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AGENTES ANTIVIRAIS

• Vírus da Gripe
AGENTES ANTIVIRAIS
• VIRÚS DA GRIPE
• A gripe é uma doença das vias respiratórias
transmitida pelo ar que se respira, causada por
um virús de RNA que infecta as células epiteliais
da parte superior do sistema respiratório.
• É a maior causa de mortalidade entre as pessoas
idosas e as com um sistema imunitário fraco.
• A maior pandemia com este tipo de virús ocorreu
em 1918 e matou mais de 20 milhões de pessoas
em todo o mundo. Foi designada por gripe
espanhola. Outras epidemias ocorreram como a
gripe asiática (1957), a gripe de Hong-Kong em
1968 e a gripe russa em 1977.
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• Essas gripes vieram todas da China onde as pessoas
vivem em contacto permanente com aves e suinos,
originando a transmissão de virús entre espécies
diferentes de animais.
• Em 1997, em Hong Kong, surgiu uma nova epidemia de
gripe que foi parada porque foram mortos milhares de
galinhas, patos e gansos que se encontravam
infectados.
O vírus da gripe aviária é do tipo A. Existem 144
subtipos possíveis, devido a combinação dos 16
subtipos de hemaglutinina e 9 subtipos de
neuraminidase que estão presentes na superfície viral.
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O nucleocapsido do virús da gripe contém uma
(-) cadeia simples de RNA e a enzima RNA
polimerase. Em torno do nucleocapsido
encontra-se uma membrana proteica derivada
das células do hospedeiro ligada a
glicoproteínas como a enzima neuraminidase e
a hemaglutinina.Esta última adquiriu este nome
porque liga os virús aos glóbulos vermelhos
causando hemaglutinação. Estas glicoproteínas
funcionam como espinhos que se projectam 10
nm acima da superfície.
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• As secreções mucosas da parte superior
do aparelho respiratório são constituidas
por glicoproteínas e glicolípidos que têm
como açúcar terminal o ácido siálico
(ácido N-acetilneuramínico). A enzima
neuraminidase (NA) quebra a ligação
entre o ácido siálico terminal das
glicoproteínas e glicolípidos, degradando
a camada mucosa e permitindo que o
virús atinja a superfície das células
epiteliais.
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• Logo que atinjem as células epiteliais, os virús
ligam-se aos glicoconjugados proteicos
presentes na membrana das células do
hospedeiro, que possuem também ácido siálico
que é reconhecido e ao qual a Hemaglutinina
(HÁ) se liga.
• Após a ligação, o virião cria uma vesícula
chamada endossoma por meio de uma
endocitose mediada por receptor.
• Liberta-se a cadeia de (-)RNA e a enzima
polimerase viral que entram no núcleo da célula
hospedeira.
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• A polimerase viral catalisa a cópia do (-) RNA e produz
uma cadeia (+)RNA que sai do núcleo e se comporta
como um mRNA, começando a sintetizar as proteínas
NA e HA.
• Começa novamente a criar nucleocapsidos que se ligam
à parede interior da célula hospedeira e saiem formando
glóbulos. As proteínas NA e HA funcionam como
antigénios mas as suas modificações por mutação são
tão frequentes que encontrar uma vacina efectiva é um
caso difícil. Isto acontece também com os fármacos,
cujo objectivo é obter um que actue sobre o virús tendo
em linha de conta as quase permanentes mutações.
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• C-Dentro dos fármacos que actuam sobre
o RNA viral dos virús da gripe temos:
• a) Disruptores de canais iónicos
• b) inibidores de neuraminidade
• c) Inibidores de estados de transição
• d) Análogos carbocíclicos
• e) Outros sistemas com anéis
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• a) Disruptores de canais iónicos
• Dentro deste grupo de antivirús temos os
adamantanos, a Amantadine e a Rimantadine
que actuam bloqueano a proteína M2 que é um
canal iónico vírico. H3C NH3+ Cl-
NH2

