Cmo se termina el efecto de

los frmacos?
Tomado de: N Engl J Med 2003;
348:529-557.
Con su eliminacin
Definicin: procesos
mediante los cuales el
organismo termina con el
efecto de los frmacos o
sus metabolitos.
En la prctica, la
eliminacin es una suma
del:
1. Metabolismo
heptico, y
2. La excrecin
Rutas principales
Excrecin
Excrecin: procesos mediante los cuales el
organismo saca (expulsa) frmacos,
metabolitos, electrolitos.

Rutas de excrecin (salida):
Secrecin en el tracto biliar (heces), ruta
importante para varios frmacos metabolizados
en hgado
Pulmn: principal rgano de excrecin de
sustancias voltiles
Otras secreciones: sudor, saliva, lgrimas,
leche materna. Especialmente de frmacos
liposolubles, no ionizados.
2. Excrecin renal de frmacos
La mayor parte de los
frmacos y metabolitos
solubles en agua se
excretan (salen) por
rin, a travs de la
orina

Rin, principal rgano excretor
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1. Filtracin glomerular

2. Secrecin tubular activa

3. Reabsorcin tubular pasiva
en todo el tbulo
Es el resultado de tres procesos fundamentales de la funcin renal


Flujo sanguneo a travs de los
glomrulos: 1 200 ml/min

10% (120-125 ml/min) es filtrado,
constituyendo la tasa de filtracin
glomerular (TFG)

El frmaco libre, a travs de las
fenestras capilares, acompaa a
este filtrado y entra al espacio de
Bowman

La solubilidad y pH del frmaco no
influyen en este proceso
1. Filtracin Glomerular

Factores que afectan la filtracin glomerular
El tamao del frmaco y su unin a protenas s influye
en la Filtracin glomerular
Las grandes fenestras capilares permiten que los frmacos
difundan al filtrado glomerular (peso molecular < 20 000)
La mayor parte de frmacos cruzan libremente porque
tienen pesos moleculares de 200 a 1000 daltons, excepto
macromolculas como heparina,
La albmina (PM 68 000) no se filtra y los frmacos que se
unen a ella, como la warfarina que se une 98 % , tiene
filtracin reducida.
Consecuencias
1. Los compuestos liposolubles y los no
ionizados, se pueden reabsorber
2. Los compuestos polares y los
hidrosolubles se filtran por
glomrulos, difcilmente se
reabsorben y se secretan poco.
Pueden ser herramientas para medir
la filtracin glomerular.
La creatinina y la inulina no se unen
a protenas, se filtran, no se
reabsorben y:
Sus valores de excrecin se
usan como medidas de la
Tasa de Filtracin Glomerular.
Inulina
Creatinina
Parmetros: 1) tasa de filtracin glomerular estimada y 2) tasa de
depuracin de un frmaco

1. Volumen de sangre que se filtra en los riones en un minuto
2. Volumen de sangre que ha sido depurado del frmaco en un minuto
Inulina va i.v. (se elimina exclusivamente por filtracin),
Se depuran 125 ml de sangre/min = depuracin de inulina =125
ml/min

Depuracin (ml/min) = U x V
P
U = [sustancia] por ml de orina
V = volumen de orina excretada por minuto
P = [sustancia] por ml de plasma

Depuracin de inulina =
1mg/ml x 1 ml/min
= 125 ml/min

0.008 mg/ml


La depuracin es idntica al ritmo con que se filtra en los glomrulos
B. Cociente de excrecin = a la
Depuracin renal del frmaco (ml/min)
Filtracin glomerular normal (ml/min)
Cociente de excrecin:
= a 1: igual a velocidad de filtracin glomerular: inulina
< a 1: frmaco es filtrado, posiblemente tambin secretado, y
despus reabsorbido en parte.
= a 0: p.ej., glucosa es filtrada, en condiciones normales la
depuracin es 0, debido a que se reabsorbe por completo en
los tbulos
> a 1: indica que la excrecin incluye secrecin, adems de
filtracin: penicilina
Niveles de Creatinina; medida aprox. de la eficiencia de
filtrado glomerular.
En condiciones normales, la depuracin de creatinina = 90-120
ml/min (100%),
una de la depuracin indica insuficiencia en el filtrado.
En la prctica, existe una correlacin entre:
Creatinina sangunea y % de filtrado glomerular
<1.3 mg/Decilitro >50%
1.3 2.5 25 50%
2.5 10 10 25%
>10 < 10 %
Factores que afectan la filtracin
Enfermedad renal
2. Depuracin por Secrecin tubular (activa).
Frmaco que escap a la
filtracin, deja el glomrulo a
travs de la arteriola
eferente, la cual forma un
plexo capilar que rodea a los
tbulos proximales.
La secrecin ocurre all por
dos sistemas de transporte
activo:
Para frmacos cidos
dbiles (c/carga
negativa, aniones)
Para frmacos bases
dbiles (c/carga positiva,
cationes)
Consecuencias sobre secrecin tubular
A este nivel se dan
interacciones deseables o
indeseables
Bases con bases
Cimetidina-
procainamida
cidos con cidos
Probenecid-penicilina,
prolonga su accin
Los procesos activos son
saturables, de forma que el
aclaramiento renal puede ser
no lineal en dosis altas.

