AVASTIN en MCRC 2009 Roche Modulo Capacitación

Foco en Bevacizumab en cáncer de
colon
Slide-set 10/2009
Índice
 Generalidades del cáncer ………………………………………….. 3

 Cáncer de colon (Generalidades)………………………………… 23
 Terapia dirigida en cáncer ………………………………………… 49
 Terapia de cáncer de colon metastásico (Generalidades)…….122
 Bevacizumab en cáncer de colon metastásico………………… 153
 Terapia anti EGFR en cáncer de colon metastásico…………...208
 Cetuximab en cáncer de colon metastásico…………………….244
 Tabla maestra de evidencia aleatorizada de Bevacizumab…...291
Page  2
Generalidades del cáncer
Mauricio Lema Medina MD
http://www.oncoundergrad.blogspot.com/
Creado por: Mauricio Lema Medina -

Page  3
LemaTeachFiles© - 2009
Evolución de las causas de la muerte por cáncer
en varones
Pancreas
70
Hígado
Próstata
Rata por 100.000 población
Estómago
60
Pulmón
Coloectal
Leucemia
50
40
30
20
10
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Año
Page  4 Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27.

Page  5
Estadísticas de Cáncer en
Varones
Incidencia Estimada Muertes Estimadas

Melanoma de la piel 4% 3% Esófago
Cavidad oral y faringe 3% 31% Bronquios y Pulmón
Bronquios y pulmón 14% 5% Páncreas
Páncreas 2% 3% Hígado
Riñón y pelvis renal 3% 3% Estómago
Colorectal 10% 10% Colorectal
Próstata 29% 11% Próstata
Vejiga 6% 3% Vejiga
Leuce,oa 3% 4% Leucemia
Linfoma No-Hodgkin 5% 5% Linfoma No-Hodgkin
Todos los otros 19% 22% Todos los otros

Evolución de las causas de la muerte por cáncer en
mujeres
40 Uterus†
Rata por 100,000 Mujeres en Población
Mama
Pancreas
Ovario
Estómago
30 Pulmón
Colorectal
20
10
0
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Año

Page  8
Estadística de Cáncer en
Mujeres
Incidencia Estimada Muertes Estimadas
2% CNS
Melanoma de la Piel 3%
15% Mama
Tiroides 2%
25% Bronquios y Pulmones
Mama 30%
5% Páncreas
Bronquios y pulmón 12%
2% Estómago
Páncreas 2%
11% Colorectal
Colorectal 11%
5% Ovario
Ovario 4%
2% Uterine corpus
Uterine corpus 6%
5% Linfoma No-Hodgkin
Vejiga 2%
4% Leucemia
Linfoma No-Hodgkin 4%
2% Mieloma Múltiple
Todos los otros 22%
21% Todos los otros
Masculino
Incidencia: 216/100.000
N: 32102
Femenino
N: 38649
Todos los sitios

Colombia
Page  10
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino
Mortalidad: 141/100.000
N: 20441
Femenino
Mortalidad: 122/100.000
N: 21609
Todos los sitios

Colombia
Page  11
Masculino
N: 1749
Femenino
N: 2546
Colon y recto
Page  12
Masculino
Mortalidad: 7.3/100.000
N:1071
Femenino
Mortalidad: 7.6/100.000
N: 1324
Colon y recto
Page  13
Page  14
Page  15
Page  16
Colombia
Número de casos, muertes de los tipos de cáncer más
frecuentes
Cáncer Casos / Casos / Casos / año Muertes / Muertes /
año año año Casos por
hombres mujeres año
Estómago 4453 3301 7754 (12.7%) 6127 (18.4%) 0.79

Cérvix uterino 5901 5901 (9.7%) 2339 (7.0%) 0.39
Mama 5636 5636 (9.2%) 1781 (5.3%) 0.31
Pulmón 2493 1509 4002 (6.5%) 3565 (10.7%) 0.89
Colon y recto 1618 1982 3600 1776 0.49
(5.9%) (5.3%)
Próstata 3172 3172 (5.2%) 1898 (5.7%) 0.60
Leucemias 1092 1050 2142 (3.5%) 1552 (4.6%) 0.72
Cuerpo uterino 2066 2066 (3.3%) 557 (1.6%) 0.27
Linfoma No Hodgkin 909 637 1546 (2.5%) 665 (2.0%) 0.43
Páncreas 669 659 1328 (2.1%) 1580 (4.7%) 1.18
Sistema nervioso central 650 576 1226 (2.0%) 976 (2.9%) 0.79
Esófago 696 433 1129 (1.8%) 945 (2.8%) 0.83
Vejiga
Page  17 716 351 1067 (1.7%) 361 (1.0%) 0.34
Susceptibilidad genética
Carcinógenos químicos
Daño del DNA Radiación
Agentes infecciosos
Mutación Translocación Amplificación
Transformación
Page  18
Page  19
Crecimiento Tumoral y Detección
Número de Células Cancerosas
1012
109 Umbral
Diagnóstico
(1cm)
tiempo
Cáncer Cáner
Indetectable Detectable
Límite de Muerte
Detección
Clínica
Page  20
Células Cancerosas - Normales
 Rara expresión de
 Pérdida de la inhibición
de contacto oncogenes
 Aumento factores de  Expresión ordenada y
crecimiento coordinada de
 Expresión de oncogenes factores de
 Pérdida de genes crecimiento
supresores de tumores  Presencia de genes
 Neovascularización supresores de
tumores
 Vascularización
apropiada
Page  21
Oncogenes
Telomerasa Neovascularización
Mecanismos del Cáncer
Apoptosis
Genes Supresores de Tumores
Page  22
Cáncer de colon
Cáncer de colon
 Epidemiología en Colombia
 3600 casos por año
 1776 muertes por año,
 5.37% de las muertes por cáncer
Page  24
Cáncer de colon
 Factores de riesgo
– Dieta alta en grasas animales,
– Dieta baja en fibra
– Historia familiar de cáncer de colon
– Enfermedad inflamatoria intestinal
Page  25
Cáncer de colon
 Tamizaje
Se puede elegir alguna de las siguientes 5 estrategias iniciando a los 50
años:
1. Sangre oculta en fecales (o test inmunoquímico en fecales)
cada año,
2. Sigmoidoscopia flexible cada 5 años,
3. Estrategias 1 y 2 simultáneas,
4. Colonoscopia cada 10 años,
5. Enema con bario (doble contraste) cada 5 años.
Page  26
Cáncer de colon
 Sospecha diagnóstica
– Cambios en el hábito intestinal,
– Sangrado rectal,
– Obstrucción intestinal,
– Perforación intestinal,
– Anemia ferropénica,
– Masa abdominal,
– Cuadro constitucional,
– Dolor abdominal
Page  27
Cáncer de colon
 Diagnóstico
Colonoscopia total con biopsia
 Patología
Adenocarcinoma (98%)
 Patrones de diseminación
Hígado, pulmones y otros órganos
Page  28
Cáncer de colon
Estadificación
TAC de abdomen contrastado

Rayos X de tórax.
CEA
Page  29
Cáncer de colon
TNM
T1: Invasión de la submucosa o menor,
T2: Invasión hasta la muscular propia,
T3: invasión hasta la serosa.
T4: Compromiso de órganos vecinos (por vecindad).
N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos,

N2: Metástasis a 4 o más ganglios linfáticos.
M1: Metástasis a distancia.
Page  30
Cáncer de colon
Estadificación
Estadío I: T1-2N0M0;
Estadío IIA: T3N0M0;
Estadío IIB: T4N0M0;
Estadío IIIA: T1-2N1M0;
Estadío IIIB: T3-4N1M0;
Estadío IIIC: T1-4N2M0,
Estadío IV: M1.
Page  31
Cáncer de colon
Temprano: Estadíos I y II
Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB.
Avanzado: Estadío IV, Recaida.
Supervivencia a 5 años por estadío quirúrgico

I: >90%,
IIA: 80%,
IIB:75%,
IIIA: 60%,
IIIB: 50%,
IIIC: 35% ,
IV: <5%
Page  32
Cáncer de colon y recto:
Supervivencia a 5 años (% ) por estadío
I 90
80
presentación
Estadío a la
IIB 75
60
IIIB 50
35 Casos: 3600
IV 5 Muertes: 1776
0 20 40 60 80 Puesto: 6
100
Supervivencia a 5 años (% )
Page  33 Globocan 2000

Cáncer de colon
Cirugía
Resección del tumor y ganglios linfáticos regionales con 5 cm de margen libre
proximal y distal (colectomía).
Terapia adyuvante
Quimioterapia después de cirugía:
Estadío I:
No se recomienda, no incrementa la supervivencia
Estadío II:
Se recomienda en situaciones de alto riesgo:
Obstrucción
Perforación
T4
Estadío III:
Incrementa la supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 42% al 58%
Incrementando la supervivencia global a 5 años del 51% al 64%
Thirion P, Michiels S, Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2004; 22:3766-75.
Page  34
Cáncer de colon
Esquemas de quimioterapia
Basados en fluoropirimidinas
Fluoruracilo con folinato
Capecitabina
Oxaliplatino + fluoruracilo + folinato (FOLFOX-4)
Incrementa la supervivencia libre de recurrencia
a 4 años en pacientes con estadíos II y III de 69%
a 76% comparado con fluoruracilo + folinato
deGramont A, Boni C, Navarro M, et al: Procc

Gastrointestinal Cancers Symposium, 2005 : 167
(Abstract)
Page  35
Cáncer de colon
Estadío IV
Se recomienda una cirugía similar a la practicada en estadíos tempranos
para evitar complicaciones futuras relacionadas con:
Obstrucción,
Perforación
Sangrado, etc.
0. Sin quimioterapia la sobrevida mediana es de 6 meses.

1. Con fluoropirimidinas la sobrevida se incrementa a unos 12 meses.
2. Con 1 + irinotecán u oxaliplatino se incrementa a unos 15 meses.
3. Con 1 + los 2 de 2 se incrementa a unos 18 meses.
4. Con 3 + Monoclonales se incrementa a unos 20-24 meses
Monoclonales: Bevacizumab o Cetuximab
Meyerhardt JA, Mayer RJ. Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J
Page Med.
36 2005 Feb 3;352(5):476-87.
Page  37
Cáncer de colon y recto metastásico
Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin
for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004 350: 2335-2342
Page  38
LemaTeach® Files
2008
Cáncer de colon
Cáncer de colon metastásico potencialmente “curable”
Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un

25% de probabilidad de curación luego de una resección completa.
Page  39
Cáncer de colon
Seguimiento post tratamiento:

Evaluación clínica cada 12 semanas x 2 años con
hemograma completo, CEA.
Rayos X de tórax cada año por 5 años
TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de

metástasis hepáticas o cáncer de recto.
Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años
NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140

–175, 1996
Page  40
5-FLUORURACILO inhibe la timidilato
sintetasa
5
FUR FUMP FUDP FUTP RNA
1
1 Uridina fosforilasa
2 Timidina fosforilasa
5-FU 3 3 Fosforibosil transferasa

6 4 Timidina kinasa
5 Uridina kinasa
2 6 Ribonucleótido reductasa
4
FUdR FdUMP FdUDP FdUTP DNA
Page  42
FdUMP
dUMP TMP TTP
N5-10 metilene FH2Glun

FH4Glun
Timidilato sintasa
Page  43
Fluorouracilo
BD(%) Excreción Unión al Depuración * Vol Vida Media

Renal (%) plasma (%) Distribución (hr)
(lit/kg)
28 <10 8-12 16+/-7 0.25+/-0.12 0.2
* ml / (min*kg)
Page  44
FLUORURACILO
 Diarrea,
 Mucositis,
 Debilidad y fatiga
 Náuseas leves.
 Eritrodisestesia palmoplantar que se caracteriza por eritema y
dolor en palmas y plantas (Raro).
 Mielosupresión severa con mucositis
– Raramente y están asociados a deficiencia de la enzima catabolizadora del
5-FU (DPD o dehidropirina deshidrogenasa).
– En estos pacientes está contraindicado el uso posterior de la medicación.
Page  45
El Oxaliplatino funciona como un
agente alquilante
Oxaliplatino (+Fluoropirimidinas)
Mecanismo de acción: Similar a los alquilantes
Clasificación: Platino - Citostático
Presentación: ampollas 50 mg. Vía de administración:
Intravenosa
Toxicidades
Neuropatía periférica
Diarrea
Comunes
Mucositis
Raros pero delicados
Mielosupresión (Leucocitos)
Náuseas / Vómito
Neutropenia febril
Page  47 Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Irinotecán
Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa I
Clasificación: Campototecina - Citostático
Presentación: ampollas 100 mg. Vía de administración:
Intravenosa
Toxicidades
Diarrea
Mielosupresión
Comunes
S. muscarínico
Náuseas y vómito
Alopecia
Neutropenia febril
Page  48 Riesgo de Hospitalización: 5% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

Terapia dirigida (Targeted) en
Oncología
Temario
 VEGF
 VEGF-Plus
 EGFR
 Bcr/abl, c-Kit, PDGF
 HER2
 CD 20
Page  50
Medicamentos antiangiogénicos
Papel del VEGF en cáncer
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis
Aumento de los niveles de VEGF Factores ambientales

(hipoxia, pH)
Factores de
crecimiento, Hormonas
Genes implicados (EGF, bFGF, PDGF,
en tumorogénesis IGF-1, IL-1α , IL-6,
(p53, p73, src, estrogen)
ras, vHL, bcr-abl)
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL,
interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3.
Page  53 N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Ferrara
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis
Unión y activación
del VEGFR
VEGF
P P
P P
Activación de la
PLC PI3-K FAK Ras célula
endotelial
PKC IP3 AKT Paxillin MAPK
Surviva Proliferation Migratio

l n
Page  54 ANGIOGENESIS
La familia VEGF y sus receptores
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

(Flt-1) (Flk-1/KDR) (Flt-4)
Angiogenesis
Angiogenesis Linfangiogénesis Linfangiogénesis
Page  55
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
Modelos preclínicos de MOAs contra VEGF
 Pueden causar regresión de la microvasculatura1,2

 Normalizan la vasculatura madura que sobreviven3-5
 Puede inhibir el re-crecimiento de los vasos y la neovascularización2,3,6
Page  56
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
Page  57
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
BLOQUEO de la activación del VEGFR

Page  58
Actividad clínica del Bevacizumab
 Carcinoma colorrectal
 Carcinoma de células renales
 Carcinoma de pulmón – células no pequeñas
 Carcinoma de mama
 Glioblastoma multiforme
Page  59
Trampa VEGF (VEGF Trap)
P
P
Page  60
VEGF Trap
P
P
Page  61
VEGF Trap
Page  62
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P P
P P
Page  63
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P P
P P
Page  64
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
P P
P P
BLOQUEO de la activación del VEGFR