Amantadine Rimantadine
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• b) inibidores de neuraminidade
• Esta enzima tem um papel importante em duas
situações de infecção pelo virús da gripe e por
isso é um alvo importante a ser usado para criar
fármacos antigripe.
• A neuraminidase é uma proteína tetrâmera, em
forma de cogumelo, ligada à membrana viral por
um polipéptido contendo 25 aminoácidos. O
centro activo é uma bolsa profundamente
localizada no centro de cada uma das sub-
unidade proteicas.
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Neuraminidase (PDB ID 1w20)


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• O ácido siálico ao ligar-se aos centros activos de cada
uma das sub-unidades por meio de pontes de
hidrogénio.
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• O ácido siálico forma pontes de
hidrogénio entre o ião carboxilato três
resíduos de arginina, em especial a Arg
371, devido a uma modificação da
conformação do ácido siálico que passa
da sua conformação em cadeira para uma
conformação torta em barco, passando o
ião carboxilato de uma orientação axial
para uma orientação equatorial.
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• O estado de transição adquire uma conformação trigonal planar
com o grupo 4-OH do ácido siálico a interagir com o grupo amónio
do ião guanidino da arginina, o que permitiu, em 1969, a descoberta
do inibidor, o ácido 2-deoxi-2,3-dehidro-N-acetilneuramínico
(Neu5Ac2en) com IC50=5-10µ M). Nestas condições análogos do
ácido siálico foram criados e verificou-se um aumento da actividade
biológica para o 4-amino-Neu5Ac2en
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O COOH
O COOH
O
O
H
H
H3C N
H H3C N
H
OH
NH2
Neu5Ac2en 4-Amino-Neu5Ac2en
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• Estudos de modelação OH
molecular permitiram
OH
sugerir que um grupo
guanidino seria capaz de OH
criar uma interacção por O COO

ponte de hidrogénio mais O


H
forte, assim como outras
interacções de Van der H3C N
H
NH
Waals e encontrou-se o HN
Zanamivir 100 vezes
Zanamivir
mais potente. NH2
AGENTES ANTIVIRAIS
• A interacção entre o 4-amino-Neu5Ac2en com os
aminoácidos do centro activo é menor do que a
interacção do Zanamivir com o mesmo centro activo.
OH
OH OH
HO CO2-
OH O
HO CO2-
O NHAc
NHAc
HN O
+ (+)
H3N (-)
OH2 O H2
OH2 N NH2 O

51
H

p-1
51

As
O O OH
p-1

O O O (-)
O O
As

NHR
Glu-227
Glu-119 R Glu-119

Trp-178
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• Apesar da sua elevada
actividade o Zanamivir
tem pouca
biodisponibilidade por via
gastro-intestinal e é R(trans) R(cis)
administrado por inalação.
• Outros análogos foram O COOH

encontrados a partir da 6- O

carboxamida mas são


essencialmente activos NHAc
contra as forma A do virús NH2
Carboxamida
da gripe.
AGENTES ANTIVIRAIS
• O oxigénio do
dihidropirano não tem
importância no
processo de ligação
por pontes de
hidrogénio por isso O COOCH2C
pode ser substituido
por grupos isósteros,
tendo sido encontrado NHAc

