicos, químicos e fisiológicos
 2 – papel desempenhado pelas células
fagocíticas
 3 – papel dos factores humorais
 4 - papel das células linfocíticas
 5 – papel de outras células: dendríticas,
mastócitos e basófilos.
2 – Células Fagocíticas
 A fagocitose é um dos principais mecanismos de
suporte da imunidade inata. Trata-se do processo pelo
qual microrganismos, tal como bactérias, são ingeridos
pelas células fagocíticas e, depois, destruídos ou
neutralizados.
Tipos de células fagocíticas
 • Leucócitos e células afins
 - neutrófilos (sangue)
 - eosinófilos (sangue)
 - monócitos (migram para tecidos macrófagos)
 - NK (tecidos)
 As células fagocíticas possuem movimentos
ameboides que lhes permite migrar para
fora dos vasos (diapdese) o qual é
facilitado pelo aparecimento de moléculas
no local da infecção/inflamação
(quimiotaxinas).
 Há dois importantes agentes de acção
quimiostática.
Quimiotaxia

 • A lesão dum determinado tecido origina a


libertação de mediadores pró-inflamatórios
(citocinas; mediadores lipídicos, proteases
do plasma) que promovem a vasodilatação,
o aumento da permeabilidade vascular, o
aumento da aderência das células
endoteliais e a migração dos leucócitos do
sangue para os tecidos.
Componente C5 do complemento
 Resultante da acção de enzimas
peoteolíticas libertadas no foco inflamatório
ou dos lipossacarídeos da membrana das
bactérias gram-negativas
Meteonina formilada
 Bloqueia a o azoto terminal de péptidos da
parede bacteriana.
 Desta forma a metionina formilada assinala
a presença de bactérias para a qual as céluls
fagocíticas se movem.
O mecanismo da fagocitose
 4 fases
 - quimiotaxia
 - aderência
 - ingestão
 - digestão

 Eliminação (exocitose)
Fagocitose
 Quando a célula fagocítica entra em
contacto com o agente patogénico emite
dois pseudópodes que se unem, fundem e
formam um vacuolo que inclui a bactéria
(fagosoma). Seguidamente funde-se com as
membranas dos lisossomas e forma o
fagolisossoma.
CARACTERÍSTICAS DA FAGOCITOSE

Etapas de adesão e ingestão da fagocitose

Fagocitose por neutrófilos, monócitos e macrófagos

Etapas
1) Aderência
C3b Ativa sistema
CR1 Bactéria complemento
LPS C3b

2) Ingestão

Vacúolo fagocítico contendo bactérias


Etapas da digestão e eliminação da fagocitose

Etapas

3) Digestão

Fagolisossomo

4) Eliminação

Restos bacterianos
eliminados
Aderência
 Fixação da membrana plasmática do
fagócito à superfície do microrganismo ou
outro material estranho ao organismo.

 • Cápsula bacteriana – estrutura


escorregadia presente em algumas bactérias
com função de não permitir a fagocitose
Ingestão
 A membrana plasmática do fagócito estende
projecções denominadas pseudópodes, que
englobam o microrganismo

 • Uma vez que o microrganismo é


circundado, os pseudópodes encontram-se e
fundem-se, envolvendo o microrganismo
com um saco denominado fagosoma
Digestão
 O fagosoma destaca-se da membrana plasmática e penetra
no citoplasma

 • Entra em contacto com lisosomas que emitem enzimas


digestivas e substâncias bactericidas

 • O fagosoma e o lisosoma fundem-se, originando


fagolisosoma

 • Após a digestão pelas enzimas, o fagolisosoma contém


material indigestível denominado corpo residual que então
é eliminado para fora da célula
Esquema da fagocitose
Excepções
 Alguns microrganismos fagocitados não
conseguem ser digeridos

 • Alguns microganismos lisam os fagolisosomas

 • Os fagócitos podem ser alvo de alguns


microrganismo impedindo a fusão do fagosoma
com o lisosoma, os germes então passam a
multiplicar-se o que pode levar à morte do
fagócito
Mecanismos que ocorrem durante a etapa de digestão
da fagocitose

