CONTROL DE CALIDAD

PARA PREPARADOS
ESTRILES
CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS
LQUIDOS ESTRILES

Control en proceso de preparados estriles.

Control de calidad a preparados inyectables de gran
volumen.

Control de calidad a preparados inyectables de
pequeo volumen.
CLASIFICACIN DE MEDICAMENTOS
ESTRILES
SOLUCIONES
HETERODISPERSOS
UNGENTOS Y GELES
INSERTOS OFTLMICOS
POLVO PARA RECONSTITUIR
INSERTOS OFTLMICOS
DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS
DISPOSITIVOS OCULARES
IMPLANTES
LQUIDOS
SEMISLIDOS
SLIDOS
SISTEMAS
TERAPUTICOS
SUSPENSIONES
EMULSIONES
INYECTABLES
Son formas de dosificacin farmacuticas estriles y libre
de pirgenos para ser inyectadas por va:

intravenosa (IV)

intracutnea (IC): subcutnea e intradrmica

intramuscular (IM)

intratecal (IT): intrarraqudea, epidural, intra-articular

INYECTABLES
Es una preparacin para administracin parenteral, para
reconstituir o diluir antes de su administracin (USP).

Son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles
que contienen uno o ms frmacos, preparados por
disolucin o suspensin del(os) principio(s) activo(s) y
otros aditivos en agua para inyeccin o en un lquido no
acuoso o en una mezcla de lquidos miscibles,
envasado en recipientes adecuados que se destinan
para ser introducidos al organismo va parenteral.
IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES
Cuando se necesita la accin inmediata de un
medicamento, se logra por la accin intravenosa.

La respuesta teraputica de un medicamento se
controla ms fcilmente con su administracin
parenteral.

Se administran de estas formas cuando no es posible
por va oral por inconsciencia del paciente o falta
de cooperacin del paciente o por la inactivacin o
falta de absorcin en el tracto intestinal.
DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES
Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo
de toxicidad tisular por irritacin local, el factor dolor
real o psicolgico y la dificultad de corregir un error
que pueda cometerse.

Las inyecciones destinadas a la administracin
intraocular, intraespinal, intracisternal e intratecal
requieren los estndares de pureza ms altos por la
sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y
txicas.
CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS
ESTRILES
AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIN

FASE CONTROLES
Produccin de agua libre de
pirgenos
Anlisis de agua
Preparacin de la solucin Caractersticas organolpticas, pH,
osmolaridad, valoracin.
Filtracin estril Control de membrana.
Envasado y sellado Control de llenado y sellado.

Esterilizacin final
Caractersticas organolpticas, pH,
valoracin, esterilidad, control de
endotoxinas, osmolaridad.
INYECTABLES SEGN USP
Inyectables de gran volumen (LVIs):

Inyecciones de dosis nica para administracin
intravenosa y empacadas en envases rotulados con ms
de 100 mL.
Inyectables de pequeo volumen (SVIs):

Se aplica a una inyeccin que es empacada en envases
rotulados con un contenido de 100 mL o menos.
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
LQUIDOS ESTRILES
PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIN,
SUSPENSIN Y EMULSIN, SOLUCIONES PARA
IRRIGACIN, OFTLMICAS Y OTICAS CUANDO SE
REQUIERA