Page  65
Inhibición de Tirosina Kinasa y VEGF
VEGF
TKI
(Inhibidor de la
Tirosina
Kinasa)
P P
P P
Page  66
Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF
VEGF
TKI
P P
P P
BLOQUEO de la cascada de Fosforilación

Page  67
Toxicidad de clase de los Anti-VEGF
 Hipertensión  Incremento de los LFT

 Fatiga  Dolor en el sitio del tumor
 Coágulos  Proteinuria
 Sangrado (Epistaxis,  Hipotiroidismo?
hemoptisis, tumoral)  Perforación intestinal
 Cefalea
 Eventos neurológicos
Page  68
Agentes con múltiples dianas – VEGF
Plus
Sunitinib (SU11248): TKI contra múltiples receptores
 IC50 (µ M)[1]
Split – VEGFR2: 4
Kinase
Domain – PDGFRβ: 39
RTKs – KIT: 1
VEGFR-1PDGFR-
VEGFR-2α – FLT3 (WT): 8
FLT4 PDGFR-
Fms β
– EGFR: >10,000
CSF1R
KIT
PDGFR, KIT y FLT3 a concentraciones µ M
FLT3
 Efectivo contra VEGFR,
 Antagoniza receptores involucrados en la proliferación celular y angiogénesis
 No tiene actividad contra otras RKTs (ie, EGFR); evaluado en > 40 otras RTKs y kinasas
proteicas
 Actividad en GIST, renal, mama, etc
Page  70
Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896.
Sorafenib (BAY 43-9006):
Un inhibidor de la transducción de señales
Molécula IC50 , µ M ± SD  Inhibe tanto la kinasa Raf y

Raf-1 6±3 VEGFR
VEGFR-2 90 ± 15  Inhibe la proliferación tumoral y
VEGFR-3 20 ± 6 la angiogénesis
PDGFR-ß 57 ± 20  Activo en varias neoplasias
C-kit 68 ± 21
 Especialmente: Carcinoma de
Flt3 58 ± 20
células renales; Carcinoma
EGFR Inactivo a 10,000
hepatocelular
Page  71 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.

Angiogenesis tumoral: Bevacizumab y TKIs con
múltiples dianas
Factores de crecimiento angiogénicos

Pericito
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Page  72
Célula Endotelial
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
VEGF-R1 VEGF-R2 VEGF-R3

(Flt-1) (KDR) (Flt-4)
PROLIFERACION
MIGRACION MIGRACION
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
Page  73
ANGIOGENESIS LINFANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
Bevacizumab

PROLIFERATION
MIGRATION MIGRATION
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION / SURVIVAL
Page  74
ANGIOGENESIS LiNFANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
Bevacizumab

Vandetanib
PTK/ZK
Sunitinib Motesanib
PROLIFERATION
MIGRATION MIGRATION
Ras PI3K
Sorafenib
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION SURVIVAL
Page  75 ANGIOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS

VASCULOGENESIS
múltiples dianas
Pericito PDGF
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Page  76
Pericito
PDGF-B
PDGF-Rβ
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION
Page  77 VESSEL MATURATION
Pericito
PDGF-B
PDGF-Rβ
PTK/ZK Vandetanib
Sunitinib
Sorafenib Motesanib
Ras PI3K
Raf Akt
MEK Caspase-9 eNOS
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION
Page  78 VESSEL MATURATION
múltiples dianas
Pericite
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Factores
paracrinos
Page  79
SOURCE: Angiogenesis Foundation
Célula Tumoral
KIT RET Flt-3 Múltiples

Factores de
Crecimiento
Src Ras
Rac1 Raf PI3K
JNK MEK Akt
p38MAPK ERK
CELL PROLIFERATION
Page  80
SURVIVAL
Célula Tumoral
KIT RET Flt-3 Múltiples

Factores de
Crecimiento
Sorafenib Sunitinib
PTK/ZK Vandetanib Motesanib
Src Ras
Rac1 Raf PI3K
JNK MEK Akt
p38MAPK ERK
CELL PROLIFERATION
Page  81
SURVIVAL
Angiogénesis tumoral: Células y Vías
F. de crecimiento angiogénico
Pericite PDGF
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Factores
Paracrinos
Page  82
Toxicidad de clase de los Anti-VEGF
 Hipertensión  Incremento de los LFT

hemoptisis, tumoral)  Rash cutáneo
 Cefalea  Mielosupresión
 Eventos neurológicos  Náusea y vómito
 Diarrea
Page  83
Reducción de la actividad de tirosina kinasas por TKI
con multi-dianas
Kinase Sunitinib (IC50 , Motesanib Sorafenib PTK/ZK Vandetanib Pazopanib

Inhibition µ M)[1,5] (IC50 , µ M)[2] (IC50 , µ M)[3] (IC50 , µ M)[4] (IC50 , µ M)[5] (IC50 , µ M)[5,6]
VEGFR-1 2 2 - 77 1600 10
VEGFR-2 4# 3 90 37 40 30
VEGFR-3 17 6 20* 620 110 47
PDGFR - 84 - -
PDGFR-β 39# - 57* 580 1100 84
Raf - 91 6 3600[7] - -
c-Kit 1# 8 68 730 > 20,000 74
FLT3 8 - 58 - -
EGFR > 10,000 > 3000 > 10,000 > 10,000 500 -
RET 224 [8] 59 47[9] - 130[10] -
Assay In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)
*Murine-based protein used.

1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2 Herbst et al. Presented at 16th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and
Cancer Therapeutics. Sept 28- Oct 1, 2004. 3 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4 Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:2178-
2189. 5 Chow L and Eckhardt G, J Clin Oncol 2007;25:884-896. 6 Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19478-19483. 7 Hess-Stumpp H,
et al. ChemBioChem 2005;6: 550–557. 8 Kim D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9 Carlomagno F. et al. J Natl Cancer Inst
Page  84
2006;98:326 – 334. 10 Carlomagno F. et al. Cancer Res 2002;62:7284-7290.
Antagonizando el EGFR
EGFR es una proteina transmembrana
Dominio
Extracelular
Dominio
Transmembrana
Dominio
intracelular
Page  86
La activación del EGFR
activa múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
Page  87
ERK
La activación del EGFR activa
múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
Page  88
ERK
La activación del EGFR activa múltiples
procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Page  89 Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

Resistance
Dimerización del EGFR por ligandos
Page  90
I
II
IV
III
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.

Page  91
DawsonJP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
I
II
IV
III

Page  92
I
II
III IV

Page  93
I
II
III IV

Page  94
I
II
III
IV

Page  95
I
II
III
IV

Page  96
I
II
III
(D279 H280)
IV

Page  97
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Page  98
DawsonJP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. Raf
MEKK-1
Cómo explotar el EGFR en oncología
 Pequeñas Moléculas
– Erlotinib, gefitinib
 Anticuerpos monoclonales
– Cetuximab
– Panitumumab
Page  99
EGFR TKI
Extracellular
Intracellular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
Page  100
MEK
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
Page  101
MOAs Anti-EGFR (cont’d)
L1 L1
CR1
CR1 EGF
EGF
L2 L2
EGF, TGF-α
Bloqueo a la unión de ligando

L1 L1
Bloqueo del
X CR1
L2
CR1
L2
ligando
CR2
CR2
Page  102
Johns TG, et al. J Biol Chem. 2004;279:30375-30384.
Hybridoma Technology: Evolution
Mouse Chimeric Humanized Fully Human
100% mouse protein 34% mouse protein 10% mouse protein 100% human protein
Page  103
ADCC
Célula
tumoral
Anticuerpo
Killer cell, NK, macrófage, neutrófilo

Page  104
Anti EGFR en cáncer
 Pequeñas Moléculas (TKI)

– Erlotinib
• Carcinoma de células no pequeñas (NSCLC) en 2nda y 3ra línea
• Carcinoma de páncreas (Junto con Gemcitabina) en 1ra línea
– Cetuximab
• Carcinoma de colon y recto metastásico (en varias líneas)ç
• Carcinoma de cabeza y cuello
Page  105
Cuál diana?
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Page  106 Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

Cuál diana?
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Page  107
Sos-1
PI3-K
Ras
Grb2
Shc
Raf
MEK
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Page  108
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Dónde está la diana?
Sos-1
PI3-K
Ras
Grb2
Shc
Raf
MEK
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Page  109
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
EGF
Perspectiva del Ingeniero
EGFR EGFR
Page  110
Biología molecular
K-ras
Membrana
Farnesil (o GeranilGeranil)
ras
GTP
Activa
raf
Page  112
Membrana
ras
GTP
Activa
raf
Activa
Proliferación
Page  113
Señales
Membrana
GED
ras
GDP
ras
Inactiva
GTP
Activa
Page  114
Membrana
ras
GDP
ras
Inactiva
GADs GTP
Activa
Señales
Page  115
Membrana
GED
ras
GDP
ras
Inactiva GADs
GTP
Activa
Page  116
Membrana
ras GTP
Activa
Mutación
Activación
Constitutiva
(Ganancia de
Función)
Page  117
Membrana
Cáncer de páncreas
ras GTP
Cáncer de colon
Activa
raf 30% de los cánceres
Mutación
Activa
Activación
Constitutiva
(Ganancia de Proliferación
Función)
Page  118
Inhibidores de la farnesil Inhibidores de las
transferasa o geranilgeranil señales de
trasferasa crecimiento
Dianas moleculares
ras
GTP
Activa
raf
Inhibidores de la raf y
cascada
Page  119
Page  120
Page  121
www.clinicaloptions.com
Quimioterapia en cáncer metastásico

de colon y recto (mCRC)
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga – Medellín, Colombia
Carcinoma metastásico de colon y recto
Temario
Factores predictivos
Terapias blanco-dirigida Seguridad
Quimioterapia Magnitud Integración

del
problema
Page  123
Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes citostáticos convencionales
 <1990‘s no se recomendaba tratamiento con quimioterapia
 Fluoropirimidinas (5-Fluorouracilo) incrementó la supervivencia
mediana de 6 a 11 meses
 Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001545-CD001545
Quimioterapia
Page  124
Desenlaces en cáncer gástrico
Eficacia, seguridad y conveniencia

Eficacia
Eficacia Seguridad
Seguridad Conveniencia
Conveniencia
 Enfermedad
Enfermedad avanzada
avanzada  Toxicidades
Toxicidades leves
leves  Desde
Desde el
el paciente
paciente
 Respuesta
Respuesta (RR)
(RR)  Grado
Grado 11 yy 22  Tabletas
Tabletas // infusión
infusión
 Supervivencia
Supervivencia libre
libre  Toxicidades
Toxicidades severas
severas  Pocas
Pocas visitas
visitas al
al
de
de progresión
progresión (PFS)
(PFS)  Grado servicio
servicio
Grado 33 yy 44
Supervivencia  Toxicidades  Independencia
Independencia
Toxicidades que
que requieren
requieren
global
global (OS)
(OS) hospitalización  Médico
hospitalización Médico
 Calidad
Calidad de
de vida
vida  Neutropenia
Neutropenia febril
febril  Poco
Poco tiempo
tiempo en en sala
sala
(QoL)
(QoL)  Deshidratación
Deshidratación  Pocas
Pocas llamadas
llamadas
 Enfermedad
Enfermedad temprana
temprana telefónicas
 Muerte
Muerte tóxica
tóxica telefónicas //
Supervivencia libre
libre interacciones
interacciones
de evento (EFS)  Grado
Grado 55
de evento (EFS)
Supervivencia libre
libre
de recaida (RFS)
de recaida (RFS)
Supervivencia
global
global (OS)
(OS)
Page  125
Quimioterapia en mCRC
Citostáticos convencionales
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes Comentarios
Comentarios


Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
Capecitabina
(IV)  Irinotecán
Irinotecán  Oxaliplatino
Oxaliplatino 4
 Modulación
Modulación con
folinato
folinato
con
Capecitabina (PO)
(PO)
incrementa
incrementa
 Raltitrexed
Raltitrexed (IV)
(IV) respuesta
respuesta de
de
Fluoruracilo.
Fluoruracilo.
 Oxaliplatino
Oxaliplatino es
es
inactivo como
inactivo como
monoagente
monoagente
TS: Timidilato sintestasa; Topo-I: Topoisomerasa I
Page  126
Fluoropirimidines en mCRC
 No cambio en la supervivencia mediana con diferentes esquemas

– Supervivencia mediana: ~ 12 meses
Regimen Response, %
5-FU en bolo 7-15
5-FU en infusión 20-30
5-FU/LV
 Mayo, Roswell Park 12-35
 de Gramont (LV5-FU2) 28-33
 AIO (cada semana, 24-hour infusion) 25-44
Capecitabina 20-25
GrotheyA, et al. JClinOncol . 2005;23:9441-9442.
Page  127 www.clinicaloptions.com

La combinación de citostáticos incrementa la supervivencia
Comentarios
Comentarios
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores TS
TS  La 4
La supervivencia
supervivencia
mediana
mediana con
con la la
 Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV)  Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV) exposición
exposición aa los
los 33
 Capecitabina
Capecitabina (PO)
(PO)  Capecitabina
Capecitabina (PO)
(PO) agentes
agentes es
es de
de
aproximadamente
aproximadamente 20 20
meses.
meses.
Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes
 Grothey
Grothey A,
A, et
et al
al JJ Clin
Clin
 Irinotecán
Irinotecán  Oxaliplatino
Oxaliplatino Oncol.
Oncol. 2005;23:9441-
2005;23:9441-
9442.
9442.
Page  128
Plateau de la eficacia de la quimioterapia
convencional en mCRC
 La supervivencia mediana con los citostáticos convencionales
alcanza unos 17-20 meses
Combinación Agentes activos Supervivencia mediana

(meses)
5-FU/LV 1 droga 11-12
Irinotecan/5-FU 2 drogas 14-15
Oxaliplatino/5-FU ± irinotecan 3 drogas 17-20
Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308. Saltz LB, et al. N

Engl J Med 2000;343:905-914. de Gramont A, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938-
2947. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4591-4596. Tournigand C, et al. J
Clin Oncol. 2004;22:229-237.

