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Estabilidade:

Estabilidade farmacutica
resistncia de uma dada formulao alteraes tcnicas, durante o tempo em
que se pretende comercializar o produto (dureza, tempo de desintegrao,
viscosidade, e outros).

Estabilidade qumica
resistncia de ativos e excipientes a sofrer alteraes em sua estrutura
(reaes), durante o tempo em que se pretende comercializar o produto.
ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS -
CONCEITOS
Estabilidade de Medicamentos
estimativa do prazo de validade

subsdios para o aperfeioamento de formulaes

orientao do desenvolvimento da formulao e do material
de acondicionamento adequado

auxlio no monitoramento da estabilidade organolptica,
fsico-qumica e microbiolgica, produzindo informaes
sobre a confiabilidade e segurana dos produtos

registro e comercializao dos produtos
Estabilidade Condies dos ensaios
Estabilidade Acelerada Estabilidade Longa durao
Temp. (C) U.R.
Durao
mnima
Freqncia
anlise
(meses)
Temp. (C) U.R.
Durao
mnima
Freqncia
anlise
(meses)
RE 398/04
402 C
Ou
502 C
755 %
Ou
905 %
6 meses
Ou
3 meses
0, 1, 2, 3 e 6
Ou
0, 1, 2 e 3
302 C 655 %
Perodo
pretendido
0, 3, 6, 9 e
12 e depois
1 x ano
FDA/
ICH
402 C 755 % 6 meses -
252 C (zc
I/II)
Ou
302 C (zc
III/IV)
605 % (zc
I/II)
Ou
655 % (zc
III/IV)
12 meses -
Estabilidade - Condies alternativas
Condio Estabilidade acelerada Estabilidade Longo prazo
RE 398/04
E
FDA/ICH
Refrigerador
25 2 C /
60 5 %u.r
5 3C
Barreira para vapor, como:
ampolas e tubos selados
40 C / u.r. ambiente
25 C /
Ur ambiente
RE 398/04
Produtos semi-slidos,
vitaminas, polivitamnicos,
oligoelementos,
aminocidos e cpsulas
gelatinosas
25 2 C /
60 5 %u.r
30 2 C /
65 5 %u.r
Estabilidade - Estudos adicionais
Tanto ICH, quanto RE 398/04 prevem estudos adicionais, de
acordo com as propriedades do produto, como:
Fotoestabilidade
Avaliaes fsicas, qumicas, fsico-qumicas e microbiolgicas
Presena ou formao qualitativa e quantitativa de subprodutos
e/ou produtos de degradao, utilizando metodologia adequada e
validada.
Comercializao e uso
Diferenas entre regies
Realidade de uso
Estabilidade Equaes cinticas
Possibilidades de Alteraes
Alteraes farmacuticas
Alteraes qumicas (reaes)
Fatores que influem na estabilidade
FATORES INTRNSECOS
incompatibilidade fsica: precipitao, separao de
fases, cristalizao...
incompatibilidade qumica: pH, reaes qumicas,
interaes frmacoexcipiente /
frmaco-frmaco /
frmaco-embalagem
FATORES EXTRNSECOS
tempo: envelhecimento do produto
temperatura : acelerao de reaes fsico-qumicas
: possvel acelerao de alteraes
fsicas
(produo, transporte, estocagem)
luz e oxignio: radicais livres reaes de oxi-reduo
umidade:aspecto fsico, contaminao... uso de
revestimento e materiais absorventes
embalagem: testes de compatibilidade
microrganismos: gua livre uso de sistemas conservantes


FATORES INTRNSECOS
incompatibilidade fsica: precipitao, separao de
fases, cristalizao...
incompatibilidade qumica: pH, reaes qumicas,
interaes frmacoexcipiente /
frmaco-frmaco /
frmaco-embalagem
Alteraes farmacuticas
O termo estabilidade farmacutica, engloba vrios conceitos.

Primeiramente aplicado estabilidade qumica de um frmaco em
uma formulao adequada, e esta uma interpretao comum.

Entretanto a performance de um frmaco, quando formulado como um
comprimido, cpsula, soluo, suspenso, no depende unicamente do
contedo do frmaco, mas tambm, de suas propriedades
farmacuticas (dureza, tempo de dissol., desag.).
Testes fsicos:
Solues: propriedades organolpticas, odor, sabor, aparncia (cor).
Presena de precipitados, principalmente em injetveis
Suspenses: velocidade e volume de sedimentao.
Sistemas semi-slidos (pomadas, cremes e supositrios):
consistncia, viscosidade, polimorfismo.
Comprimidos: dureza, desintegrao e dissoluo, aparncia.
Alteraes farmacuticas

Qualquer alterao na estrutura do frmaco pode reduzir sensivelmente a atividade
teraputica, bem como levar a efeitos indesejados.