1. ROTULACIN
1.1 Nombre Comercial y Genrico
1.2 Nmero del Registro Sanitario
1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro
1.4 Nmero de lote
1.5 Fecha de expiracin
1.6 Forma farmacutica
1.7 Formulacin del producto
1.8 Volumen rotulado del producto
1.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera)
1.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera)
1.11 Va de administracin (I.M., I.V., subcutnea, de infusin
intravenosa y otras)
1.12 Contraindicaciones
1.13 Leyenda venta bajo frmula mdica u odontolgica o
venta libre, segn el caso
1.14 Precio mximo de venta al pblico
1.15 Leyenda mantngase fuera del alcance de los nios
2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE
2.1 Tipo de envase
2.2 Tipo de cierre
2.3 Tipo de empaque secundario
ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
3. ENSAYOS FSICOS Y QUMICOS
3.1 Hermeticidad del cierre
3.2 Caractersticas organolpticas (aspecto, color, olor y
otros)
3.3 Volumen y variacin de volumen
3.4 Partculas extraas
3.5 pH
3.6 Limpidez (soluciones)
3.7 Uniformidad y tamao de partculas (suspensiones y
emulsiones)
PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIN,
SUSPENSIN Y EMULSIN, SOLUCIONES PARA
IRRIGACIN, OFTLMICAS Y TICAS (CUANDO SE REQUIERE)
3.8 Redispersin (suspensiones)
3.9 Densidad
3.10 Anlisis cualitativo de principio(s) activo(s)
3.11 Anlisis cuantitativo de principio(s) activo(s)
3.12 Productos de degradacin (si se requiere)
3.13 Sustancias relacionadas (si se requiere)
3.14 Impurezas (si se requiere)
4. ENSAYOS BIOLGICOS
4.1. Esterilidad
4.2. Pirgenos
4.3. Valoracin biolgica (si se requiere)
4.4. Toxicidad o inocuidad (si se requiere
4.5. Lmite de endotoxinas (si se requiere)
4.6. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).
LQUIDOS ESTRILES

1. ROTULACIN: Todos los requisitos

Va de administracin (IM, IV, subcutnea, infusin
intravenosa).
2. ENSAYOS FSICOS Y QUMICOS

2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE

Por inmersin en azul de metileno: sometiendo las ampollas
a presin o en vaco durante un tiempo determinado.

2.2 CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS
Aspecto, color, olor y otros.

ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
VOLUMEN Y VARIACIN DE VOLUMEN
EXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO
CANTIDAD
ROTULADA
VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO
LIQUIDOS MVILES LQUIDOS VISCOSOS
0.5 mL 0.10 mL 0.12 mL
1.0 mL 0.10 mL 0.15 mL
2.0 mL 0.15 mL 0.25 mL
5.0 mL 0.30 mL 0.50 mL
10.0 mL 0.50 mL 0.70 mL
20.0 mL 0.60 mL 0.90 mL
30.0 mL 0.80 mL 1.20 mL
50.0 mL o ms 2% 3%
2.3 PARTCULAS EXTRAAS

Se realiza por inspeccin visual.


Limpidez (soluciones):

Ausencia de partculas (vidrio, carbonizacin, precipitacin,
caucho, plstico, fibras de celulosa).
ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
2.4 pH

El pH de los lquidos del organismo: 7,3 7,4

El pH del preparado garantiza:

La estabilidad.

Puede evitar la sensacin de dolor, la irritacin y la
necrosis.

Puede evitarse el crecimiento microbiano.

Garantiza la actividad farmacolgica.
ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAO DE LAS PARTCULAS

En suspensiones y emulsiones

Redispersin

En suspensiones.
ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO
2.6 IDENTIFICACIN DE PRINCIPIOS ACTIVOS
2.7 VALORACIN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS
2.8 PRODUCTOS DE DEGRADACIN (SI SE REQUIERE)
2.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE)
2.10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE)
ENSAYOS BIOLGICOS

Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos
viables en el producto.

Pirgenos.

Valoracin biolgica (si se requiere).

Toxicidad o inocuidad (si se requiere).

Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).
ANLISIS AL PRODUCTO TERMINADO



OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD
Comprobar que la materia prima, el lquido
de enjuague o el producto terminado no
muestran la presencia de microorganismos
viables.
MUESTREO
Inicio Parte media Final
Muestra Anlisis Resultado
LOTE
Los contaminantes no estn distribuidos de manera
homognea en el producto.
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE
ESTERILIDAD
Cantidad de envases a ser ensayados
NMERO DE UNIDADES EN
EL LOTE (parenterales)
NMERO DE UNIDADES A
SER ENSAYADAS

No ms de 100 envases
10% o 4 envases (lo que
resulte mayor).
Ms de 100 pero no ms de
500 envases
10 envases

Ms de 500 unidades
2% o 20 envases (lo que
resulte menor).

