Genética de Populações e

Saúde
Carlos Eduardo Guerra Amorim
Objetivos
• Compreender as causas da variação genética
humana
• Introduzir conceitos básicos de genética de
populações
• Relacionar os conhecimentos de genética
populacional à prática clínica
• Indicar algumas novidades relacionadas à área
Estruturação
• Bases teóricas da genética de populações

• Genética de populações, ancestralidade e

saúde – exemplos no Brasil

• Novas abordagens
Bibliografia
• Stearns & Koella. Evolution in health and
disease
• Templeton. Population genetics and
microevolutionary theory
• Hedrick. Genetics of populations
• Pasternak. Uma introdução à genética
molecular humana.
Genética de Populações
• Base de toda a nova síntese evolutiva

• Área da ciência que procura descrever a

variação genética no nível populacional,
associando às suas causas e conseqüências
Possíveis perguntas
• Por que comunidades descendentes de
escravos possuem alta incidência de anemia
falciforme?
• Como posso calcular a probabilidade de uma
mulher desenvolver câncer de mama no RS?
• Em que medida um teste de paternidade é
confiável?
• Por que ficamos doentes?
 Genética de
Populações
Genética
Forense

Estudos de Evoluçã
Associação
e Ligação o

Genética
Médica
Acons.
Populacional Genético

Genética da
Melhora/
Conservaçã
Genético o

...
Um Breve Histórico
• Em 1859, já existia a idéia de transmutação
das espécies pelo acúmulo e substituição de
pequenas variantes.

• Quem propôs essa idéia?

Charles Darwin
Um Breve Histórico
• Publicação chave para a GP
– Hardy GH. Mendelian proportions in a mixed
population. Section: "Discussion and
Correspondence". Science (1908) 28: 49–50.
• No mesmo ano, Weinberg propôs a mesma
idéia aplicada ao estudo da gemelaridade.
• Teorema de Hardy-Weinberg
Alguns conceitos...
• Alelo = variante genética
– Ex.: Alelo A do sistema ABO. Hb*S. DXS998*12.
CCR5Δ32.
• Marcador genético = locus gênico que
apresenta variação entre dois indivíduos
(cromossomos)
• Locus polimórfico = freqüência do alelo mais
raro não é <1%
Dinâmica dos Genes
• Após 2 gerações o que se espera com relação
às freqüências alélicas?
Dinâmica dos Genes
• E após 1.000.000.000.000 gerações?
Dinâmica dos Genes
• E após 1.000.000.000.000 gerações?

?
Dinâmica dos Genes
• E após 1.000.000.000.000 gerações?

?
Teorema de Hardy-Weinberg
• Em uma população em equilíbrio genético, as
freqüências alélicas e genotípicas se mantêm
constante ao longo do tempo
• E as freqüências genotípicas podem ser
previstas por:

p2+2pq+q2=1
 p2+2pq+q2=1

AA Aa ou aA aa
Teorema de Hardy-Weinberg
• Em uma população em equilíbrio genético, as
freqüências alélicas e genotípicas se mantém
constante ao longo do tempo
• E as freqüências genotípicas podem ser
previstas por:

p2+2pq+q2=1
Equilíbrio Genético
• Ausência de:
– Mutação
– Deriva Genética Fatores
– Casamentos Preferenciais Evolutivos
– Fluxo Gênico
– Seleção Natural
Deduzindo o Teorema
p q
• F (A) = p
• F (a) = q q
q
• p+q=100%

p p

p q
Deduzindo o Teorema
p q
• F (A) = p
• F (a) = q pq q2 q
q
• p+q=100%

p2 pq
p p

p q
Deduzindo o Teorema
p q
• F (A) = p
• F (a) = q pq q2 q
q
• p+q=100%

p2 pq
p p

p q
Deduzindo o Teorema
p q
• F (A) = p
• F (a) = q pq λ q2 q
q
• p+q=100%

p2 pq
p p

p q
Equilíbrio Genético
• Ausência de:
– Mutação
– Deriva Genética
Mecanismos
– Casamentos Preferenciais Evolutivos
– Fluxo Gênico
– Seleção Natural
Há equilíbrio genético em
populações naturais!?!?
Equilíbrio Genético!?!?
• Todas as populações naturais estão sujeitas a
pelo menos um desses fatores!!!