Ex: vitamina C 1g 900 mg + 100 mg
Alteraes Qumicas
(reaes)
Uma vez que h uma grande variedade estrutural nos compostos utilizados
como frmacos, muitas espcies de reaes de decomposio so
possveis.

Para antecipar os problemas de estabilidade, deve-se ser capaz
de identificar as potenciais reaes e estimar a reatividade dos
frmacos
Alteraes Qumicas
(reaes)
Ferramentas

Porque as substncias se transformam em outras ?
Processo de degradao

Como se processa essa transformao ?
Fatores que afetam a estabilidade das formulaes

Ocorre o rompimento de algumas ligaes e formao de novas !
Estabilidade qumica
Alteraes Qumicas
(reaes)
Apesar de um grande nmero de reaes levarem degradao, a sua
maioria pode ser classificada como reaes de HIDRLISE e OXIDAO.

Em parte, este fato tem conseqncia da natureza de alguns dos mais
comuns grupos funcionais presentes nos frmacos, bem como na ocorrncia
natural de umidade e oxignio.
Alteraes Qumicas
(reaes)
Hidrlise
Oxidao e reduo
Isomerizao: geomtrica e ptica
Reaes Fotoqumicas
Alteraes Qumicas
(reaes)
Hidrlise: adio de uma molcula de gua.

Exemplos: steres como a Aspirina, lactamas como as Penicililnas e outros.

a)
CO
2
H
O
O
CO
2
H
OH
hidrlise
H
O
H
OH
O
c. acetil saliclico c. saliclico c. actico
+
Alteraes Qumicas
(reaes)
Alteraes Qumicas
(reaes)
Oxidao e Reduo: ganho ou perda de um ou mais tomos
eletropositivos, tomos eletronegativos, radicais ou eltrons.
Alteraes Qumicas
(reaes)
O
O
HO
OH
OH
OH
c. ascrbico
ox.
red.
O
O
O
OH
OH
OH
HO
HO
NHMe
OH
red.
ox.
O
O
NHMe
OH
c
0
= + 0,14 v
c
0
= + 0,52 v
Em soluo aquosa de c. Ascrbico (
0
= +0,14v) e adrenalina (
0
= +0,52v),
ocorre oxidao do cido (menor potencial padro de oxidao).
Isomerizao geomtrica e ptica: neste processo de isomerizao h
converso de uma substncia no seu ismero.

Ismero: so substncias que possuem a mesma frmula molecular,
porm diferem estruturalmente.
Alteraes Qumicas
(reaes)
Alteraes Qumicas
(reaes)
Isomeria geomtrica: troca na configurao relativa espacial de
tomos ou grupos ligados a duplas ligaes etilnicas, ou a compostos
cclicos (cis, trans)
Isomeria ptica: troca na configurao relativa de tomos ou grupos
em torno de um carbono assimtrico (espelho: R e S)
Diferentes ismeros podem possuir diferentes potncias ou at
diferentes propriedades!
Cerca de 40% das drogas comercializadas so quirais!
(Ferreira, V.F. e Pinheiro, S.; Qumica Nova, 1999)

A talidomida nos anos 50 causou srios problemas quando administrado em sua forma
isomrica errada.
Alteraes Qumicas
(reaes)
Reaes fotoqumicas: quando expostos luz, muitos frmacos e
excipientes so susceptveis degradao por uma variedade de reaes
fotoqumicas.

Os principais processos so:

ISOMERIZAO: acabamos de ver
CICLIZAO: parecido com isomerizao, mas h formao de novas ligaes.
FRAGMENTAO: idem com rompimento de ligaes
Alteraes Qumicas
(reaes)
A velocidade da reao qumica de um frmaco ou excipiente pode ser afetada por
diversos fatores como:

pH: algumas substncias so mais estveis em determinado pH.
Natureza do solvente: observar o favorecimento de formao dos produtos de degradao
(polaridade dos solventes) e reatividade dos solventes frente aos frmacos
Concentrao do frmaco: a concentrao do frmaco nas formulaes usualmente
determinada por consideraes teraputicas, porm algumas vezes possibilita elevar a
estabilidade pela sua modificao
Alteraes Qumicas
(fatores que interferem)

Controle do contedo de oxignio

Controle do contedo de gua: formular, sempre que possvel, os frmacos
altamente instveis em soluo, como de reconstituio extempornea, utilizar slica gel,
etc.

Anti-oxidantes: podem inibir o processo de oxidao.

Temperatura (produo e estocagem): O controle preciso da temperatura e o
tempo de aquecimento no processo de esterilizao, so especialmente importantes em
produtos termo-lbeis.

Alteraes Qumicas
(fatores que interferem)
Estimativa equivocada
( c )
Transparncia
( inadequado)
Tempo
V
Substncia Ativa
produto de
degradao
Substncia Ativa
V
Tempo
Tempo de Reteno
coincidente
Tempo
V
Substncia Ativa
produto de
degradao
Mtodos Cromatogrficos

HPLC