La combinación de 3 agentes citotóxicos
incrementa la supervivencia mediana a 17-20
meses en mCRC
BSC
5-FU
35 Irinotecan
Capecitabina
30
Oxaliplatino
25
20
Meses
15
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000
Page  130
BSC = mejor terapia de soporte
Agentes contra el VEGF y EGFR
 VEGF es fundamental para el desarrollo de metástasis en mCRC
 EGFR y/o sus elementos (K-Ras) son fundamentales para la
proliferación del mCRC
 La manipulación de estas dianas incrementan sustancialmente la
supervivencia en mCRC
Terapias blanco dirigida
Page  131
VEGF es expresado durante toda la historia natural
bFGF bFGF bFGF

bFGF TGFβ -1 TGFβ -1 TGFβ -1
VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF
TGFβ -1 PIGF PIGF PIGF
PD-ECGF PD-ECGF
Pleiotrophin
bFGF = basic fibroblast growth factor

Evolución tumoral
TGFβ -1 = transforming growth factor β -1
PIGF = placenta growth factor
Adapted from Folkman. Cancer.
PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor
Principles and practice of oncology 2005

Estudio Fase III de Bevacizumab + IFL: Diseño
Desenlace principal:
Supervivencia Bolo IFL + placebo No Bev después
(n=412) de progresión
mCRC no tratados
Bolo IFL + Bev Podían recibir Bev

(n=403) depués de progresión
IFL
bolo 5-FU 500mg/m2 5-FU/LV Bevacizumab
leucovorin 20mg/m2 bolo 5-FU 500mg/m2 5mg/kg cada
irinotecan 125mg/m2 leucovorin 500mg/m2 2 semanas
administrado 4/6 administrado 6/8 semanas
semanas
Page  133 mCRC = Cáncer de colon y recto metastásico; Bev: Bevacizumab

Hurwitz et al. NEJM 2004
El Bevacizumab incrementa la suprevivencia al
adicionarlo a quimioterapia
Supervivencia mediana (meses)
IFL + placebo: 15.6
1.0 IFL + Bevacizumab: 20.3
0.8 HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)

Probabilidad estimada
p<0.001
0.6
IFL + Bevacizumab
0.4 IFL + placebo
0.2
15.6 20.3
0.0
0 10 20 30 40
Meses
Page  134
Hurwitz et al. NEJM 2004
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
Page  135 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  136
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
mK-Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
Page  137 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7
En pacientes con K-Ras no mutado (aprox. 60%)
FOLFIRI: 21 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  138
Las terapias blanco-dirigidas impactan en la
supervivencia de pacientes con cáncer de colon y recto
metastásico
BSC
5-FU
Irinotecan
30
Capecitabina
Oxaliplatino
25
Bevacizumab o Cetuximab
20
Meses
15
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000 2008
Page  139
Más no siempre es mejor: Bevacizumab + Cetuximab
+ Capecitabina ACORTA la supervivencia mediana
CB: Capecitabina + Bevacizumab

CBC: Capecitabina + Bevacizumab + Cetuximab
Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic

Page  140 Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 563-572
Seguridad
Toxicidades importantes de agentes antineoplásicos en mCRC
 Las toxicidades de la quimioterapia es apreciable, pero aceptable para muchos pacientes
 Refinamientos en las diversas forma de administración, y esquemas han mejorado la
tolarabilidad y conveniencia del tratamiento
Seguridad
Page  141
Fluoruracilo
Mecanismo de acción: Inhibidor de la timidilato sintetasa
Clasificación: Antimetabolito - Citostático
Presentación: ampollas 500 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades
Diarrea
Mucositis
Comunes
Eritrodisestesia palmoplantar
Náuseas / Vómito
Deficiencia de DPD
Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el

tratamiento: <1%.
Page  142
Oxaliplatino (+Fluoropirimidinas)
Mecanismo de acción: Similar a los alquilantes
Clasificación: Platino - Citostático
Toxicidades
Neuropatía periférica
Diarrea
Comunes
Mucositis
Náuseas / Vómito
Neutropenia febril
Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Page  143
De cada 100 pacientes tratados con XELOX
19 6 5
Diarrea Moderada Sindrome mano-pieNáusea moderadaDiarrea Severa

Neutropenia Fatiga Estomatitis
Trombocitopenia Vómito
Parestesia
Page  144 Dolor abdominal
Irinotecán
Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa I
Clasificación: Campototecina - Citostático
Toxicidades
Diarrea
Mielosupresión
Comunes
S. muscarínico
Náuseas y vómito
Alopecia
Neutropenia febril
Riesgo de Hospitalización: 5% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.
Page  145
Toxicidad de clase de los Anti-VEGF (Bevacizumab)
 Hipertensión arterial  Incremento de los LFT

hemoptisis, tumoral)  Perforación intestinal
 Cefalea
 Eventos neurológicos
Page  146
Toxicidad de clase de los Anti-EGFR (Cetuximab)
 Exantema acneiforme (89%)  Cefalea (26%),

 Astenia (48%)  Diarrea (25%),
 Náuseas leves (29%)  Cambios en las uñas y tejidos
 Constipación leve (26%) vecinos (14%).
 Dolor abdominal leve(26%)
Page  147
Integración de las estrategias
 La combinación juiciosa de los agentes disponibles incrementa la supervivencia mediana
a aproximadamente 2 años
 1 de cada 8 pacientes se puede curar, con la adición de cirugía de lesiones metastásicas
 El K-Ras mutado en un factor pronóstico adverso, y predice insensibilidad a terapias
dirigidas contra el EGFR
Integración
Page  148
Carcinoma metastásico de colon y recto
Árbol de decisión
Resecable
K-ras mutado
Bev + FOLFIRI
PS-0 ó 1 Si Comentarios
Si
No Bev + FOLFIRI
 K-ras mutado: 40%
Si Bev o Cet + FOLFIRI  Refractario a Cet
No
Si
No Bev + FOLFIRI  Abreviaturas
Bev + FU  PS: Desempeño

Si
No Si  Bev: Bevacizumab
No FU
 FU:
Si Bev + FU (?) Fluoropirimidinas
No
 Cet: Cetuximab
No FU
Fuchs. J Clin Oncol 2007 25: 4779-4786

Kabbinavar. J Clin Oncol 2003 21:60-65
Van Cutsem. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  149
La combinación de los agentes incrementa la supervivencia
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores TS
TS Comentarios
Comentarios
 Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV) 

Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
Capecitabina
(IV)  Con
Con la4la combinación
combinación de
citostáticos,
citostáticos, yy terapias
terapias
de
Capecitabina (PO)
(PO)
blanco-dirigidas
blanco-dirigidas se se
aumenta la supervivencia
aumenta la supervivencia
Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes mediana
mediana aa casicasi 22 años
años
 Irinotecán  Oxaliplatino  La
La modulación
modulación del del
Irinotecán Oxaliplatino
fluoruracilo
fluoruracilo con folinato
con folinato
incrementa
incrementa la la respuesta
respuesta
 ** El
El Cetuximab
Cetuximab sólo sólo es
es
Anti
Anti VEGF
VEGF Anti
Anti EGFR
EGFR eficaz en pacientes
eficaz en pacientes que que
no
no tengan
tengan mutación
mutación del del
 Bevacizumab
Bevacizumab  Cetuximab*
Cetuximab* K-Ras
K-Ras
Page  150
Evolución histórica del manejo de mCRC
¿ Hacia una enfermedad crónica ?
Terapia de Oxaliplatino K-Ras mutado factor
soporte pronóstico adverso, y
Capecitabina predictivo de no respuesta
Irinotecán contra terapia dirigida con
EGFR
Nuevas molécultas
1985 1990 1998 2004 2009 están siendo
evaluadas….
Fluoruracilo inicia la Bevacizumab

terapia antineoplásica Cetuximab
Page  151
Quimioterapia en cáncer de colon metastásico
Eficacia demostrada
 Supervivencia mediana sin tratamiento: 6 meses
 Con la integración de los citostáticos más modernos
(oxaliplatino, irinotecán), junto con las fluoropirimidinas
(Fluoruracilo, capecitabina), y los agentes biológicos
contra el VEGF (Bevacizumab) y el EGFR
(Cetuximab),se incrementa la supervivencia mediana a
casi 2 años.
Conclusión
Page  152
Bevacizumab en cáncer de colon
metastásico
Bevacizumab en cáncer de colon
metastásico
Three potential patient scenarios when considering
treatment options
250,000 CRC cases/year (Europe)
30% synchronous metastases

Additional ~50% will develop metastases
30–35% ‘liver only’ metastases
10–25% candidates for 75–90% not

SURGERY resectable
Aim: R0 resection
Initially Borderline
resectable resectable
Chu, et al. Clin Colorectal Cancer 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999
Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007
Page  155
Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 2008
Consensus of the European working group on CRC
liver metastases
Liver metastases
Borderline resectable
• Oncological (>1 factor)
– >4 metastases
– size >5cm
– synchronous CRC liver Unresectable
metastases and never
Resectable
– primary LN-positive likely to be
– positive tumour marker resectable
• Technically difficult
– close to all hepatic veins
– close to both portal branches
Neoadjuvant Neoadjuvant chemotherapy

combined ± biologics Palliative
chemotherapy chemotherapy
Liver resection if sufficient ±
Liver resection response biologics
Page  156
LN = lymph node Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009. Reprinted by permission of Oxford
Resectable patient: definition
 Disease confined to one lobe

 Bilobar disease, resection with preservation of 30% (40% after
chemotherapy) of total liver volume possible
Page  157
Resectable patients: PFS improved by perioperative
chemotherapy
1.0
All resected patients
0.9 PeriOpCT
0.8 Surgery
Estimated probability
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2 HR=0.73 (95.66% CI: 10.55–0.97); p=0.025
0.1
0 1 2 3 4 5 6
0 PFS (years)
Reprinted from The Lancet, 371, Nordlinger, et al., 1007–16,
Page  158
PeriOpCT = perioperative chemotherapy Copyright 2008, with permission from Elsevier
Resectable patients: PFS improved by perioperative
chemotherapy
1.0 EORTC 40983: PFS irrespective of resection Treatment
(usual definition), all patients, update May 25, 2009
0.9 Pre&Postop CT
0.8 Surgery
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2 Overall Logrank test: p=0.026
0.1 PFS (years)

0 1 2 3 4 5 6 7 8
O 0N Number of patients at risk
133 182 92 63 48 35 22 9 4
Page  159
123 183 123 81 62 49 29 14 4 Nordlinger. ASCO 2009
‘Borderline’ resectable patient: definition
 Non-resectable liver metastases (PVE required)

 Metastases in contact with both portal triads or all
hepatic veins
 >1 known risk factor for early recurrence e.g.
– synchronous disease
– metastases >5cm
– >1 metastasis
– LN positive primary
– positive tumour
markers
Page  160
PVE = portal vein embolisation
Bevacizumab in ‘borderline’ resectable mCRC: OS in
resected patients
1.0 100%
94.4%
0.8
63.6%
0.6
Response n (%)
0.4 Complete pathological response 5 (9)
Partial response 36 (64)
0.2 Stable disease 12 (21)
0 20
040 OS (months)
Page  161
Gruenberger, et al. ASCO 2008 (poster)
Unresectable patient: definition
 Multiple, bilobar metastases (>10)

 Extrahepatic, unresectable disease e.g.
– bilateral lung metastases
– multiple LN metastases
– carcinosis
Page  162
Unresectable patients: OS benefits with bevacizumab
First-line1 Second-line2
Median OS Median OS
1.0 1.0
15.6 vs 20.3 months 10.8 vs 12.9 months
(HR=0.66; p<0.001) (HR=0.75; p=0.0011)
IFL + bevacizumab FOLFOX4 + bevacizumab
0.8 0.8
IFL + placebo FOLFOX4
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
15.6 20.3 10.8 12.9

0 0
0 10 20 30 40 0 10 20 30 40
OS (months) OS (months)
1. Hurwitz, et al. NEJM 2004

Page  163
2. Giantonio, et al. JCO 2007
Secondary hepatic metastasectomy in patients
receiving bevacizumab*
15 Hepatic metastasectomy
Hepatic metastasectomy with no residual disease (R0)
10.4
10
Patients (%)
8.0
7.6
6.5
6.0
5.1
5
n=145 n=114 n=99 n=76 n=43 n=34

0 Bevacizumab + Bevacizumab + Bevacizumab +
chemotherapy chemotherapy chemotherapy
(all) including including
(n=1,914) oxaliplatin irinotecan
(n=949) (n=662)
*BEAT: largest prospective trial with a predefined
Page  164
analysis for resectability (non-randomised study) Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009
Pathological response predicts for survival*
Pathological response (n=271):

1.0 Complete response (n=25)
Major response (n=97)
Minor response (n=149) P=0.037
0.8
0%
residual tumour
0.6 P=0.037
1–49%
residual tumour
0.4
P=0.028
Complete versus major response p=0.037
0.2 50–100%
Major versus minor response p=0.028 residual tumour
0 2 4 6 8 10
0 Time (years)
Page*Retrospective
 165 analysis of 305 patients with mCRC who received
pre-operative irinotecan- or oxaliplatin-based therapy Blazer, et al. JCO 2008
Improved 2-year OS in patients who underwent
hepatic metastasectomy with R0 resection*
1.00 Hepatic
89%
metastasectomy
with R0 resection
86% (n=114)
0.75
Hepatic
metastasectomy
total (n=145)
0.50
No curative hepatic
44%
metastasectomy
(n=1,769)
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
OS (months)
*BEAT: largest prospective trial with a predefined Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009
Page  166
analysis for resectability (non-randomised study) Van Cutsem, et al. ESMO 2008 (poster)
Bevacizumab: significant pathological
response when combined with FOLFOX1,2
Pathological response predicts for survival2
Major response
100 Complete response
p=0.011
Pathological response (%)
80 p=0.007
60
40
20
0
1–8 cycles ≥9 cycles 1–8 cycles ≥9 cycles
FOLFOX FOLFOX + bevacizumab
Complete response: no residual cells
Major response: 1–49% residual cells
Page  167
Minor response: ≥50% residual cells 1. Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2. Blazer, et al. JCO 2008
Bevacizumab: low incidence of surgical
complications
Surgical complication incidence (n=225)
Wound-healing complications (%)

All grade 4.9
Grade 3/4 or SAE 1.8
Bleeding (%)
All grade 0.9
Grade 3/4 or SAE –
Page  168
BEAT study Van Cutsem, et al. ESMO 2008
Chemotherapy-induced sinusoidal injury reduced
with addition of bevacizumab in mCRC
100 p=0.002
p=0.001
sinusoidal injury (%)
80 p=0.21
Incidence of
2
60
40 p=0.086
4/78
36/79 22/38 4/24
20 (46%) (58%)
(6%)
(17%)
1–8 cycles ≥9 cycles 1–8 cycles ≥9 cycles