• Apesar disso, estatisticamente, é possível

observar aderência das freqüências genotípicas
ao esperado.
Teorema de Hardy-Weinberg
• Qual é a sua utilidade??

• Se λ puder ser quantificado, é possível avaliar

a ação de um dos cinco mecanismos
evolutivos (deriva genética, fluxo gênico,
casamentos preferenciais, seleção natural e
mutação)
Deriva Genética
• Variações nas freqüências genotípicas ao
acaso.
• Erro amostral.
• Acidentes.
Casamentos Preferenciais
• A estrutura de casamentos pode causar
variações no número de homozigotos.

• A endogamia, por exemplo, leva ao aumento

de homozigotos.
Fluxo Gênico
• Sinônimo de migração.
• Deve ser seguido de cruzamento.
• Seu impacto dependerá do fluxo migratório e
das diferenças entre as populações.
• A longo prazo, leva a homogeneização das
populações.
Seleção Natural
• Diferença estatística entre a sobrevivência e
reprodução de duas entidades em decorrência
de suas características herdáveis.
• Difere da deriva genética.
• Pode atuar em diversos níveis: gene,
organismo, grupo etc.
Mutação
• Alterações entre as seqüências de dois
cromossomos
• Pode ser do tipo
– Substituição
– Inserção/Deleção
• Repetições
• Fonte de variação
Ferramentas Populacionais
• Identificação
– PCR + eletroforese
– PCR em tempo real
– Enzima de restrição
– Seqüenciamento...
• Marcadores genéticos
– Microssatélites
– Indels
– SNPs
Microssatélites
• Também chamados STR
• Pequenas repetições em tandem.
• Exemplo:
– ....CAAACAAACAAACAAACAAA (5rep.)
– ....GCTGCTGCTGCTGCT (5rep.)
– ...ATACATACATACATAC (4rep.)
Microssatélites
Microssatélites
• A mutação num STR gera aumento ou
diminuição do número de repetições
• A estrutura repetida gera instabilidade nessa
região, o que faz com que a taxa de mutação
seja muito alta.
• Ideal para localização de genes, na genética
forense e da conservação e em estudos
microevolutivos
Microssatélites e Doenças
• Distúrbios associados à expansão de
trinucleotídeos:
– Huntington
– Atrofia Dentatorubral-palidoluisiana
– Doença de Kennedy
– Ataxia espinocerebelar tipos 1, 2, 6 e 7
– Machado-Joseph
– Síndrome do X-frágil
Indels
• Inserções – Deleções
• Na saúde, está relacionada a alguns erros
inatos do metabolismo como também à
resistência à infecção por patógenos virais.
• Exemplo: mutações no gene da Fibrose Cística
e a CCR5Δ32 (resistência ao HIV).
SNPs
• Do inglês, polimorfismo de nucleotídeo único.
• Ex.: AAA AAA AAA
AAA GAA AAA
• Mutação do tipo substituição
• Podem ser os causadores de doenças ou podem
estar ligados a ela
Genética de Populações Humanas e Saúde

• Entendimento da susceptibilidade e resistência

de certas populações a doenças e a
tratamentos.

• Identificação de genes associados a doenças

comuns ou causadores de doenças
monogênicas
Relembrando...

• Genética de populações
– Causas e conseqüências da variação genética
populacional
Variação Genética
• Variação entre indivíduos
• Variação entre populações
• Cada população tem porções únicas e
compartilhadas de suas histórias
• Essas diferenças entre populações e indivíduos
é resultado da evolução
Variação Genética
• Apenas 1,2% de divergência entre humanos e
chimpanzés
• Dois humanos apresentam apenas 0,1% de
divergência entre seus genomas
• Isso significa dizer que somos 99,9%
idênticos!
• Mais de 3 milhões de bases no genoma
humano
Partição da Diversidade

Diversidade Intrapopulacional

V
Diversidade Interpopulacional
Relembrando...