Parenterales de gran volumen
2% o 10 envases (lo que
resulte menor).
NMERO DE UNIDADES EN EL
LOTE (antibiticos slidos)
NMERO DE UNIDADES
A SER ENSAYADAS
Envasados farmacuticos a
granel (< 5g)

20 envases
Envasados farmacuticos a
granel (5g)

6 envases
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE
ESTERILIDAD
Cantidad de envases a ser ensayados
PRUEBA DE ESTERILIDAD
MEDIOS DE CULTIVO

Cultivo y aislamiento de
anaerobios estrictos, facultativos
y microaerfilos
Cultivo desde aerobios,
facultativos hasta las ms
exigentes, hongos.
Medio fludo tioglicolato Caldo tripticasa soya (CASO

)
Medio adecuado = no presenta ningn crecimiento
Medio adecuado = si se produce crecimiento de
microorganismos
PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO
Prueba de Promocin del crecimiento
Prueba de Aptitud del Medio
PRUEBA DE ESTERILIDAD
CEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE
PROMOCIN DEL CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIN

BACTERIAS AEROBIAS REFERENCIA DE LA CEPA
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Bacillus subtilis ATCC 6633
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
BACTERIA ANAEROBIA
Clostridium sporogenes ATCC 19404, ATCC 11437
HONGOS
Candida albicans ATCC 10231
Aspergillus niger ATCC 16404


2- PROMOCIN DEL CRECIMIENTO

Medio fluido de tioglicolato


Incubar durante 3 das a 32.5 2.5C
Clostridium sporogenes
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Medio digerido de
casena y soya
(CASO)
Aspergillus niger (hasta 5 das)
Bacillus subtilis (hasta 3 das)
Candida albicans (hasta 5 das)
Incubar durante 5 das a 22.5 2.5C
PRUEBA DE ESTERILIDAD
Criterio de aceptacin: los medios son adecuados si hay
un crecimiento claramente visible de los microorganismos.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO (VALIDACIN)

Objetivo

Demostrar la validez del mtodo de prueba usado para
recuperar un pequeo nmero de microorganismos en
presencia del producto.
MTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD
Mtodo de filtracin por membrana:

Se transfiere el contenido de cada
envase a la membrana.
MTODO DE FILTRACIN POR MEMBRANA
Membrana (d=50 mm) de tamao de poro 0,45 m.

Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas,
aceitosas o dbilmente alcohlicas.

Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente
alcohlicas.

Requiere de fluidos para lavar la membrana.

Nmero de enjuagues: entre 3 y 5 con lquidos de dilucin y
lavado estriles.

Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes
adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas. Ej: en el caso
de los antibiticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas).
Esta validacin se lleva a cabo:

1. Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en
un producto nuevo.

2. Siempre que haya un cambio en las condiciones
experimentales de la prueba.

La validacin se puede hacer de manera simultanea
con la prueba de esterilidad en el producto a examinar.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO
(VALIDACIN)
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO
(VALIDACIN) Cmo?
Se adicionan los microorganismos viables certificados
establecidos por la USP al medio que contiene el
producto, si es por el mtodo directo; o a la membrana
despus de pasar el producto si es el mtodo de filtracin.
Criterio de aceptacin

Si se presenta un crecimiento del microorganismo
claramente visible y comparable con el del control
positivo, sin producto, se concluye que el producto no
posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de
prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente
eliminada.
PRUEBA DE ADECUACIN DEL MTODO
(VALIDACIN)
Qu sucede si no ocurre crecimiento comparable al del
control sin producto (control positivo)?


El producto tiene propiedades antimicrobianas.


Repetir la prueba de validacin modificando las
condiciones con el fin de eliminar la actividad
antimicrobiana.













PRUEBA DE ESTERILIDAD
INSTALACIONES


PERSONAL: ENTRENADO

Minimizar riesgos de contaminacin
(muestreo adecuado del rea de
trabajo y realizacin de controles
apropiados).
PRUEBA DE ESTERILIDAD
PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A
EXAMINAR

Tcnica de filtracin por membrana.

Tcnica de inoculacin directa del medio de cultivo.

TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO

Preparacin de los envases y cierres.

Cantidad de contenido adecuado, que no sobrepase el
10% del volumen del medio.