o composto activo NH
Oseltamivir
2

Oseltamivir.
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• Outros compostos com diferentes tipos de anel
têm sido estudados contra as duas formas A e B
da gripe mas ainda não foram comercializados.
• Os estudos de resistência dos virús permitiram
verificar mutações na neuraminase
especialmente nos aminoácidos Glu-119 que foi
substituido por Glicina e Arg-292 substituida por
Lisina.
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• VIRÚS DAS CONSTIPAÇÕES
AGENTES ANTIVIRAIS
• Estrutura dos rhinovirús
• Hé pelo menos 89 serotipos diferentes de
Rhinovirus humanos que pertencem ao grupo
dos Picornavirus. São dos virús animais mais
pequenos com RNA.
• São virus não-envolucrados, esféricos, com
aproximadamente 30 nm de diâmetro,
compostos por uma camada proteica que
envolve o genoma de RNA livre.
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O capsido apresenta um arranjo densamente
empacotado icosahedral de de arranjos de 60
protómeros, que consistem em quatro polipéptidos VP1,
VP2, VP3 e VP4. O VP4 está localizado na face interna
do capsido em contacto com o RNA viral.
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• Na junção entre cada VP1 e VP3 há uma
fissura de 25 A de profundidade por onde
se liga o virús à célula hospedeira. No
chão da fissura encontra-se um poro que
abre para uma bolsa hidrofóbica na
proteína VP1. Esta bolsa pode estar vazia
ou ocupada por uma pequena molécula
que se chama o “pocket factor” e que por
estudos de Raios X parece ser um ácido
gordo com sete átomos de carbono.
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• Quando o virús se liga à célula hospedeira
na fissura, induz mudanças
conformacionais que fazem com que o N-
terminal da VP1 se mova para o exterior
do virús num processo chamado
externalização. Pensa-se que o “pocket
factor” regulariza a estabilidade do virião.
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• D-Fármacos que actuam sobre o RNA viral dos virús das
constipações
• Uma variedade de fármacos antivirais poderiam mimetizar
o “pocket factor” entre os quais o Pleconaril, o Disoxaril e o
Win 54954. Na figura encontra-se uma mimetização do
“pocket factor” pelo Win 54954.
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• O Pleconaril é Isoxazolina
N

usado contra os O O
Rhinovirus, sendo N
CF3
activo por via Isoxazol (CH2)7 H3C
N
gastro-intestinal, O
Disoxaril
com largo H C
3
O

espectro e que N O Pleconaril

pode atravessar a H3C


N
O
N
CH3

barreira sangue-
cérebro. O Cl
O

Disoxaril revelou-
se muito tóxico e (CH2)5
O
o WIN 54954 Cl
ainda está na fase H C
3
N
O
WIN 54954
I de ensaios
clínicos.
AGENTES ANTIVIRAIS
• AGENTES ANTIVIRAIS DE LARGO
ESPECTRO
• Os fármacos antivirais de largo espectro são: NH2
• A- Os que actuam contra a Citidina trifosfato
sintetase
• A citidina trifosfato é um bloco de construção N
da síntese do RNA e o bloqueamento da sua
síntese impede a formação do RNA viral. A
etapa final da biossíntese da citidina é a O N
aminação da uridina trifosfato catalisada pela HO
Citidina trifosfato sintetase.
• O fármaco Ciclopentenil citosina é um
nucleosido carbocíclico que convertido na
célula em trifosfato inibe o passo final da
biossíntese da citidina impedindo a formação OH OH
do RNA viral
Ciclopentenil citosina
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• B-Os que actuam sbre a
S-adenosilhomocisteína NH2
hidrolase
• A extremidade 5’ do N
mRNA recentemente
transcripto numa célula é
O N
protegido por um grupo
HO
metilo de modo a
estabilizá-lo contra a
acção das fosfatases e
nucleases e promover a OH OH
sua translação.
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• A S-adenosilhomocisteína hidrolase
é uma enzima intracelular que
catalisa esta reacção e que um NH2
grande número de enzimas
necessita para capsular o seu N
N
próprio mRNA viral. O fármaco
usado é o 3-Deazaneplanocin A, um
análogo da ciclopentenilcitosina e O N
actua contra uma variedade de virús HO
de RNA e DNA, por inibição da S-
adenosilhomocisteína hidrolase.