Dois humanos apresentam apenas 0,1%

de divergência entre seus genomas!
Ancestralidade e Raça
• Existem raças humanas?
• É possível identificar a origem geográfica ou
raça de um indivíduo?
• Qual é a relação disso com a ocorrência de
doenças?
• Se determinada população é mais suscetível a
uma doença, é correto fazer previsões com
base na cor da pele?
Algumas Definições
• Biologia  sinônimo de subespécie
– É necessário haver diferenciação genética
– Valor arbitrário?
• Dobzhansky (1937): raças são populações de
uma espécie que diferem nas freqüências de
uma ou mais variantes genéticas (raça =
população)
Algumas Definições
• Boas (1942): raças e etnias são construções
históricas e culturais com pouco significado
biológico

• Senso comum: raças equivalem a cor; grupos

que compartilham identidade cultural,
linguística, religiosa; local de origem ou
ancestralidade
Por que tanta confusão!?
• Historicamente, a classificação humana em
raças foi justificativa para genocídio,
colonialismo e escravidão

• Muitos acreditam que negar a existência de

raças humanas é ponto de partida para
eliminação do racismo.
Raças ou Ancestralidade
• Há grande confusão entre autores da área da
biologia quanto a existência de raças humanas
• A maioria afirma não haver
• Uma pequena parte, a utiliza como sinônimo
de ancestralidade
• Pensar dessa forma, pode ajudar na
compreensão da dinâmica de doenças nas
populações
Dinâmica dos Genes
• Genética de populações dá possibilidades para
a abordagem populacional na área da saúde
• É possível compreender o padrão de
distribuição de doenças monogênicas
• Pode-se buscar associações entre genótipos e
determinadas doenças
Ancestralidade e Saúde
• Conhecer o perfil genético de uma população
para desenho de políticas públicas de saúde
mais eficientes

• Assim como há variações neutras ligadas a

determinadas populações, há variações não
neutras!
Ancestralidade e Saúde
• Se for possível associar um grupo
populacional à sua ancestralidade, é possível
desenhar metodologia de ação mais específica
Exemplo no Brasil - 1
• Ações do MS para tratamento da Anemia
Falciforme

• Maior prevalência em populações

descendentes de escravos
Anemia Falciforme
• Malformação de hemácias
• Substituição de um único nucleotídeo que
altera um aminoácido (Glu6Val)
• Hb*A  Hb*S
• Fadiga, fraqueza,
palidez, dores
intensas, AVC,
insuficiência renal etc.
Anemia Falciforme
• AA  normal
• AS  portador assintomático
• SS  necessita de tratamento

• Tratamento: transplante de medula, transfusão

de sangue, administração de anticoagulantes e
analgésicos
Anemia Falciforme
• Freqüência do Alelo S
Anemia Falciforme
• Populações brasileiras com grande influência
africana (p.ex., remanescentes de quilombos)
apresentam alta freqüência do alelo S.
• Atenção redobrada deve ser direcionada para o
diagnóstico de anemia falciforme
Anemia Falciforme
• É uma doença negra!?

• Ancestralidade difere de raça...!

• Se está sob forte seleção negativa, por que o

alelo S não desaparece?
Anemia Falciforme e Malária
Exemplo no Brasil - 2
• Câncer de mama é o segundo mais freqüente
em mulheres
• Países desenvolvido conseguiram diminuir o
número de mortes com a identificação precoce
do câncer
• RS possui a segunda maior incidência de
câncer de mama no Brasil!
• +85 casos por 100.000 mulheres (2008)
Exemplo no Brasil - 2
• Em Porto Alegre: +119 casos a cada 100.000
mulheres
• Como fazer identificação precoce do câncer??
• Grupo de estudo da UFRGS coordena
pesquisa sobre as mutações TP53
• TP53  associadas à síndrome de Li-
Fraumeni.
Li-Fraumeni
• Síndrome complexa
• Associada a mutações TP53
• 50% dos portadores com 30 anos desenvolveram
• É caracterizada por aparecimento precoce de
vários tipos de câncer:
– Crianças: renal, cérebro
– Adolescentes: ossos
– Adultos: câncer de mama
TP53
• Mutante (1010GA, Arg337His)