1) Reacções dependentes de oxigénio


2) Reacções oxigénio -independentes
Mecanismos independentes do
oxigénio
 Enzimas hidrolíticas (lizosima, quitinases,
fosfolipases, glicosidases, fosfatases …)
 Proteínas e péptidos antimicrobianos que
destroem os microrganismos por um
processo de lesão das membranas celulares
(defensinas, complemento)
Mecanismos dependentes do
oxigénio
 _ após afagocitose há a produção de metabolitos tóxicos
do xigénio:

 H2O2 (peróxido de hidrogénio)


 OH (radicais hidroxilo)
 O2 – (anião super óxido)
 …
 Juntamente com iões de cloreto promove a formação d
ácido hipocloroso (HOCl)
Citocinas no metabolismo dependente de oxigênio e
proteínas do metabolismo independente de oxigênio
na fagocitose

Etapa da digestão da fagocitose por neutrófilos

AG AG

Metabolismo
Metabolismo
Independente
oxidativo
de oxigênio

IL-1
Peptídicos catônicos
TNF
Hidrolases ácidas
γ INF
Fosfatase alcalina
Lactoferrina
Arginina
Proteínas libertadas na etapa de digestão por
eosinófilos

Fagocitose por eosinófilos


* Proteína básica principal
Toxina para helmintos
Promove liberação de histamina
Citotoxina

* Proteína catiônica eosinofílica


Toxina para helmintos
Promove liberação de histamina
Microbicida
Lise de células tumorais

* Peroxidase eosinofílica
Microbicida
Promove liberação de histamina
Dano epitelial
Grânulos libertados resultantes da fagocitose por
eosinófilos.

Grânulos libertados pelos eosinófilos

•Proteinases
•Elastases
•Leucotrienos
•Prostaglandinas
•Tromboxano A2

Inflamação
Fagocitose

O que acontecerá com a bactéria dentro da célula fagocitária?


Macrófago aderindo bactérias E. coli
Macrófago alveolar

bactéria
Exocitose
 Após a digestão os lisossomas libertam o
seu conteúdo no fagossoma originando o
fagolisossoma o qual é depois expelido para
o espaço extracelular.
 Pode ainda ocorrer a morte dos neutrófilos
 Ou a fixação de imunocomplexos na
membrana das células fagocíticas activando
o sistema de complemento.
Produtos segregados pelos fagócitos
 Enzimas hidrolíticas (hialuronidase, colagenase, fosfatases, lipases …
 Factores citotóxicos (caquetinas, TNF alfa
 Pirogénios endógenos (IL1)
 Interferon alfa
 Proteinas plasmáticas e factores de coagulação
 Componentes do sistema de complemento C 1….
 Componentes oxigeno reactivos (H2O2 …
 Metabolitos do ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos,
tromboxanos…)
 Interleucina 8 ( um agente quimiostático que recruta os neutrófilos
para o foco inflamatório)
Evolução celular na infecção

 • Fase inicial: predomínio de neutrófilos


 activamente fagocíticos
 • Fase tardia: predomínio de macrófagos

 • Em ambas o aumento é verificado no hemograma

 Obs.: nas infecções virais e fúngicas, os


macrófagos predominam em todas as fases
Constitui a primeira linha de
defesa do organismo
 1 – papel desempenhado pelos factores
mecânicos, químicos e fisiológicos
 2 – papel desempenhado pelas células
fagocíticas
 3 – papel dos factores humorais
 4 - papel das células linfocíticas
 5 – papel de outras células: dendríticas,
mastócitos e basófilos.
Papel dos factores humorais na
imunidade inata:
 O mais importante é o sistema de complemento

 Os componentes C5 e C9 da activação da cascada


de complemento dão origem a um sistema de
ataque à membrana celular que destroi as bactérias
que resulta na sua destruição.

 Além do complemento há outros factores


humorais que intervém na imunidade natural:
- Componente C5 do complemento
 Sistema de complemento
 • O Sistema Complemento é composto por
 proteínas de membrana plasmáticas solúveis
 no sangue e participam nas defesas inatas.
 Essas proteínas reagem entre si
 desencadeando uma cascata de reacções para
 facilitar a destruição dos agentes patogénicos
 e induzir uma série de respostas inflamatórias
 que auxiliam no combate à infecção.
Sistema Complemento