OH OH
3-Deazaneplanocin
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• C-A Ribavirin
• A ribavarin é um nucleótido sintético NH2
que induz mutações nos genes virais
e é usado contra a hepatite C. Foi o
primeiro nucleótido antiviral de largo O
N
espectro não interferão e pode inibir
quer RNA quer DNA. É usada na N
febre de Lassa e febres HO N
hemorrágicas virais. O
• A sua acção resulta da fosforilação
que o torna um trifosfato que inibe a
guanil transferase e impede a
protecção da posição 5´dos mRNA. OH OH
Ribavarin
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• D-Os Interferões
• Os interferões são pequenas proteínas naturais que
foram descobertos em 1957 e que são produzidas
pelas células hospedeiras quando são invadidas por
agentes estranhos. Ao serem produzidos, os
interferões inibem a síntese proteica e outros
aspectos do desenvolvimento viral nas células
hospedeiras. Isto pode considerar-se uma resposta
de imunidade intracelular.
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• Os interferões podem ser:
• 1-α -interferões formados pelos linfócitos
• 2-β -interferões produzidos pelos fibroblastos
• 3-γ -interferões produzidos pelas células T (Os
linfócitos T ou células T pertencem a um grupo
de glóbulos brancos do sangue e são os
principais efectores da Imunidade Celular,
sendo formados ao nível do timo a partir de
precursores indiferenciados da medula óssea).
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• Os mais usados são os α -
interferões que actualmente OH
são sintetizados por técnicas C 18H37

de recombinação de DNA. N N
Estes compostos provaram o C18H37
OH
seu poder curativo mas Avidrine
apresentam efeitos tóxicos
muito fortes. A produção de
interferões pode ser induzida
pela presença de
imunomoduladores, um dos N
quais é o Avridine que é usado N
como adjuvante no tratamento
de doenças víricas dos pés e
da boca. Outro fármaco o
N NH2
Imiquimod induz a produção de
α -interferões. Imiquimod
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• E-Os Anticorpos
• A produção de anticorpos capazes de reconhecer
os antigénios leva os virús a serem reconhecidos
pelo sistema imunitário que os mata.
• O Palivizumab é um anticorpo monoclonal
(Anticorpos monoclonais ou mAb surgem a partir de
um único linfócito B, que é clonado e imortalizado,
produzindo sempre os mesmos anticorpos, em
resposta um agente patogénico. Estes anticorpos
apresentam-se iguais entre si em estrutura,
especificidade e afinidade, ligando-se por isso ao
mesmo epítopo no antigénio).
AGENTES ANTIVIRAIS
• F-As Ribozimas
• Foi possível identificar locais nos RNA virais
susceptíveis de serem cortados pelas formas
enzimáticas do RNA-ribossómico. Um desses
ribossomas foi testado em pacientes com
Hepatite C e HIV. Os ribossomas podem ser
gerados nas células por introdução nas células
infectadas permitindo um tipo de terapia por
genes.
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• BIOTERRORISMO
• O perigo do bioterrorismo com
o virús da varíola levou ao re-
uso do fármaco Methisazone, CH3
que tinha sido posto de lado
N
com a erradicação da doença
mas considerando que os O
terroristas podem usá-lo
voltou-se novamente ao
N NH
estudo deste tipo de fármacos.
• S
N
AGENTES ANTIVIRAIS
• Bibliografia
• L. Patrick, Graham, An Introduction to Medicinal
Chemistry, 3ª edition, Oxford University Press, New
York, 2005
• http://kiminda.wordpress.com/2008/05/15/cientistas-recomend
virús da gripe
• http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/02/Flu_und_
virús da gripe
• http://www.roche.pt/sites-tematicos/gripe/index.cfm/gripe/virus
AGENTES ANTIVIRAIS
• http://1.bp.blogspot.com/__oeHlbCmGSc/ST_
virús da gripe
• http://en.wikipedia.org/wiki/Amantadine
• http://phene.cpmc.columbia.edu/WIntkey/Imag
virús das constipações
• http://www.cardiff.ac.uk/biosi/subsites/cold/ima
estrutura icosahédrica
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• http://education.expasy.org/images/Picornaviri
rinovirús
• http://www.expasy.ch/viralzone/all_by_species
estrutura dos picornovirús