0 FOLFOX FOLFOX + bevacizumab
Page  169
Zorzi, et al. ASCO GI 2009
Summary
 Multidisciplinary process and decision-making is essential

 Liver resection in patients receiving bevacizumab plus chemotherapy is
feasible and safe
 Bevacizumab protects against chemotherapy-related liver injury
 Improved survival was seen in bevacizumab-treated patients
undergoing secondary resection with curative intent
Page  170
BEVACIZUMAB EN
ENFERMEDAD NO RESECABLE
Page  171
Impact of bevacizumab on OS in mCRC:
a population-based study
Patients with mCRC (n=1,417): 2003–2004 (pre-bevacizumab)

versus 2006 (post-bevacizumab)
Proportion of patients receiving
Bevacizumab
Irinotecan or Anti-EGFR
therapy:
oxaliplatin therapy:
increased
and 5-FU: no change
5.9% vs 30.6%
no change (p=0.68) (p=0.63)
(p<0.001)
Addition of bevacizumab to systemic chemotherapy

significantly improved OS:
23.6 vs 18.6 months (p<0.001)
Page  172
Renouf, et al. ASCO GI 2009
Impact of bevacizumab in mCRC: significantly
improved OS
1.0
0.8
Bevacizumab era (2006)

30.6% received
0.6 bevacizumab
0.4 Pre-bevacizumab (2003–2004)

5.9% received bevacizumab p<0.001
0.2 Bevacizumab + standard chemotherapy

significantly improved OS:
23.6 vs 18.6 months (p<0.001)
0
0 6 12 18 24 30
OS (months)
Bevacizumab era (2006), n=448
Page  173
Pre-bevacizumab (2003–2004), n=969 Renouf, et al. ASCO GI 2009
Bevacizumab: only biological proven to extend
both PFS and OS in first- and second-line
1.0 1.0
First-line1 Second-line2
0.8 IFL + bevacizumab 0.8 FOLFOX + bevacizumab
FOLFOX
IFL + placebo
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
6.2 10.6 4.7 7.3
0 0
0 10 20 30 0 10 20
1.0 PFS (months) 1.0 PFS (months)
0.8 IFL + bevacizumab 0.8 FOLFOX4 + bevacizumab

IFL + placebo FOLFOX4
0.6 HR=0.66 (p<0.001) 0.6 HR=0.75 (p=0.0011)
0.4 0.4
0.2 0.2
15.6 20.3 10.8 12.9
0 0
0 10 20 30 40 0 12 24 36
Page  174
1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Giantonio, et al. JCO 2007
Page  175
Page  176
Page  177
Page  178
Page  179
PFS benefits of bevacizumab with irinotecan-
based therapy confirmed in daily practice
10 months
FOLFIRI alone1 (n=109) 8.5
Bevacizumab + FOLFIRI (BICC-C)2 (n=209) 11.2

clinical trials
Phase II–IV
Bevacizumab + FOLFIRI (PACCE)3 (n=115) 11.7
Bevacizumab + FOLFIRI (AVIRI)4 (n=209) 11.1
Bevacizumab + FOLFIRI (MD Anderson)5 (n=43) 12.5
Bevacizumab + XELIRI (AIO 0604)6 (n=120) 12.1
Bevacizumab + FOLFIRI (BRiTE)7 (n=280)

practice*
10.9
Daily
Bevacizumab + FOLFIRI (BEAT)8 (n=503) 11.6
0 2 4 6 8 10 12 14
Median PFS (months)
1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. JCO 2009
*Large prospective, 4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al.
Page  180
observational trials ASCO 2008; 7. Grothey, et al. JCO 2008; 8. Van Cutsem, et al. ESMO 2008
PFS benefits of bevacizumab with oxaliplatin-
based therapy confirmed in daily practice
XELOX/FOLFOX4 alone (NO16966)1 (n=699) 8.0 10 months
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4
(n=699) 9.4
clinical trials
(NO16966)1
Phase II/III
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4
(n=699) 10.4
‘on treatment’* (NO16966)1
Bevacizumab + oxaliplatin (PACCE)2 (n=410) 11.1
Bevacizumab + XELOX (AIO 0604)3 (n=127) 10.4
Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)4 (n=1,092) 10.0

Daily practice‡
Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)5 (n=552) 11.3
Bevacizumab + XELOX (BRiTE)4 (n=94) 11.2
Bevacizumab + XELOX (BEAT)5 (n=346) 10.8
0 2 4 6 8 10 12
Median PFS (months)
*Secondary endpoint 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. JCO 2009
‡
Large prospective, 3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Grothey, et al. JCO 2008
Page  181
observational trials 5. Van Cutsem, et al. ESMO 2008 (poster)
Patients should remain ‘on treatment’* to achieve
optimal clinical benefit with bevacizumab
1.0 6 months FOLFOX4/XELOX + bevacizumab

FOLFOX4/XELOX + placebo
0.8
On treatment: HR=0.63
0.6
(PFS 10.4 vs 7.9 months, p<0.0001)
General: HR=0.83
0.4 (PFS 9.4 vs 8.0 months, p=0.0023)
0.2
0
0 5 10 15 20
PFS (months)
Page  182
*Prespecified secondary analysis Saltz, et al. ASCO 2007 (poster)
Bevacizumab improves survival without impacting on
health-related QoL
 First comparisons of QoL with the addition of bevacizumab to chemotherapy
– study 2107
• IFL + placebo (n=411)
• IFL + bevacizumab (n=402)
– study 2192
• 5-FU/LV + placebo (n=105)
• 5-FU/LV + bevacizumab (n=104)
 Assessed CCS score, TOI-C, FACT-C
Addition of bevacizumab does not add to the

treatment burden of chemotherapy
Page  183
CCS = colorectal cancer subscale Kabbinavar, et al. Oncologist 2008
Treating with bevacizumab
beyond progression: better OS results
VEGF is expressed throughout the tumour life cycle
bFGF bFGF bFGF

bFGF TGFβ -1 TGFβ -1 TGFβ -1
VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF
TGFβ -1 PIGF PIGF PIGF
PD-ECGF PD-ECGF
Pleiotrophin
Tumour evolution
Page  185
Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005
BRiTE:* continuation of bevacizumab post-first
progression significantly increases OS (time from
initiation of first-line treatment to death)
Post-progression therapy
1.0
Bevacizumab post-PD (n=642)
No bevacizumab post-PD (n=531)
No treatment (n=253)
0.8
0.6
0.4 Post-progression bevacizumab

HR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57)
p<0.001
0.2
12.6 19.9 31.8
0 5 10 15 20 25 30 35
0 OS (months)
Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)
Page  186
*Non-randomised, observational trial Grothey, et al. JCO 2008
BRiTE:* continuation of bevacizumab post-first
progression significantly increases survival beyond
progression, irrespective of subgroup factors
Subgroup HR 95% CI
Age at disease progression Favours bevacizumab Favours
<65 years 0.47 0.37–0.60 CTx
≥65 years 0.51 0.40–0.65
Race
White 0.51 0.42–0.62
Black 0.32 0.18–0.57
Other 0.48 0.21–1.08
Baseline ECOG PS
0 0.53 0.40–0.71
1 0.45 0.35–0.59
≥2 0.37 0.18–0.65
Site of primary tumour
Colon 0.49 0.40–0.59
Rectum 0.49 0.32–0.75
First-line chemotherapy regimen
FOLFOX 0.47 0.37–0.59
FOLFIRI 0.38 0.24–0.59
Other 0.62 0.46–0.85
Exposed to EGFR inhibitors
No 0.52 0.41–0.66
Yes 0.42 0.32–0.54
Exposed to all three active chemotherapy
agents 0.51 0.39–0.68
No 0.42 0.33–0.52
Yes
Time to first progression
<6 months 0.48 0.37–0.62
≥ 6 months 0.52 0.41–0.65
Best first-line response
Complete response/partial response 0.44 0.33–0.59
SD/PD 0.50 0.41–0.63
All patients 0.49 0.41–0.58
Page  187 0 0.5 1

*Non-randomised, observational trial Grothey, et al. JCO 2008
No additional safety issues with
longer-term bevacizumab treament
BRiTE
Comparable incidence of bevacizumab-related safety events

in patients who received bevacizumab long term
(>12 months) and overall population1
AVF2107g
Bevacizumab was well tolerated despite a longer treatment period

than the placebo group2 – greater exposure to bevacizumab + IFL
than placebo + IFL (40.4 vs 27.7 weeks, respectively)
1. Purdie, et al. ASCO 2008 (poster)

Page  188
2. Hurwitz, et al. NEJM 2004
Bevacizumab: Efficacy independent of
biomarkers status
Targeting the EGFR pathway
TGF-α
R R
Grb2
Sos
K K
Shc
Grb2 Sos
PI3K Ras
PTEN Akt Raf
mTOR FKHR GSK–3 Bad MEK1/2
p27
MAPK
Cyclin D1, E
Cell cycle progression Survival Proliferation

Mendelsohn et al. JCO 2003
Targeting the EGFR pathway: K-Ras mutations
EGFR overexpression:
• CRC (27–77%)
TGF-α • Pancreatic cancer (30–50%)
• Lung cancer (40–80%)
• NSCLC (14–91%)
Sos Ras* Ras mutation:

EGFR* • CRC (50%)
Grb2 • Pancreatic cancer (90%)
Raf* • Papillary thyroid cancer (60%)
• NSCLC (30%)
EGFR mutation:
• NSCLC (10%) MEK B-Raf mutation:
• Glioblastoma (20%) • CRC (10%)
• Melanoma (70%)
MAPK • Papillary thyroid cancer (50%)
*Mutated in human cancers Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007

KRAS and BRAF in CRC
 Constitutive mutations of KRAS predict

resistance to anti-EGFR
MAbs in CRC
– refractory1 setting EGFR
– first-line2–3 setting
– basis for regulatory approval (EMEA) RAS
and national US guidelines (NCCN)
RAF
PI3K
 Role of mutations of other signal MEK
transducer proteins is being evaluated MAPK

Akt
– i.e. BRAF: refractory setting4
Cell Cell
survival proliferation
1. Lièvre. Cancer Res 2006

2. Van Cutsem, et al. NEJM 2009
3. Bokemeyer, et al. JCO 2009
Page  192
4. Di Nicolantonio, et al. JCO 2008
KRAS status and EGFR monoclonal antibodies in
chemorefractory patients
Non-responder:
BRAF mutation 10%
Responds to
standard dose
22%
KRAS
Non-responder: wild-type
loss of PTEN
or PI3K mutation
Responds to
percentage
increased
unknown
dose ~5%
Non-responder:
Non-responder: KRAS
reason unknown
KRAS mutant 40% mutant
percentage unknown
Page  193
Wong, Cunningham. JCO 2008
Many patients will not respond to treatment with
EGFR inhibitors due to KRAS and BRAF
mutations
mCRC patients treated with panitumumab or cetuximab (n=114)
KRAS mutational status (evaluable patients n=113)

Mutant KRAS Wild-type KRAS
34/113 (30%) 79/113 (70%)
Responders 2/34 (6)* 22/79 (28)*
Non-responders 32/34 (94)* 57/79 (72)*
BRAF mutational status on wild-type KRAS tumours (n=79)

Mutant BRAF Wild-type BRAF
11/79 (14%) 68/79 (86%)
Responders 0/11 (0)‡ 22/68 (32)‡
Non-responders 11/11 (100)‡ 46/68 (68)‡
*p<0.05 (p=0.011); ‡p<0.05 (p=0.029)

Page  194
Di Nicolantionio, et al. JCO 2008
Patients with mutant KRAS tumours do not
benefit from first-line cetuximab treatment in
mCRC: CRYSTAL
KRAS wild-type status KRAS mutant status
Cetuximab + FOLFIRI vs Cetuximab + FOLFIRI vs

FOLFIRI FOLFIRI
OS, months 24.9 vs 21.0 17.5 vs 17.7

(HR=0.84) (HR=1.03)
PFS, months 9.9 vs 8.7 7.6 vs 8.1

(HR=0.68, p=0.02) (HR=1.07, p=0.75)
ORR, % 59.3 vs 43.2 36.2 vs 40.2

(OR=1.91) (OR=0.80)
Page  195
Van Cutsem, et al. NEJM 2009
Bevacizumab improves patient outcome independent
of KRAS or BRAF status
Placebo + IFL Bev + IFL
Total Median Median
Biomarker n n (months) n (months) HR (95% CI) HR
All subjects 267 120 17.45 147 26.35 0.57 (0.39–0.85)
KRAS mutation status
Mutant 78 34 13.6 44 19.91 0.69 (0.37–1.31)
Wild-type 152 67 17.64 85 27.7 0.58 (0.34–0.99)
BRAF mutation status
Mutant 10 3 7.95 7 15.93 0.11 (0.01–1.06)
Wild-type 217 97 17.45 120 26.35 0.53 (0.34–0.82)
KRAS and BRAF mutation
status
Mutant 88 37 13.6 51 19.91 0.67 (0.37–1.20)
Wild-type 125 57 21.72 68 27.7 0.57 (0.34–0.82)
p53 mutation status
Mutant 139 63 21.72 76 27.7 0.54 (0.30–0.95)
Wild-type 66 31 16.36 35 NR 0.67 (0.32–1.42)
p53 overexpression
Positive 191 92 17.45 99 26.35 0.70 (0.45–1.10)
Negative 75 28 16.26 47 25.07 0.32 (0.15–0.70)
0.2 0.5 1 2 5
Survival benefit from addition of bevacizumab to first-line IFL independent of KRAS, BRAF or
p53 mutation status, or p53 expression
Page  196
Bev = bevacizumab Ince, et al. JNCI 2005
AVF2107g: survival in patients with
KRAS mutant tumours
IFL +
placebo (n=34) 5.5 3.8 months
increase
PFS in median
Bevacizumab +
9.3 PFS
IFL (n=44)
0 10 20 30
Months
IFL + placebo (n=34) 13.6 6.3 months

increase
OS in median
Bevacizumab + IFL (n=44) 19.9 OS
0 10 20 30
Months
Page  197
Hurwitz, et al. Oncologist 2009
AVF2107g: survival in patients with
KRAS wild-type tumours
IFL +
placebo (n=67) 7.4 6.1 months
increase
PFS in median
Bevacizumab + IFL (n=85) 13.5 PFS
0 10 20 30
Months
IFL + placebo (n=67) 17.6 >10 months

increase
OS in median
Bevacizumab + IFL (n=85) 27.7 OS
0 10 20 30
Months
Page  198
Hurwitz, et al. Oncologist 2009
Summary and conclusions
 Bevacizumab has substantially improved the effective management of

mCRC over the last 5 years
 Bevacizumab is the only biological proven to extend survival first-line
and second-line in mCRC
 Bevacizumab provides clinical benefits irrespective of KRAS status
– EGFR inhibitors show selective efficacy in KRAS wild-type patients
only
 Bevacizumab is a feasible and safe option for those undergoing

surgery with curative intent
Page  199
Cetuximab versus bevacizumab
in first-line therapy: how to choose?
Do you keep using bevacizumab
after rapid progression?
Doublets plus cetuximab: KRAS wild-type only
 No evidence of significant OS benefit in first- and second-line1,2