- Inflamação
- Aumento da permeabilidade vascular
- Degranulação de Mastócitos

- Complexo de ataque a membrana


- ruptura do microorganismo

- facilitação da fagocitose
Sistema Complemento

CONCEITO

O sistema complemento é um conjunto de no mínimo


30 proteínas plasmáticas que podem fazer parte da resposta
imunológica, tendo como resultado final a formação de factores
quimiotáticos, opsonização e lise de células ou de
microrganismos. No sistema complemento, aparecem
fenómenos microscópicos e clínicos, a partir de um fenómeno
molecular por activação de várias proteínas plasmáticas.
O sistema complemento atua como uma cascata de
amplificação

Conceito de sistema complemento

“ Conjunto de pelo menos 30 proteínas


plasmáticas que podem fazer parte da resposta
imunológica, tendo como resultado final a lise
de células ou de microrganismos.”
“São componentes termo instáveis.”
“Funcionam em cascata de amplificação.”
 Desta forma o sistema de complemento
desempenha um papel essencial nos
mecanismos de defesa do organismo
participando de forma decisiva no processo
inflamatório e consequentemente nos
processos de imunidade inata.
Nomenclatura dos componentes do complemento:

Cada componente do complemento é designado por


“C” Como são 9 denominam-se C1, c2, … C9.
Os péptidos da cisão enzimática de cada componente
são identificados por letras minúsculas “a” e “b”
“a” para o fragmento menor e
“b” para o fragmento maior
Um traço sobre o símbolo indica que esse
componente adquiriu actividade enzimática.
 O Sistema Complemento é composto por
proteínas das membranas plasmáticas solúveis
no sangue e participam das defesas inatas
(natural) e adquiridas (memória). Essas
proteínas reagem entre elas para opsonizar os
agentes patogénicos e induzir uma série de
respostas inflamatórias que auxiliam no
combate à infecção. Inúmeras proteínas do
complemento são proteases que se auto-ativam
por clivagem proteolítica
Vias de activação do complemento
 A activação do complemento pode processar-se por três vias:

 Via clássica (iniciada por um anticorpo/antigénio por vírus


e micoplasmas.

 Via da lectina ligação do complemento a estruturas carbo


hidratadas das paredes de agentes bacterianos.

 Via alternativa – iniciada por certos produtos e


componentes bacterianos, alguns vírus e enzimas
proteolíticas.
Fases de activação do complemento
 Fase de iniciação

 Fase de amplificação

 Fase de ataque à membrana (termina na


destruição do agente patogénico).
Visualização da via clássica
Complexo de ataque de membrana
 C5b liga-se á superfície da membrana
 Inactiva-se em 2 minutos na ausência de C6
 C5b6 liga-se ao C7
 complexo sofre uma mudança estrutural

que o torna hidrofóbico, inserindo-se na


membrana
 Se a reacção ocorre num complexo

imune, o C5bC7 liga-se a uma membrana


próxima promovendo a lise dessa célula
(LES)
 Ligação de C8 origina um poro com 10 Å
 Lise de eritrócitos mas não de células

nucleadas
 Ligação e polimerização de 10-17 moléculas
de C9, originando um poro com 70-100 Å
A via das lectinas
 Lectinas são proteínas ligadas a um carbohidrato
 MBL (análogo a C1q) liga-se a resíduos de
glicoproteínas da membrana de microorganismos
 Protease de Serina associada a MBL liga-se então
à MBL
 Este complexo cliva o C4 e o C2
 Os detalhes de funcionamento desta via estão
ainda pouco esclarecidos
Visualização da via alternativa
 O complexo C3bBb é C3 convertase
 A properdina estabiliza o complexo, aumentando-
lhe o tempo de semi-vida de 5 a 30 minutos
 C3bBb3b é uma c5 convertase

 Hidrolise de c3 espontânea
 C3b liga-se a membranas
 Alta [ácido siálico] das membranas
eucariotas inactiva o C3b
 C3b liga-se a factor B sendo então
clivado pelo factor D
INFECÇÃO X INFLAMAÇÃO
 Infecção: capacidade do
microorganismo, aderir, penetrar, se
instalar, se reproduzir e causar danos ao
organismo

 • Inflamação: DOR, CALOR, TUMOR E


RUBOR
Constitui a primeira linha de
defesa do organismo
 1 – papel desempenhado pelos factores
mecânicos, químicos e fisiológicos
 2 – papel desempenhado pelas células
fagocíticas
 3 – papel dos factores humorais
 4 - papel das células linfocíticas
 5 – papel de outras células: dendríticas,
mastócitos e basófilos.
Papel das células linfocíticas na
imunidade inata
 Linfócitos NK
 São citotóxicos para as células tumorais e para as
infectadas por virus
 Participam nos mecanismos de regulação imunológica
através da produção de citocinas.
 Il2