Vasos en la corteza renal
First-order elimination
Time (h)
P
l
a
s
m
a

c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n

(
C
p
)
Comentarios sobre la secrecin tubular
80-90% del frmaco libre pasa por los capilares peritubulares
del tbulo proximal
Los sistemas de transporte los transfieren a la luz tubular
Para cidos como furosemide, glucornidos,
indometacina, metotrexato, penicilina, diurticos tiazda,
c. rico.
Para bases como amilorida, dopamina, histamina, morfina,
5-HT, triamtereno.
Es un transporte contra un gradiente de electroqumico,
la concentracin plasmtica casi a cero.
Es un mecanismo muy eficaz en la eliminacin renal de
frmacos.
Ej. Penicilina, unida a protenas en 80%, se filtra poco pero se
secreta mucho, tasa de depuracin muy alta.
Utilidad prctica
En los recin nacidos, especialmente
prematuros, el desarrollo de los mecanismos
de secrecin aun son incompletos.
3. Difusin pasiva en el tbulo renal
(reabsorcin)
99% del agua se reabsorbe
en los tbulos, solo 1% del
filtrado orina
Entonces, 99% del frmaco
filtrado puede ser
reabsorbido si es:
Liposolubles
No ionizado
pH urinario, adecuado

N Engl J Med 348:529-557, 2003
Rutas de eliminacin
Consecuencias del atrapamiento inico en la luz
tubular: excrecin
F. Bsico se excreta fcilmente en
orina cida (frutas ctricas). El
cloruro de amonio eleva la acidez
al incrementar la concentracin
de hidrogeniones (H+) libres.

F. cido se excreta en orina
alkalina (bicarbonato,
acetazolamida)
Los frmacos ionizados (digoxina,
aminoglucsidos) se excretan
fcilmente,

Depuracin renal = filtracin + secrecin reabsorcin.
B. Cociente de excrecin = al
Depuracin renal del frmaco (ml/min)
Filtracin glomerular normal (ml/min)
Interpretacin del cociente de excrecin:
= a 1: igual a velocidad de filtracin glomerular: inulina
< a 1: frmaco es filtrado, posiblemente tambin secretado, y
despus reabsorbido en parte.
= a 0: glucosa es filtrada, en condiciones normales la depuracin
es 0, debido a que se reabsorbe por completo en los tbulos
> a 1: indica que la excrecin incluye secrecin, adems de
filtracin: penicilina

Requisito: administracin intravascular

Factores que afectan la tasa de filtracin
glomerular
1. Enfermedad renal
2. Embarazo (aumenta)
3. Perfusin renal reducida
4. Edema o dficit del lquido extracelular
5. Uso de antiinflamatorios no esteroides
6. Carga protenica aguda e ingesta protenica habitual
7. Control de glucosa sangunea (en pacientes con diabetes)
8. Nivel de presin arterial y clase de antihipertensivos usados
Otros factores que modifican la depuracin renal
Por lo tanto, cuidar pacientes con:
Enfermedad renal
Ancianos
Enfermedad aguda grave
Interaccin entre frmacos
Error mdico comn en los hospitales del
mundo es que no se ajuste la dosis
De 20% a 46% de las prescripciones requieren ajuste de dosis por
funcin renal inapropiada.
Si no se hace este ajuste
Algunas conclusiones
1. La eliminacin es la suma del metabolismo (heptico) y de la
excrecin (renal).
2. La excrecin renal es el efecto neto de la filtracin, secrecin
y reabsorcin tubular.
3. Para frmacos que slo son filtrados, la excrecin depende
de la tasa de filtracin glomerular y de la fraccin libre.
4. La secrecin tubular es un proceso activo, susceptible de
saturacin y competitividad.
5. La reabsorcin tubular, generalmente, es por difusin pasiva.
6. Depuracin total es la suma de todos los sitios que
metabolizan y excretan frmacos o sus metabolitos.
Lecturas recomendadas
1. Levines Pharmacology. Drug actions and reactions. Seventh
edition, 2005.
2. Introduction to pharmacokinetics and pharmacodynamics. The
quatitative basis of drug therapy. Tozer and Rowland, 2006.
3. Glomerular filtration rate, proteinuria, and other markers. Am
Fam Physician. 2004;70:1091-1097.
4. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic
kidney disease. Am Fam Physician. 2005;72:1723-1732, 1733-
1734.
5. Masereeuw R, Russel FG. Mechanisms and clinical implications of
renal drug excretion. Drug Metab Rev 2001;33:299-351.