 Limited benefit in PFS in first-line 1,3
 Significant OS benefit in third-line and beyond 4,5
 Consistent enhancement of RR 1–3
 Very rare life-threatening toxicity, but substantial additional

toxicities 1,3
Ideal biological for third-line in the

majority of patients
1. Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2. Sobrero, et al. JCO 2008
Page  202
3. Bokemeyer, et al. JCO 2009; 4. Jonker, et al. NEJM 2007; 5. Karapetis, et al. NEJM 2008
Cetuximab: no significant OS benefit in
first-line
Median OS (ITT analysis) Median OS (wild-type patients)

(HR=0.93; p=0.31)1 (HR=0.84; p=0.22)1,2
1.0 Cetuximab + FOLFIRI 1.0 Cetuximab + FOLFIRI

FOLFIRI FOLFIRI
0.8 0.8
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36
1. Van Cutsem NEJM 360:1408–17. Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
2. Sobrero, et al. JCO 2008;26(14):2311–19. Reprinted with permission.
Page  203
© 2008 American Society of Clinical Oncology.
Cetuximab: significant OS benefit versus BSC third-
line
Median OS (ITT analysis) Median OS (KRAS wild-type)

(HR=0.77; p=0.005)1 (HR=0.55; p<0.001)2
1.0 Cetuximab + BSC 1.0 Cetuximab + BSC

BSC BSC
0.8 0.8
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14
ITT = intent-to-treat
Page  204
1. Jonker, et al. NEJM 357:2040–48. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
2. Karapetis et al. NEJM 359:1757–65. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Bevacizumab is well tolerated in all patient age
groups
25
Overall population
Patients ≥75 years
20
Percentage
15
10
0
GI Postoperative Grade 3/4 Arterial New/ 60-day
perforation bleeding or bleeding thromboembolic worsening mortality
wound-healing events hypertension
Multivariate analysis identified risk factors for arterial

thromboembolic events, which included ECOG PS and prior
history of arterial thromboembolic events
Page  205
Kozloff, et al. ASCO 2008 (poster); Sugrue, et al. JCO 2007
Summary
 Bevacizumab with chemotherapy should be used first-line based on PFS and OS

data
 Irinotecan and oxaliplatin regimens are equally as effective with bevacizumab in
mCRC
 When given second-line but not first-line, bevacizumab with chemotherapy showed
an OS advantage in E3200
 In the observational BRiTE study, bevacizumab beyond progression suggests an
increase in OS (BBP)
 Six months of adjuvant therapy standard after achieving R0 surgery
 Effectiveness of bevacizumab is not affected by KRAS status
 Bevacizumab is not associated with increased VTEs, bevacizumab can be
continued on therapeutic anti-coagulation
Page  206
Summary
 Bevacizumab has significantly improved survival for patients with mCRC

over the last 5 years
 Bevacizumab is the only biological proven to extend survival first- and
second-line
 Bevacizumab provides clinical benefits in combination with any standard
chemotherapy and irrespective of KRAS status
 Bevacizumab is a feasible and safe option for those undergoing surgery
with curative intent
Page  207
Inhibidores de la EGFR en Cáncer de
Colon y Recto
Ligand Binding and Dimerization Results in
TK Activation
EGF TGFα
Homodimer Heterodimer
High
affinity
binding
ATP ATP ATP
Phosphorylation
Ligand
Dimerization and Activation
Binding
Page  209
Source: With permission from Amgen Inc.
EGFR Activation and Signaling Pathways
Ligand Ligand
EGFr dimer
Signal
Grb-2 Adapters
Shc SOS and Enzymes
Grb-2
P13K SOS Ras
MAPK = mitogen-activated
protein kinase Raf
P13k = phosphatidylinositol PTEN Akt
3-kinase
MEK 1/2 Signal
FKHR GSK-3 Cascade
mTOR BAD
Transcription MAPK
Factors p27
Jun
FOS Myc Cyclin D-1
Page  210
EGFR Activation Mediates
Several Processes
Spread of
EGFr Activation cancer cells
Tumor
Blood
Vessel
Metastatic
Spread
Cell Tumor
Survival
Blood
Vessel
Angiogenesis
Proliferation
Page  211
EGFR Expression Correlates With Poor
Prognosis in Selected Solid Tumors
Tumor Type EGFR Expression (%)
•NSCLC •40-80
•SCCHN •95
•Colorectal •25-77
•Glioblastoma •40-60
•Breast •14-91
•Prostate •41-100
•Ovarian •35-70
•Esophageal •35-88
•Pancreatic •30-50
*Responses observed in various solid tumors for gefitinib, erlotinib, and cetuximab.
SCCHN = squamous cell carcinoma head and neck.

Page  212
Arteaga C. Semin Oncol. 2003;30(suppl 7):3-14.
Anti-EGFr Monoclonal Antibodies
Monoclonal Antibody Description Status
Cetuximab Chimeric IgG1 Approved: Colorectal cancer

(C-225) Submitted: Head and Neck (H&N)
cancer
Phase 2: NSCLC, Others
Matuzumab Humanized IgG1 Phase 2 Trials: Recurrent ovarian
(EMD 72000) cancer, NSCLC
Phase I-2 Trials: Colorectal cancer
Panitumumab Fully human IgG2 Phase 2-3 Trials: Colorectal cancer,

(ABX-EGF) NSCLC, Others
Mendelsohn J. J Clin Oncol. 2002;20(suppl 18):1s-13s. Tewes M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. Abstract 378.
Page  213
ridhar SS, et al. Lancet Oncol. 2003;4:397-406. Vanhoefer U, et al. J Clin Onc 2004;22(1):175-184
ww.clinicaltrials.gov
Properties of Cetuximab
• IgG1 MAb (chimerized)
• Binds specifically to EGFR
and its heterodimers
• Binds to EGFR with high affinity
(Kd = 2.0 x 10–10 M): 1 log higher
than the natural ligand
• Following the recommended dose
regimen (400 mg/m2 initial dose/250 mg/m2
weekly dose), the mean half-life was 114 hours
(range 75-188 hours)
• Competitively inhibits ligand binding to EGFR
• Stimulates receptor internalization
• Blocks receptor dimerization, tyrosine kinase phosphorylation,
and signal transduction
Shitara K, et al. Cancer Immunol Immunother. 1993;36:373-380.
LoBuglio AF, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86:4220-4224.
ERBITUX Package Insert, June 2004.
DataPage
on file.
 214ImClone Systems Incorporated and Bristol-Myers Squibb
Company; 2004.
Cetuximab Randomized Pivotal
Trial in Metastatic Colorectal Cancer
Randomized Phase II Study Design
CETUXIMAB
Patients with with irinotecan
EGFR-expressing n = 218
metastatic CRC
progressed after
receiving RANDOMIZATION
irinotecan-based
chemotherapy
CETUXIMAB
as a single agent
n = 111
Page  215
Cetuximab Randomized Pivotal
Trial in Metastatic Colorectal Cancer
Patient Baseline Demographics
All Patients (n = 329)
Characteristic
Gender, %
Male 63
Female 37
Age, y
Median 59
Range 26-84
Karnofsky Performance Status,

% 12
< 80 88
≥ 80
Page  216
Prior oxaliplatin treatment, % 63
Cetuximab/C225 in Colon Cancer
RR TTP OS
22.9 4.1 8.6
CPT-11 + C225
2:1 10.8 1.5 6.9
C225 alone
Page  217
Source: Cunningham D et al. N Engl J Med 2004;351:337-45.
The “Bond” Trials
C225 C225 + P C225 + C225 + P Value

Alone Bev Value CPT-11 CPT-11 +
Bev
PR 11% 23% 0.05 23% 38% 0.03
TTP 1.5 mo 5.6 mo >0.01 4.1 mo 7.9 mo >0.01
OS 6.9 mo NR - 8.6 mo NR -
Sources: Cunningham D et al. N Engl J Med 2004;351:337-45.

Page  218
Saltz L et al. Presentation. ASCO GI Symposium 2005. Abstract 169b
Cetuximab in the first line?
 FOLFIRI + Cetuximab
– 59% PR (13/22) 36% SD (8/23)
• Raoul et al ECCO 2003
 FOLFOX + Cetuximab
– 81% PR
• ASCO 2004
– 82% CR/PR, 12.5 median PFS
• ASCO 2005
Sources: Raoul et al. Proc ECCO 2003;Abstract 289.

Tabernero JM et al. Proc ASCO 2004;Abstract 3512.
Page  219
Rubio ED et al. Proc ASCO 2005. Abstract 3535
Monoclonal Antibodies as Targeted Therapy:
Evolution to Fully Human Antibody
Humanized Fully Human
Chimeric
Mouse
100% Mouse Protein 34% Mouse Protein 10% Mouse Protein 100% Human Protein
mouse cetuximab matuzumab panitumumab

human
Page  220
Panitumumab Phase 2 Study:
Monotherapy for CRC - Methods
 Eligibility requirements:
– Metastatic colorectal carcinoma, ECOG 0-1
– Measurable disease
– Failed prior therapy with a fluoropyrimidine +/- leucovorin, and either
irinotecan, oxaliplatin or both
– EGFr overexpression by immunohistochemistry
• Cohort A: 2+ or 3+ in > 10% of tumor cells
• Cohort B: 2+ or 3+ in < 10%, but 1+, 2+ or 3+ in >10% of tumor cells
Page  221 Hecht JR, et al. Proc Am Soc Clin Onc. 2004,abstract 3511. - poster
Monotherapy for CRC - Methods
 Dose: 2.5 mg/kg
– Infused over 1 hour
– No loading dose
– Administered without premedication
– Given weekly until disease progression or unacceptable toxicity
 Assessments:
– Toxicity assessed weekly
– Tumor assessment every 8 weeks
Page  222
Hecht JR, et al. Proc Am Soc Clin Onc. 2004,abstract 3511. - poster
Monotherapy for CRC – Toxicity
(Treatment-related Adverse Events)
Toxicity All Grade Grade 3 Grade 4
Rash 140 (95%) 5 (3%) 0
Fatigue 34 (23%) 3 (2%) 0
Diarrhea 30 (20%) 1 (1%) 0
Vomiting 10 (7%) 2 (1%) 0
Selected Treatment-emergent adverse events reported through cycle 2 as possibly, probably, or definitely
related to panitumumab
Events starting before cycle 1 or after the first infusion in cycle 3 are excluded.
Page  223 Hecht JR, et al. Proc Am Soc Clin Onc. 2004,abstract 3511, poster. Data on file.
Panitumumab + Chemotherapy 1st Line
mCRC Phase 2 Study: Methods
 Multicenter, open-label, single-arm study consisting of 2 parts:
– Part 1: Patients (N=19) received 1st line panitumumab/IFL therapy:
• Panitumumab 2.5 mg/kg/week administered intravenously
over 1 hour in 6-week courses (days 1, 8, 15, 22, 29 and 36),
immediately followed by:
• IFL regimen: irinotecan (IR) 125 mg/m2, leucovorin (LV) 20
mg/m2,
5-fluorouracil (5FU) 500 mg/m2 on days 1, 8, 15 and 22
• Enrollment for Part 1 is closed
– Part 2: Patients received 1st line panitumumab/FOLFIRI therapy
• Part 2 is ongoing with enrollment closed (N=24); patients are
continuing therapy
Page  224
Berlin J, et al. ESMO 2004. a265
mCRC Phase 2 Study, Part 1: Skin Toxicity
Skin Toxic All Patients
(N=19)
Worst Severity
Mild 9 (47%)
Moderate 7 (37%)
Severe 3 (16%)
Life-Threatening 0 ( 0%)
Median (95% CI) Time to Onset, days 11.0 (7.0, 15.0)
Page  225 Berlin J, et al. ESMO 2004. a265

mCRC Phase 2 Study, Part 1: Efficacy
All Patients
(N=19)
Overall Response 9 (47%)
Partial Response 8 (42%)
Complete Response 1 ( 5%)
Stable Disease 6 (32%)
Progressive Disease 1 ( 5%)
No Assessment 3 (16%)
Treated pts received at least 1 dose of panitumumab or 1

dose of IFL
Page  226 Berlin J, et al. ESMO 2004. a265

Randomized Controlled Phase 3 Trial in mCRC
R
A Panitumumab PD Follow-up
N
D 6.0 mg/kg Q2W
O + BSC
M
I Optional
Z BSC PD Panitumumab Follow-up
E Crossover Study
1:1
Randomization stratification
ECOG score: 0-1 vs. 2
Geographic region: Western EU vs.
Central & Eastern EU vs.
Rest of World
Page  227 Source: Peeters M et al. Presentation. AACR 2006. Abstract CP-1
Study Endpoints
Primary • Progression-free survival (per blinded central
radiology assessment of modified-RECIST criteria)
Secondary • Overall survival time and best overall objective

response (central radiology) - co-secondary
• Duration of and time to response
Safety • Incidence of adverse events (including all, grade 3/4,

treatment related events), antibody formation
Key Eligibility Criteria
• Metastatic colorectal adenocarcinoma (mCRC)
• ECOG score 0 to 2
• Radiologic documentation of disease progression
after fluoropyrimidine, irinotecan, and oxaliplatin
– During or within 6 months following most recent
chemotherapy regimen
– Failure after prespecified doses of irinotecan and
oxaliplatin
• EGFr membrane staining on ≥ 1% tumor cells
(IHC, central laboratory)
• Adequate hematologic, renal, and hepatic function
Demographics and Disease Characteristics
Panitumumab BSC Alone
Plus BSC
(N=231) (N=232)
Sex – n (%)
Men 146 (63) 148 (64)
Women 85 (37) 84 (36)
Median (range) age – years 62 (27, 82) 63 (27, 83)
ECOG status – n (%)
0-1 201 (87) 195 (84)
≥2 30 (13) 37 (15)
Number of metastatic sites – n (%)
1-2 161 (70) 161 (70)
3-5 70 (30) 69 (30)
Prior adjuvant chemotherapy – n (%) 86 (37) 78 (34)
Prior chemotherapy – n (%)
At least 2 lines 230 (100) 232 (100)
At least 3 lines 84 (36) 88 (38)
Mean (SD) % of tumor cells with EGFr membrane
staining 32.5 (29.3) 27.5 (26.1)
Intensity of EGFr staining – n (%)
3+ (strong) 47 (20) 41 (18)
2+ (moderate) 122 (53) 113 (49)
1+ (weak)
0 (none) 60 (26) 78 (34)
2 (1) 0 (0)
Page  230 Source: With permission. Peeters M et al. Presentation. AACR 2006. Abstract CP-1
Progression-Free Survival
1.0
0.9 Panitumumab
BSC
0.8
Event-free Probability
Hazard ratio=0.54
0.7 (95% CI: 0.44, 0.66)
0.6
Stratified log-rank test
0.5 p < 0.000000001
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 8 16 24 32 40 48 56
Patients at risk: Weeks from Randomization
Panitumumab 231 118 49 31 13 5 1
BSC 232 75 17 7 3 1 1
Primary Analysis, All Randomized Analysis Set, Central Radiology
Page  231
Source: With permission. Peeters M et al. Presentation. AACR 2006. Abstract CP-1
Kaplan- Meier Progression-Free Survival
Rates at Prespecified Time Points
60% Panitumumab (N=231)
49%
% Progression Free (95 % CI)
BSC (N=232)
50%
35%
40% 30%
26%
30%
18%
20% 14%
9% 10%
10% 5% 4%
4%
1% 1%1%
0%
Wk 8 Wk 12 Wk 16 Wk 24 Wk 32 Wk 40 Wk 48
Patients at risk:
Panitumumab 118 76 49 31 13 5 1
BSC 75 31 17 7 3 1 1
Primary Analysis, All Randomized Analysis Set, Central Radiology
Page  232
Overall Survival – Interim Analysis
(All Randomized Analysis Set)
Panitumumab (N=231)
1.0 BSC (N=232)
0.9
Hazard ratio=0.93
0.8 (95% CI 0.73, 1.19)
0.7 Stratified log-rank