 INF gama

 TN alfa
Linfócitos T gama-delta
 Após a ligação a receptores produzem
citocinas. Encontram-se
predominantemente nos epitélios
Linfócitos B1
 Produzem anticorpos naturais com uma
diversidade limitada e encontam-se nas
cavidades pleurais e peritoneal
Efeitos da resposta inflamatória
FEBRE

O aumento de determinadas citocinas, denominadas


pirógenos endógenos, que emitem mensagens para o
hipotálamo, leva ao aparecimento da febre. Entre os pirógenos
endógenos importantes encontram-se: IL-1 e TNF, sintetizadas
por monócitos e macrófagos, e IL-6, que é secretada por
linfócitos T auxiliares.
Proteínas e Moléculas da Inflamação

Sangue - Proteínas que atuam na inflamação


• Proteína C reativa: opsonização (72horas)
• α 2-macroglobulina: inibe proteases plasmáticas
• α 1-antitripsina: inibe proteases plasmáticas
• Amilóide A sérica: quimiotática para neutrófilos, linfócitos e monócitos
• Haptoglobulina: une-se à hemoglobina
• Ceruplasmina: transporta cobre para o citocromo C
• Transferrina: transportadora de ferro
• Fibrinogênio: degrada fibrina, proliferação de fibroblastos
• α 1-glicoproteína ácida: expressão de moléculas de adesão
Constitui a primeira linha de
defesa do organismo
 1 – papel desempenhado pelos factores
mecânicos, químicos e fisiológicos
 2 – papel desempenhado pelas células
fagocíticas
 3 – papel dos factores humorais
 4 - papel das células linfocíticas
 5 – papel de outras células: dendríticas,
mastócitos e basófilos.
Papel de outras células:
 Células dendríticas
 Mastócitos
 Basófilos
 Células dendríticas fagocitam
microrganismos, podendo produzir ácido
nítrico que é um forte componente
antimicrobiano.
 Mastócitos:

Fagocitam microrganismos e produzem


grandes quantidades de mediadores
inflamatórios :
TNF alfa
leukotrieno B4
 Eosinófilos:

 São ricos em enzimas e produzem citocinas


e mediadores lipídicos do processo
inflamatório.
IMUNIDADE INATA

 • COMPONENTES HUMORAIS
 – enzimas e proteinas antimicrobianas
 – peptidos antibióticos
 – factores humorais de reconhecimento do LPS
 – cascata do complemento
 – proteinas de fase aguda
 – mediadores da inflamação (citocinas, prostaglandinas, … )
LPS - Lipopolissacarídeo
 É uma molécula de grandes dimensões constituída
de um lípido e um polissacarídeo (carhohidrato)
ligados por uma ligação covalente. O LPS é um
dos principais componentes da membrana exterior
de bactérias gram-negativas, contribuindo muito
para a integridade estrutural da bactéria,
protegendo a membrana de certos tipos de ataque
químico.
 É desta forma uma endotoxina, provocando uma
forte resposta por parte dos sistemas imunitários
dos animais normais.
Proteínas de fase aguda
 As proteínas conhecidas como de fase
aguda são sintetizadas na vigência de
lesões teciduais, sejam estas provocadas por
traumatismos extensos ou cirurgias; têm
função protetora junto ao organismo
Efeitos locais das citocinas inflamatórias
Efeitos sistémicos das citocinas inflamatórias
A inflamação induz a imunidade adaptativa
As proteínas da fase aguda
 Produzidas no figado em resposta à IL-1, IL-6
e TNF da inflamação aguda
 CRP (PCR ou Proteína C reactiva)

 MBP/MBL (Manose Binding Proteín/Lectin)

 SAA (Serum Ayloid A)

 Fibrinogenio

 Proteínas do complemento
A Proteína C Reactiva
 Concentração sérica aumenta 1000X durante a
resposta aguda bacteriana
 Composta por 5 cadeias polipetídicas idênticas
juntas por ligação não covalentes
 Liga-se a um grande leque de microorganismos e
activa o complemento, resultando na deposição de
C3b na superfície dos microorganismos
 Utilizada em análises clínicas como marcador
indirecto de infecção bacteriana