• Autossômico dominante

• 0,3% no sul do país

• Alta freqüência!!
O caso do TP53
• Estudo de associação da mutação ao quadro
• Bases para implementação de política pública
especial voltada para essa população
• Oferecer acompanhamento constante para
portadores do alelo mutante
• Fazer triagem neonatal (?)
Triagem neonatal
• Em 2005, foi implementado no Paraná a
genotipagem doTP53
• É possível oferecer todos os cuidados
necessários para 0,3% da população?
Exemplo no Brasil - 3
• Instituto Nacional de Genética Médica
Populacional, Coord. Dr. Roberto Giugliani
(UFRGS)
• Atenção médica a uma população ao invés de
uma família
• Gerar bases teóricas e delinear
conceitualmente a GEMEPO
• Aplicar esse conhecimento no estudo de
populações sulamericanas
 GEMEPO

Genética
Clínica

Genética de Genética
Populações Comunitária

Genética
Epidemiológica
INaGeMP
Comunidade Estado Condição
Monte Santo BA Mucopolissacaridose VI
Tabuleiro do Norte CE Doença de Gaucher tipo I
S. J. do Pantano MG Defeitos no tubo neural
Cândido Godói RS Gemelaridade
Angra dos Reis RJ Riscos da energia nucler
Hanseníase CE Embriopática por Talidomida
Monte Negro RO Malária e Leishmaniose
Patagônia - Fendas orais
Triunfo RS Contaminação industrial
Desc. de Açorianos RS Doença de Machado-Joseph
Roda dos Tropeiros - Câncer familiar
Gemelaridade em C.G.
• 10% de gêmeos

• Normalmente: 1 a 2%

• MZ e DZ em alta incidência

• Provável causa: efeito fundador

Exemplos no mundo
• Fibrose cística  europeus
• Agenesia 3º molar  asiáticos e indígenas
• Metabolizadores rápidos  asiáticos
• Diabetes e Obesidade  indígenas norte
americanos
• Alcoolismo  indígenas
• Rejeição de transplantes  africanos
OMIN
• Online Mendelian Inheritance in Man

• www.ncbi.nlm.nih.gov
OMIN
• Localização no genoma
• Descrição
• Aspectos clínicos
• Herança
• Diagnóstico
• Pesquisas
Ancestralidade e Saúde
• Seria possível determinar a ancestralidade de
um indivíduo e assim avaliar sua
suscetibilidade a determinada doença ou
tratamento??
Marcadores Informativos de
Ancestralidade

• Marcadores com alto grau de diferenciação

entre populações são ideais para esses fins.

• Esses são chamados de AIMs.

Raça e Ancestralidade
• Raça, cor da pele e ancestralidade genética são
a mesma coisa!?

• Nem sempre coincidem!!!

Cor da Pele e Ancestralidade
• No Brasil, tem-se demonstrado
exaustivamente que a cor da pele não está
associada à ancestralidade
• Ser negro, não necessariamente significa ter
um ancestral africano recente ou não ter
ancestrais europeus
• Atitudes de profissionais da saúde baseadas
em cor da pele podem ser perigosas
Estudos de Associação
• Uma vez identificada a associação entre
ancestralidade e uma doença, como identificar
o gene responsável?

• Estudos de associação  associação estatística

populacional entre um polimorfismo e uma
doença
Estudos de Associação
• Doenças monogênicas
• Doenças comuns

• Genes candidatos
• Genomewide association study
• Projeto HapMap
Exemplo
• Kidd e Kidd em Stearns & Koella

• Associação do alcoolismo com um alelo em

ALDH2 (Aldehyde dehydrogenase 2)

• Não faz com que o portador beba mais, mas

faz com que ele possa beber mais
Associação
• Direta

• Indireta
Projeto HapMap
• Seqüenciamento de @@@ milhões de SNPs
em africanos, europeus e asiáticos.
• Esses SNPs cobrem todo o genoma de nossa
espécie
• Uma das mais importantes ferramentas para
estudos de associação
hapmap.org