% Surviving
p = 0.6065
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Months from Randomization
Patients at risk:
Panitumumab 231 219 204 170 136 103 81 60 47 31 21 16 11 6 5 3 0 0 0 0
BSC 232 221 199 175 139 98 76 60 41 29 20 18 12 8 7 5 3 1 0 0
Note: There were 250 events
Page  233
Overall Survival: Censored BSC Patients
Who Subsequently Responded After Crossing Over
1.0
Panitumumab
0.9
BSC
0.8
Survival Probability
0.7 HR= 0.78 (95% CI: 0.61, 1.01)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Patients at risk: Months from Randomization
Panitumumab 231 219 204 170 136 103 81 60 47 31 21 16 11 6 5 3 0 0 0 0
BSC 232 219 194 149 113 71 51 38 26 17 10 8 5 2 2 2 2 0 0 0
Note: BSC patients censored at the time that they received their first dose of panitumumab;
Included confirmed and unconfirmed responses by investigator (RECIST criteria)
Page  234
Safety – Grade 3/4 Adverse Events
Panitumumab BSC
(N = 229) (N = 234)
Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4
Patients with any grade 3 75 (33) 4 (2) 41 (18) 4 (2)
or 4 event
Abdominal pain 17 (7) 0 (0) 8 (3) 3 (1)
Fatigue 10 (4) 0 (0) 7 (3) 0 (0)
Dyspnea 9 (4) 2 (1) 8 (3) 0 (0)
Anorexia 7 (3) 0 (0) 5 (2) 0 (0)
Jaundice 7 (3) 1 (0) 3 (1) 1 (0)
Asthenia 6 (3) 1 (0) 5 (2) 0 (0)
Vomiting 5 (2) 0 (0) 2 (1) 0 (0)
Ascites 3 (1) 1 (0) 2 (1) 0 (0)
Diarrhea 3 (1) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Intestinal obstruction 3 (1) 4 (2) 2 (1) 0 (0)
Paronychia 3 (1) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Deep vein thrombosis 2 (1) 1 (0) 0 (0) 0 (0)
Pulmonary embolism 0 (0) 1 (0) 0 (0) 0 (0)
Page  235
MedDRA version 8.0 preferred terms; graded per NCI CTCAE version 2.0
Source: Peeters M et al. Presentation. AACR 2006. Abstract CP-1
Overall Survival by Worst Grade of Skin Toxicity in the
Panitumumab Patients
1.0
Grade 2-4
0.9 Grade 1
0.8
Hazard ratio = 0.61a
0.7
Survival Probability
(95% CI: 0.40, 0.95)

p = 0.0278
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Patients at risk: Months from Randomization
Grade 2-4 152 150 138 120 99 71 58 39 29 17 13 9 6 5 1 0 0
Grade 1 57 55 47 34 24 20 12 8 5 4 3 2 0 0 0 0 0
Page  236 a
Hazard ratio for Grade 2-4 relative to Grade 1, stratified by ECOG and geographic region
Conclusions and Questions
 EGFR antibodies are active in colon cancer

 Skin rash toxicity is the biggest barrier to more widespread use
 Approval(s) in “last line” therapy
– Role in 1st line or adjuvant to be determined
Page  237
Cetuximab en mCRC
En tercera línea
Cetuximab en mCRC
Refractarios a Irinotecán (3ª Línea)

Saltz
Saltz L,
L, Rubin
Rubin M,M, Hochster
Hochster H,
H, et
et al.
al. Cetuximab
Cetuximab (IMC-C225)
(IMC-C225) Plus
Plus Irinotecan
Irinotecan
(CPT-11)
(CPT-11) isis Active
Active in
in CPT-11-Refractory
CPT-11-Refractory Colorectal
Colorectal Cancer
Cancer (CRC)
(CRC) that
that
Expresses
Expresses Epidermal
Epidermal Growth
Growth Factor
Factor Receptor
Receptor (EGFR).
(EGFR). Proc
Proc Am
Am Soc
Soc Clin
Clin
Oncol
Oncol 2001;20.
2001;20.
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Estudio
Estudio fase
fase IIII
Situación
Situación clínica:
clínica: Pacientes
Pacientes con
con progresión
progresión documentada
documentada aa irinotecán
irinotecán
Maniobra:
Maniobra: Irinotecán
Irinotecán (misma
(misma dosis
dosis previa)
previa) ++ Cetuximab
Cetuximab
Desenlace
principal: RR
RR
Número
Número de de pacientes:
pacientes: 120
120
Resultados:
Resultados: Respuesta
Respuesta del
del 22.5%.
22.5%.
Page  239
Cetuximab en mCRC

Saltz
Saltz LB,
LB, Meropol
Meropol NJ,
NJ, Loehrer
Loehrer PJ,PJ, Sr.,
Sr., et
et al.
al. Phase
Phase IIII trial
trial of
of
cetuximab
cetuximab in in patients
patients with
with refractory
refractory colorectal
colorectal cancer
cancer that that expresses
expresses
the
the epidermal
epidermal growth
growth factor
factor receptor.
receptor. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2004;22(7):1201
2004;22(7):1201
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
Fase IIII
Situación
clínica: Pacientes
Pacientes concon progresión
documentada aa
irinotecán
irinotecán
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab
Desenlace
principal: RR
RR
Número
pacientes: 57 57
Resultados:
Resultados: 55 respuestas
respuestas parciales
parciales (9%).
(9%).
Page  240
Cetuximab en mCRC

BOND:
BOND: Cunningham
Cunningham D, D, Humblet
Humblet Y, Y, Siena
Siena S,
S, et
et al.
al. Cetuximab
Cetuximab Monotherapy
Monotherapy
and
and Cetuximab
Cetuximab plus
plus Irinotecan
Irinotecan in in Irinotecan-Refractory
Irinotecan-Refractory Metastatic
Metastatic Colorectal
Colorectal
Cancer.
Cancer. N
N Engl
Engl JJ Med
Med 2004;351(4):337
2004;351(4):337
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
Fase IIII aleatorizado
aleatorizado
Situación
clínica: Pacientes
Pacientes con con progresión
documentada aa irinotecán
irinotecán
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab ++ Irinotecán
Irinotecán vs vs Cetuximab
Cetuximab –– 2:12:1
Desenlace
principal: RR,
RR, DC,DC, TTP,TTP, OS
OS
Número
Número dede pacientes:
pacientes: 329329
Resultados:
Resultados: RR:
RR: 22.9%
22.9% (C+I)
(C+I) vs vs 10.8%
10.8% (C).
(C). DCR:
DCR: 56%56% (C+I)
(C+I) vs
vs 32%
32% (C).
(C).
TTP:
TTP: 4.1
4.1 m
m (C+I)
(C+I) vs
vs 1.5m
1.5m (C).(C). OS:
OS: 8.6
8.6 m
m (C+I)
(C+I) vs
vs 6.9m
6.9m (C).
(C).
Page  241
Cetuximab en mCRC

Lenz
Lenz HJ,HJ, Van
Van Cutsem
Cutsem E, E, Khambata-Ford
Khambata-Ford S, S, et
et al.
al. Multicenter
Multicenter phase
phase IIII and
and
translational
translational study
study of
of cetuximab
cetuximab in in metastatic
metastatic colorectal
colorectal carcinoma
carcinoma refractory
refractory
to
to irinotecan,
irinotecan, oxaliplatin,
oxaliplatin, and
and fluoropyrimidines.
fluoropyrimidines. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2006;24:4914-
2006;24:4914-
4921.
4921.
Tipo
Tipo de
de studio:
studio: Fase
Fase IIII
Situación
clínica: Pacientes
Pacientes con con progresión
progresión aa irinotecán,
irinotecán, oxaliplatino
oxaliplatino yy
FU
FU
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab
Desenlace
principal: RR,
RR, TTP,
TTP, OS,
OS, translacional
translacional
Número
pacientes: 346346
Resultados:
Resultados: RR:
RR: 12.4%,
12.4%, TTP:
TTP: 1.5m,
1.5m, OS:
OS: 6.6m,
6.6m, Translacional:
Translacional: Actividad
Actividad
en
en pacientes
pacientes con
con exantema.
exantema. Evaluación
Evaluación del
del EGFR
EGFR no no es
es necesaria.
necesaria.
Page  242
Cetuximab en mCRC