PRUEBA DE ESTERILIDAD
Cantidad de contenido del envase en cada medio para
inoculacin directa

Volumen (mL) por
envase
Volumen (mL) mnimo a usar Volumen (mL)
mnimo medio
Lquidos distintos
a antibiticos
Menos de 1 mL El contenido total de cada
envase.
15
Entre 1 y 40 mL La mitad del contenido de cada
envase, pero no menos de 1 mL.
40
Ms de 40 y no
ms de 100 mL.
20 mL. 80
Mayor de 100 mL 10% del contenido, pero no
menos de 20 mL.
200
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (cont.)

Mezclar contenido envases con el medio de cultivo.

Siempre realizar el control negativo.

Incubacin

Caldo tioglicolato: 32.5 2.5C, 14 das.

Caldo CASOY

: temperatura ambiente (22.5 2.5C)

durante 14 das.

PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (Cont.)
Observacin

Observar diariamente Evidencia de crecimiento




PRUEBA DE ESTERILIDAD
Interpretacin

No se hallan evidencias del crecimiento microbiano


El producto cumple con la prueba de esterilidad

TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (Cont.)

Interpretacin

Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se
confirma microbiolgicamente.





El producto NO cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO DE
CULTIVO (Cont.)
Interpretacin
La prueba se considera invlida cuando:

Se produce crecimiento microbiano en el control negativo.

Los datos de monitoreo biolgico de las instalaciones para
las pruebas demuestran falla.

Una revisin del procedimiento analtico realizado durante
la prueba revela falla.

Al aislar las especies microbianas, estas provienen de fallas
con respecto al material o la tcnica.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO
DE CULTIVO (Cont.)
Interpretacin

La prueba se considera invlida





Repetir la prueba original
con el mismo nmero de unidades
PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO
DE CULTIVO (Cont.)
Interpretacin

No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en
la prueba repetida





El producto cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD
TCNICA DE INOCULACIN DIRECTA DEL MEDIO
DE CULTIVO (Cont.)
Interpretacin

Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la
prueba repetida





El producto no cumple con la prueba de esterilidad
PRUEBA DE ESTERILIDAD
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO
CATEGORIA DEL DEFECTO
DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
DEFECTOS EN LA FORMA FARMACUTICA
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
DEFECTOS EN LA FORMA FARMACUTICA
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
DEFECTOS EN LA FORMA FARMACUTICA
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO:

DEFECTO CRITICO

El producto se acepta con cero (0) defectos crticos. Cuando hay
algn defecto crtico el producto es calificado como no aceptable.

DEFECTO MAYOR

Se condiciona la aceptacin hasta nueva inspeccin del producto.

DEFECTO MENOR

Se acepta con todos los defectos menores, informando al
fabricante para su correccin y realizando una nueva inspeccin
del producto.

GUA TCNICA DE ANLISIS-2002
ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN
VOLUMEN MENOR A 5 mL

La finalidad de esta norma es establecer la informacin mnima
que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL:

Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto,
formulacin del producto, nmero de registro, nmero de
lote, fecha de expiracin y va de administracin.

Nivel de aceptabilidad

La ausencia total o parcial de esta informacin se considera
defecto crtico.
BIBLIOGRAFA
GENNARO, AR. Remington: Ciencia y Prctica de la Farmacia.
2003. Editorial Mdica Panamericana. Buenos Aires. Pg 933
HALLS, N. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical
Clean Rooms. 2004. CRC Press. Sue Horwood Publishing. USA.
Pg. 4
Merck Microbiology Manual. 12th ed. 2005. Merck KGaA.
Darmstadt. Pg 688 y 475.
MOLDENHAUER, J., SUTTON, S.W. Towards and improved sterility
test. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2004.
Vol 58 (6): 284-286.
THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. TGA Guidelines for
sterility testing of therapeutic goods. 2002. Commonwealth
Department of Health and Ageing.
United States Pharmacopeia (USP). 32 Ed. First Supplement 2009.
U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. Pag 3934.
Manual de Normas Tcnicas de Calidad-Gua Tcnica de Anlisis-
2002.