EVEREST
EVEREST:: Tejpar
Tejpar S,
S, Peeters
Peeters M, M, Humblet
Humblet Y.Y. Relationship
Relationship of of efficacy
efficacy
with
with KRAS
KRAS status
status (wild
(wild type
type versus
versus mutant)
mutant) inin patients
patients with
with irinotecan-
irinotecan-
refractory
refractory metastatic
colorectal cancer
cancer (mCRC),
(mCRC), treated
treated with
with irinotecan
irinotecan (q2w)
(q2w)
and
and escalating
escalating doses
doses of of cetuximab
cetuximab (q1w):
(q1w): The
The EVEREST
EVEREST experience
experience
(preliminary
(preliminary data),
data), JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 26: 26: 2008
2008 (May
(May 20 20 suppl;
suppl; abstr
abstr 4001).
4001).
Tipo
Tipo dede estudio:
estudio: Fase
aleatorizado
Situación
clínica: Cáncer
Cáncer de de colon
colon metastásico
metastásico refractario
refractario aa irinotecán,
irinotecán,
que
que nono desarrollan
desarrollan exantema
exantema >> grado
grado 11 aa los
los 22
22 días
días de
de iniciado
iniciado el
el
cetuximab
cetuximab ++ irinotecán.
irinotecán.
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab dosis
dosis estándar
estándar ++ irinotecán
irinotecán (SD)
(SD) vs.
vs. Cetuximab
Cetuximab
dosis
dosis escalada
escalada (doble)
(doble) ++ Irinotecán
Irinotecán (HD)
(HD)
Desenlace
principal: RR,
RR, evaluación
evaluación retrospectiva
retrospectiva porpor KRAS
KRAS
Número
pacientes: 89 89 pacientes
pacientes enen el
el estudio,
estudio, 7777 con
con KRAS
KRAS
evaluable.
evaluable.
Resultados:
Resultados: RR RR enen KRAS
KRAS nativo:
nativo: 4/19
4/19 (21%)
(21%) –– SDSD vsvs 13/28
13/28 (46%)
(46%) –– HD.
HD.
En
En pacientes
pacientes con
con KRAS
KRAS mutado
mutado nono hubo
hubo respuesta
respuesta en en 1919 yy 11
11 pacientes
pacientes
en
en los
los grupos
grupos SDSD yy HD
HD
Page  243
Cetuximab en mCRC
En primera línea
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
Rosenberg
Rosenberg AH, AH, Loehrer
Loehrer PJ,
PJ, Needle
Needle MN,MN, et
et al.
al. Erbitux
Erbitux (IMC-C225)
(IMC-C225)
plus
plus weekly
weekly irinotecan
irinotecan (CPT-11),
(CPT-11), fluorouracil
fluorouracil (5FU)
(5FU) and
and leucovorin
leucovorin
(LV)
(LV) in
in colorectal
colorectal cancer
cancer (CRC)
(CRC) that
that expresses
expresses thethe epidermal
epidermal growth
growth
factor
factor receptor
receptor (EGFr).
(EGFr). American
American Society
Society of
of Clinical
Clinical Oncology,
Oncology,
Vol.
Vol. 21,
21, Part
Part 11 of
of 2.
2. Orlando,
Orlando, FL,
FL, 2002.
2002. pp.
pp. 135a.
135a.
Tipo
Tipo de
de studio:
studio: Fase
Fase IIII
Situación
clínica: Primera
Primera línea
línea
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab ++ IFLIFL
Desenlace
Desenlace principail:
principail: RR
RR
Número
pacientes:
Resultado:
Resultado: RR RR 44%.
44%.
Page  245
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
Rougier
Rougier PP RJ,
RJ, Van
Van Laethem
Laethem J. J. Cetuximab
Cetuximab ++ FOLFIRI
FOLFIRI asas first-line
first-line
treatment
treatment for
for metastatic
colorectal CA.
CA. ASCO,
ASCO, Vol.
Vol. 22,
22, no
no
14S.
14S. Orlando,
Orlando, FL,
FL, 2004.
2004.
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
Fase IIII
Situación
clínica: Primera
Primera línea
línea
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
FOLFIRI
Desenlace
principal: RR
RR
Número
pacientes: 40 40
Resultados:
Resultados: RRRR 43%,
43%, Conversión
Conversión aa resecables
resecables enen 55 de
de 40
40 –– con
con
resección
resección R0.
R0.
Page  246
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
Tabernero
Tabernero J, J, Van
Van Cutsem
Cutsem E, E, Diaz-Rubio
Diaz-Rubio E,E, etet al.
al. Phase
Phase IIII trial
trial of
of
cetuximab
cetuximab in in combination
combination with
with fluorouracil,
fluorouracil, leucovorin,
leucovorin, and
and oxaliplatin
oxaliplatin
in
in the
the first-line
first-line treatment
treatment ofof metastatic
colorectal cancer.
cancer. JJ Clin
Clin
Oncol
Oncol 2007;25:5225-5232
2007;25:5225-5232
Tipo
Tipo dede estudio:
estudio: Fase
Fase IIII
Situación
clínica: Primera
Primera línea
línea
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab ++ FOLFOX
FOLFOX
Desenlace
principal: RR
RR
Número
pacientes: 43,
43, evaluables
evaluables -- 4242
Resultados:
Resultados: RR: RR: 81%,
81%, CR:CR: 44 de
de 42,
42, conversion
conversion aa resección
resección R0 R0
en
en 99 de
de 42.
42.
Page  247
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
Arnold
Arnold D,
D, Höhler
Höhler T,
T, Dittrich
Dittrich C,
C, et
et al.
al. Cetuximab
Cetuximab in in combination
combination withwith
weekly
weekly 5-fluorouracil/folinic
5-fluorouracil/folinic acid
acid and
and oxaliplatin
oxaliplatin (FUFOX)
(FUFOX) in in untreated
untreated
patients
patients with
with advanced
advanced colorectal
colorectal cancer:
cancer: aa phase
phase Ib/II
Ib/II study
study of
of the
the
AIO
AIO GI
GI Group.
Group. Ann
Ann Oncol
Oncol 2008;19:1442-1449
2008;19:1442-1449
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
Fase I/II
I/II
Situación
clínica: Primera
Primera línea
línea
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab ++ FUFOX
FUFOX
Desenlace
principal: RR
RR
Número
pacientes: 39 39
Resultados:
Resultados: RRRR 55%,
55%, OS:
OS: 28m
28m
Page  248
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
Folprecht
Folprecht G,
G, Lutz
Lutz MP,
MP, Schöffski
Schöffski P, P, et
et al.
al. Cetuximab
Cetuximab and and irinotecan/5-
irinotecan/5-
fluorouracil/folinic
fluorouracil/folinic acid
acid is
is aa safe
safe combination
combination for for the
the first-line
first-line
treatment
treatment of
of patients
patients with
with epidermal
epidermal growth
growth factor
factor receptor
receptor
expressing
expressing metastatic
colorectal carcinoma.
carcinoma. Ann Ann Oncol
Oncol
2006;17:450-456.
2006;17:450-456.
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
Fase IIII
Situación
clínica: Primera
Primera línea
línea
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
Cetuximab ++ FU FU ++ Irinotecán
Irinotecán
Desenlace
principal: RRRR
Número
pacientes: 20 20
Resultado:
Resultado: RR:
RR: 67%,
67%, OS: OS: 33m
33m
Page  249
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
OPUS:
OPUS: Bokemeyer
Bokemeyer C, C, Bondarenko
Bondarenko I,I, Hartmann
Hartmann JT. JT. KRAS
KRAS status
status and
and
efficacy
efficacy of
of first-line
first-line treatment
treatment of of patients
patients with
with metastatic
colorectal
cancer
cancer (mCRC)
(mCRC) with with FOLFOX
FOLFOX with with or
or without
without cetuximab:
cetuximab: TheThe OPUS
OPUS
experience.
experience. JJ ClinClin Oncol
Oncol 26:
26: 2008
2008 (May
(May 20
20 suppl;
suppl; abstr
abstr 4000)
4000)
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
aleatorizado
Situación
clínica: Primera
Primera línea
línea
Maniobra:
Maniobra: FOLFOX
FOLFOX ++ Cetuximab
Cetuximab (CO) (CO) vsvs FOLFOX
FOLFOX (O). (O). Análisis
Análisis
retrospectivo
retrospectivo del del KRAS
KRAS
Desenlace
principal: PFS,
PFS, RR, RR, estratificado
estratificado por
por KRAS
KRAS
Número
pacientes: 233 233
Resultado:
Resultado: En En KRAS
KRAS nativo:
nativo: PFS PFS 7.7m
7.7m (CO)
(CO) vsvs 7.2m
7.2m (O),
(O), RR:
RR:
61%
61% (CO)
(CO) vs vs 37%
37% (O).
(O). La
La adición
adición de
de cetuximab
cetuximab en en pacientes
pacientes con
con
KRAS
KRAS mutado
mutado acortó
acortó la
la DFS
DFS yy disminuyó
disminuyó la la RR.
RR.
Page  250
www.clinicaloptions.com
Cetuximab and Chemotherapy as Initial

Treatment for Metastatic Colorectal Cancer
(mCRC) – CRYSTAL
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and

Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic
Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009
360: 1408-1417
 Cáncer
Cáncer colorrectal
colorrectal ocurre
ocurre en
en >> 11 millón
millón dede personas
personas // año
año
 25%
25% presentan
presentan con
con enfermedad
enfermedad metastásica
metastásica
Ámbito
Ámbito
 40-50%
40-50% de
de los
los no
no metastásicos
metastásicos al al inicio,
inicio, desarrollan
desarrollan metástasis
metástasis después
después
 Tercera
Tercera causa
causa dede muerte
muerte por
por cáncer
cáncer en
en el
el mundo
mundo
 Avances
Avances de
de los
los últimos
últimos 20
20 años
años han
han mejorado
mejorado la
la supervivencia
supervivencia mediana
mediana en
en
enfermedad
enfermedad avanzada
avanzada
 El
El Factor
Factor de
de crecimiento
crecimiento epidérmico
epidérmico está
está involucrado
involucrado en
en la
la proliferación
proliferación
tumoral
tumoral
EGFR
EGFR
 La
La inmensa
inmensa mayoría
mayoría de
de los
los carcinomas
carcinomas colorrectales
colorrectales exhiben
exhiben receptor
receptor para
para
factor
factor de
de crecimiento
crecimiento epidérmico
epidérmico (EGFR)
(EGFR)
 El
El bloqueo
bloqueo del
del EGFR
EGFR haha demostrado
demostrado actividad
actividad antitumoral
antitumoral enen enfermedad
enfermedad
avanzada.
avanzada.
Page  252
Cetuximab en cáncer colorrectal
metastásico
Eficacia del Cetuximab en mCRC – en 2a y
3a línea
línea
Tercera línea
 Cetuximab
Cetuximab oo Cetuximab
Cetuximab ++ Irinotecán
Irinotecán en en mCRC
mCRC refractaria
refractaria aa irinotecán
irinotecán
 Cunningham
Cunningham D,D, et
et al.
al. N
N Engl
Engl JJ Med
Med 2004;351:337-345
2004;351:337-345
1ra Tercera
 Cetuximab
Cetuximab en
en mCRC
mCRC refractario
refractario aa Irinotecán,
Irinotecán, Oxaliplatino,
Oxaliplatino, Fluoropirimidinas
Fluoropirimidinas
 Lenz
Lenz HJ,
HJ, et
et al.
al. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2006;24:4914-4921.
2006;24:4914-4921.
en 1ra
 IRINOTECÁN
IRINOTECÁN
Fase IIII en
 Folprecht
Folprecht G,
G, et
et al.
al. Ann
Ann Oncol
Oncol 2006;17:450-456.
2006;17:450-456.
 Rougier
Rougier P,
P, et
et al.
al. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2004;22:Suppl:248s-248s.
2004;22:Suppl:248s-248s.
1ra Fase
en 1ra
 OXALIPLATINO
OXALIPLATINO
Fase IIII en
 Tabernero
Tabernero J,
J, et
et al.
al. JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 2007;25:5225-5232.
2007;25:5225-5232.
 Bokemeyer
Bokemeyer C,C, et
et al
al for
for OPUS.
OPUS. Eur
Eur JJ Cancer
Cancer Suppl
Suppl 2007;5:236.
2007;5:236.
Fase
Page  253
CRYSTAL
360: 1408-1417
 Estudio
Estudio fase
fase III
III
 Multicéntrico
Multicéntrico
 Aleatorizado
Aleatorizado
Diseño
Diseño  Prospectivo
Prospectivo
 Pacientes
Pacientes concon cáncer
cáncer colorrectal
colorrectal metastásico
metastásico
 Primera
Primera línea
línea
 FOLFIRI
FOLFIRI ++ Cetuximab
Cetuximab eses superior
superior aa FOLFIRI
FOLFIRI
 Desenlace
principal: Supervivencia
Supervivencia libre
libre de
de progresión
progresión (PFS)
(PFS)
Hipótesis
Hipótesis  Cetuximab
Cetuximab confiere
confiere beneficio
beneficio aa KRAS
KRAS nono mutados
mutados (wtKRAS)
(wtKRAS)
 Análisis
Análisis de
de subgrupo
subgrupo retrospectivo
retrospectivo de
de la
la influencia
influencia de
de la
la
mutación
mutación del
del KRAS
KRAS en en los
los desenlaces
desenlaces
Page  254
CRYSTAL
360: 1408-1417
 Mayores
Mayores de
de 18
18 años
años
 Adenocarcinoma
Adenocarcinoma de de colon
colon oo recto
recto
 Primera
Primera ocurrencia
ocurrencia de de enfermedad
enfermedad metastásica
metastásica
Inclusión
Inclusión  No
No susceptible
susceptible de
de resección
resección con con intención
intención curativa
curativa
 Desempeño
Desempeño ECOGECOG PS PS 0,
0, 11 oo 22
 Función
Función hematológica,
hematológica, hepática
hepática yy renal
renal adecuadas
adecuadas
 EGFR
EGFR positivo
positivo en
en el
el tumor
tumor (inmunohistoquímica)
(inmunohistoquímica)
 Terapia
Terapia previa
previa con
con irinotecán
irinotecán
 Terapia
Terapia previa
previa con
con agentes
agentes anti
anti EGFR
EGFR
 Terapia
Terapia previa
previa para
para cáncer
cáncer colorrectal
colorrectal metastásico
metastásico
Exclusión
Exclusión  Terapia
Terapia adyuvante
adyuvante terminada
terminada antes
antes de
de 66 meses
meses de
de inicio
inicio de
de
tratamiento
tratamiento
 Cirugía,
Cirugía, radioterapia
radioterapia oo droga
droga de
de investigación
investigación <30
<30 días
días antes
antes de
de
inicio
inicio
Page  255
CRYSTAL
360: 1408-1417
 Aleatorización
Aleatorización 1:1
1:1
 Procedimiento
Procedimiento de de bloques
bloques permutados
permutados estratificados
estratificados
 Estratificación
Estratificación por:
por:
Aleatorización
Aleatorización  Desempeño
Desempeño (ECOG
(ECOG PS
PS 0/1
0/1 vs.
vs. 2)
2)
 Región
Región (Europa
(Europa Occidental
Occidental vs.
vs. Europa
Europa Oriental
Oriental vs.
vs.
Otro)
Otro)
 Principal
Principal
Supervivencia libre
libre de
de progresión
progresión
 Secundario(s)
Secundario(s)
Desenlaces
Desenlaces  Supervivencia
Supervivencia global
global
 Tasa
Tasa de
de respuesta
respuesta (RR)
(RR) –– Respuesta
Respuesta completa
completa (CR)
(CR) ++ parcial
parcial (PR)
(PR)
 Proporción
Proporción de
de pacientes
pacientes operados
operados con
con intención
intención curativa
curativa
 Retrospectivo:
Retrospectivo: Mismas
Mismas variables
variables por
por KRAS
KRAS
Page  256
CRYSTAL
360: 1408-1417
 Irinotecán
Irinotecán 180
180 mg/m2/día
mg/m2/día 1,1, infusión
infusión intravenosa
intravenosa 30-90
30-90 minuto.
minuto.
 Folinato
Folinato 400
400 mg/m2/día
mg/m2/día 1,
1, infusión
intravenosa de
de 120
120 minutos.
minutos.
FOLFIRI
FOLFIRI  Fluoruracilo
Fluoruracilo 400
400 mg/m2/día
mg/m2/día 1,1, bolo
bolo intravenoso.
intravenoso.
 Fluoruracilo
Fluoruracilo 2400
2400 mg/m2/día
mg/m2/día 1, 1, infusión
infusión continua
continua de
de 46
46 horas.
horas.
 Se
Se repite
repite cada
cada 22 semanas.
semanas.
 Cetuximab
Cetuximab 400
400 mg/m2/día,
mg/m2/día, infusión
intravenosa de
de 120
120 minutos;
minutos;
Cetuximab
Cetuximab ++ seguido
seguido por
por 250
250 mg/m2/día,
mg/m2/día, infusión
intravenosa de
de 60
60 minutos
minutos
FOLFIRI cada
cada semana.
semana.
FOLFIRI
 FOLFIRI
FOLFIRI (ver
(ver arriba)
arriba)
Page  257
CRYSTAL
360: 1408-1417
Valoración Respuesta
FOLFIRI
FOLFIRI +
+ 2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas
Cetuximab
Cetuximab
Repetir No progresión
Valoración Respuesta
2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas
FOLFIRI
FOLFIRI
No progresión
Repetir
Page  258
CRYSTAL
360: 1408-1417
Análisis
Análisis estadístico
estadístico
 Número
Número dede eventos
eventos (progresión)
(progresión) necesarios:
necesarios: 633
633
 Diferencia:
Diferencia: 20%
20% -- Hazard
Hazard ratio
ratio (HR):
(HR): 0.8
0.8
 Potencia:
Potencia: 80%
80%
 Alfa:
Alfa: 5%
5% (dos
(dos lados,
lados, log-rank)
log-rank)
Análisis
Análisis de
de supervivencia
supervivencia
 PFS
PFS por
por Kaplan-Meier
Kaplan-Meier
 Comparación
Comparación entre
entre las
las curvas:
curvas: Log-rank
Log-rank
 Comparación
Comparación de de RR
RR yy Proporción
Proporción de de cirugías
cirugías con
con intención
intención curativa:
curativa:
Cochran-Mantel-Haenzel
Cochran-Mantel-Haenzel test test
 La
La heterogeneidad
heterogeneidad de de los
los efectos
efectos por
por subgrupo
subgrupo dede KRAS
KRAS fue
fue evaluada
evaluada
por
por un
un test
test formal
formal de
de interacción
interacción
 Se
Se establecieron
establecieron los
los HR
HR entre
entre los
los 22 brazos
brazos del
del estudio
estudio
Page  259
CRYSTAL
Eric Van Cutsem -

2009 mCRC
n=1198
Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI
Page  260
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
CRYSTAL
Cetuximab
Cetuximab ++
FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI
N
N 599
599 599
599
Hombres
Hombres 61.6%
61.6% 59.4%
59.4%
Edad
Edad mediana
mediana 61
61 61
61
ECOG
ECOG 00 55.1%
55.1% 53.1%
53.1%
ECOG
ECOG 11 41.1%
41.1% 43.4%
43.4%
ECOG
ECOG 22 3.5%
3.5% 3.5%
3.5%
Recto
Recto 387.1%
387.1% 37,6%
37,6%
Page  261
Abreviaturas CRYSTAL
 PFS: Supervivencia libre
mCRC
de progresión
 RR: Tasa de respuesta
 R0: Cirugía sin
evidencia de lesión n=1198
residual metastásica
Cetuximab
PFS RR PFS RR  HR para PFS:

Todos 0.85,
8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9% p=0.048
 OR para RR:
1.4, p=0.004
Cirugía Cirugía  OR para R0:
Curativa: 3.7% Curativa: 7.0% 3, p=0.002
R0 R0
1.7% 4.8%
Page  262
Supervivencia libre de progresión
FOLFIRI: 8.0 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial
Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page  263
FOLFIRI: 18.6 meses
Page  264
Abreviaturas
CRYSTAL
de progresión mCRC
KRAS conocido
 OS: Supervivencia
global
 RR: Tasa de respuesta
 R0: Cirugía sin n=540
evidencia de lesión
residual metastásica
n=192 KRAS mutado n=348 KRAS no mutado
(35.6%) (64.4%)
Cetuximab + Cetuximab +
Por KRAS FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
PFS: PFS: PFS: PFS:

7.6 meses 8.1 meses 8.7 9.9
OS: OS: OS: OS:

17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses
RR: RR: RR: RR:

36.2% 40.2% 43.2% 59.3%
Page  265
Supervivencia libre de progresión

FOLFIRI: 8.7 meses
Page  266
FOLFIRI: 21 meses
Page  267
CRYSTAL – Toxicidad grado 3-4
Cetuximab
Cetuximab ++
FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI
%
% 61
61 79.3%
79.3%
Cutáneas
Cutáneas 0.2%
0.2% 19.7%
19.7%
Diarrea
Diarrea 10.5%
10.5% 15.7%
15.7%
Infusionales
Infusionales 00 2.5%
2.5%
Neutropenia
Neutropenia 24.6%
24.6% 28.2%
28.2%
Serios
Serios 19.2%
19.2% 26.0%
26.0%
Muerte
Muerte 0%
0% 0%
0%
Page  268
CRYSTAL
Abreviaturas mCRC

de progresión
 RR: Tasa de respuesta n=1198
Cetuximab
 HR para PFS:
PFS RR PFS RR 0.85,
Todos p=0.048
8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9%  OR para RR:
1.4, p=0.004
KRAS no mutado PFS RR PFS RR

(n=348) 8.7 meses 43.2% 9.9 meses 59.3%
Page  269
CRYSTAL
360: 1408-1417
Conclusión 11
Conclusión
 El
El tratamiento
tratamiento en
en primera
primera línea
línea con
con Cetuximab
Cetuximab ++ FOLFIRI,
FOLFIRI, alal
compararlo
compararlo con
con FOLFIRI
FOLFIRI (sin
(sin Cetuximab),
Cetuximab), redujo
redujo el
el riesgo
riesgo de
de
progresión
progresión de
de cáncer
cáncer rectal
rectal colorrectal
colorrectal metastásico.
metastásico.
Conclusión 22
Conclusión
 El
El beneficio
beneficio del
del Cetuximab
Cetuximab se
se confina
confina aa los
los pacientes
pacientes con
con KRAS
KRAS no
no
mutado
mutado
Page  270
CRYSTAL
Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4076)
Conclusión 11
Conclusión
 La
La adición
adición de
de Cetuximab
FOLFIRI no
no afecta
afecta la
la calidad
calidad de
de vida.
vida.
Page  271
Resectabilidad después de cetuximab en www.clinicaloptions.com
mCRC –
CELIM
Bechstein WO, Lang H, Köhne C, et al. Resectability and agreement
between surgeons: Review of CT and MR scan of the CELIM study:
(Multicenter randomized trial of cetuximab/FOLFOX versus
cetuximab/FOLFIRI in unresectable liver metastases. J Clin Oncol
27:15s, 2009 (suppl; abstr 4091)
Page  272
CELIM
Page  273 Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

abstr 4091)
CELIM
Page  274
Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;
abstr 4091)
CELIM
Page  275
abstr 4091)
CELIM
Page  276
abstr 4091)
CELIM
Page  277
abstr 4091)
CELIM
Page  278
abstr 4091)
CELIM
Page  279
abstr 4091)
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
Van
Van Cutsem
Cutsem E, E, Kohne
Kohne CH, CH, Hitre
Hitre E,
E, et
et al.
al. Cetuximab
Cetuximab andand
Chemotherapy
Chemotherapy as as Initial
Initial Treatment
Treatment for for Metastatic
Metastatic Colorectal
Colorectal Cancer.
Cancer.
N
N Engl
Engl JJ Med
Med 2009
2009 360:
360: 1408-1417.
1408-1417.
Tipo
Tipo dede studio:
studio: Fase
Fase IIIIII
Situación
Situación clínca:
clínca: Primera
Primera línea
línea -- irresecables
irresecables
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
FOLFIRI (CF) (CF) vs
vs FOLFIRI
FOLFIRI (F)
(F)
Desenlace
principal: PFS
PFS
Número
pacientes: 11981198
Resultados:
Resultados: PFS:PFS: 8.9m
8.9m (CF)
(CF) vsvs 8m
8m (F).
(F). OS:
OS: 19.9m
19.9m (CF)
(CF) vs
vs 18.6m
18.6m
(F)
(F) –– NS.
NS. RR:
RR: 46.7%
46.7% (CF)(CF) vs vs 38.7%
38.7% (F).(F). Cirugía
Cirugía de
de conversión:
conversión:
7%
7% (CF)
(CF) vs
vs 3.7%
3.7% (F).
(F). Resección
Resección R0: R0: 4.8%
4.8% (CF)
(CF) vs
vs 1.7
1.7 (F).
(F).
Análisis
Análisis dede subgrupo
subgrupo post-hoc
post-hoc muestra
muestra beneficio
beneficio para
para KRAS
KRAS
nativo.
nativo.
Page  280
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
CELIM:
CELIM: Folprecht
Folprecht G, G, Gruenberger
Gruenberger T, T, Hartmann
Hartmann JT, JT, et
et al.
al. Cetuximab
Cetuximab
plus
plus FOLFOX6
FOLFOX6 or or cetuximab
cetuximab plusplus FOLFIRI
FOLFIRI as as neoadjuvant
neoadjuvant treatment
treatment
of
of nonresectable
nonresectable colorectal
colorectal liver
liver metastases:
metastases: A A randomized
randomized
multicenter
multicenter study
study (CELIM-study).
(CELIM-study). 2009 2009 Gastrointestinal
Gastrointestinal Cancers
Cancers
Symposium,
Symposium, Abstract
Abstract 296.
296.
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
aleatorizado
Situación
clínica: Primera
Primera línea,
línea, cáncer
cáncer de de colon
colon metastásico
metastásico al
al
hígado,
hígado, no
no resecable
resecable (por
(por razones
razones técnicas
técnicas oo >=
>= 55 metástasis).
metástasis).
Maniobra:
Maniobra: Cetuximab
FOLFIRI (CI)(CI) vs
vs Cetuximab
Cetuximab ++ FOLFOX
FOLFOX
(CO)
(CO)
Desenlace
principal: RR,
RR, Tasa
Tasa dede conversión
conversión
Número
pacientes: 111111
Resultados:
Resultados: RRRR 66%
66% (CI)
(CI) vs vs 85%
85% (CO).
(CO). Tasa
Tasa de
de conversión:
conversión:
40%
40% (CI)
(CI) vs
vs 43%
43% (CO).
(CO). Resección
Resección R0: R0: 34%
34% (CI)
(CI) vs
vs 37%
37% (CO).
(CO).
Respuestas
Respuestas deldel 79%
79% en
en pacientes
pacientes con
con KRAS
KRAS nativo.
nativo.
Page  281
Cetuximab en mCRC
1ª Línea
MRC
MRC COIN:
COIN: Maughan
Maughan T, T, Adams
Adams RA, RA, Smith
Smith CG,
CG, et
et al.
al. Addition
Addition of
of
cetuximab
cetuximab toto oxaliplatin-based
oxaliplatin-based combination
combination chemotherapy
chemotherapy (CT)(CT) inin
patients
patients with
with KRAS
KRAS wild-type
wild-type advanced
advanced colorectal
colorectal cancer
cancer (ACRC):
(ACRC): aa
randomised
randomised superiority
superiority trial
trial (MRC
(MRC COIN).
COIN). European
European Journal
Journal ofof
Cancer
Cancer Supplements,
Supplements, Vol. Vol. 7,7, No
No 3,
3, September
September 2009,
2009, Page
Page 44
Tipo
Tipo de
de estudio:
estudio: Fase
Fase III
III
Situación
clínica: Metastásico,
Metastásico, Primera
Primera línea
línea
Maniobra:
Maniobra: Fluoropirimidina
Fluoropirimidina ++ Oxaliplatino
Oxaliplatino ++ Cetuximab
Cetuximab vs vs
Fluoropirimidina
Fluoropirimidina ++ Oxaliplatino.
Oxaliplatino. La La Fluoropirimidina
Fluoropirimidina puede
puede ser
ser
FOLFOX
FOLFOX oo CAPECITABINA.
CAPECITABINA.
Desenlace
principal: Supervivencia
Supervivencia global
global
Número
pacientes: 16301630
Resultados:
Resultados: NoNo diferencias
diferencias en en la
la OS
OS entre
entre ambos
ambos grupos.
grupos. No
No
diferencia
diferencia en
en los
los resultados
resultados basados
basados en en lala mutación
mutación del
del KRAS
KRAS
Page  282
Page  283
Page  284
Page  285
Page  286
Page  287
Page  288
Page  289
Page  290
Bev o Cet en 1ª Línea- mCRC
Estudio (año Tipo Líne Brazo (n) RR (%) PFS OS (m) Comentarios
pub) a (m)
N9741 (2008) F3 1ª FOLFOX / IFL 45 / 31 8.7 / 19.5 / FOLFOX mejor que IFL
6.9 14.5
Hurwitz (2004) F3 1ª Bev IFL / IFL 45 /35 10/6 20 / 16 Registro Bev en 1ª
línea
Kabbinavar RF2 1ª Bev FULV / 21/18 17 / 13 Pacientes no
(2005) FULV candidatos a I u O
Ackland (2008) D 1ª FOLFIRI + Bev 50 22
Giantonio (2005)RF2 2ª Fox / Bev + 7.2 / Registro Bev en 2ª

Fox 12.9 línea
NO16966 (2007) F3 1ª Fox / Bev + 47 / 49 8 / 9.4 19.9 / Bev sólo durante
Fox 21.3 Negativo.
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fox/PBev 48 / 46 11.4 / 24.5 / RR KRAS nativo
+Fox 10 19.4 Bev+Fox: 56%
PACCE (2009) F3 1ª Bev+Fir/PBev 40 / 43 11.7/1 20.5/20.
+FIr 0.1 7
BICC-C (2007) F3 1ª Bev+Fir/Bev+ 58 / 56 11.2/8. >23/19.
mIFL 3 2
First BEAT OCS 1ª Bev + QT 10.2 22.7 – No US
Abreviaturas: RR: Tasa de respuestas (PR + CR); PFS: Supervivencia libre de progresión; OS: Supervivencia global; m: meses; F: Fase; RF: Fase
BRiTE OCS
aleatorizado; D: Descriptivo; OCS:1ª
Estudio Bev + QTde cohorte, prospectivo;10
de observación 25
Fox: Fluoropirimidina 1953 Bev:
+ Oxaliplatino; ptsBevacizumab;
– US PBev:
(>Fox)
Panitumumab – Bevacizumab; FIr: Folfiri; Cet: Cetuximab; QT: Quimioterapia; US: Estados Unidos; BBP: Bevacizumab luego de progresión –
Bevacizumab beyond progression; HR: Hazard ratio; MA: Meta-análisis; AS: Análisis de subgrupo retrospectivo.
BRiTE OCS 1ª BBP / No-BBP 31.8/
Page  291 19.9
Cochrane MA 1ª Bev + QT / QT 9.7/7.1 20.5/17. HR 0.61 para PFS, 0.81

AVASTIN en MCRC 2009 Roche Modulo Capacitación

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Foco en Bevacizumab en cáncer de

 Generalidades del cáncer ………………………………………….. 3

Creado por: Mauricio Lema Medina -

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Page  4 Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27.

Incidencia Estimada Muertes Estimadas

Cavidad oral y faringe 3% 31% Bronquios y Pulmón

Bronquios y pulmón 14% 5% Páncreas

Riñón y pelvis renal 3% 3% Estómago

Colorectal 10% 10% Colorectal

Próstata 29% 11% Próstata

Linfoma No-Hodgkin 5% 5% Linfoma No-Hodgkin

Todos los otros 19% 22% Todos los otros

Page  6 Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16.

Page  7 Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:26.

Todos los sitios

Todos los sitios

Estómago 4453 3301 7754 (12.7%) 6127 (18.4%) 0.79

Mutación Translocación Amplificación

Número de Células Cancerosas

Mecanismos del Cáncer

Hígado, pulmones y otros órganos

TAC de abdomen contrastado

N1: Comprometidos 1-3 ganglios linfáticos,

M1: Metástasis a distancia.

Supervivencia a 5 años por estadío quirúrgico

Page  33 Globocan 2000

deGramont A, Boni C, Navarro M, et al: Procc

0. Sin quimioterapia la sobrevida mediana es de 6 meses.

Monoclonales: Bevacizumab o Cetuximab

Cáncer de colon metastásico potencialmente “curable”

Los pacientes con metástasis aisladas en el hígado o pulmón tienen un

Seguimiento post tratamiento:

Rayos X de tórax cada año por 5 años

TAC de abdomen cada 6 meses x 4 si resección de

Colonoscopia al año 1 y 2, posteriormente cada 3 años

NCCN colorectal cancer practice guidelines. Oncology 10(11;suppl):140

5-FU 3 3 Fosforibosil transferasa

N5-10 metilene FH2Glun

BD(%) Excreción Unión al Depuración * Vol Vida Media

28 <10 8-12 16+/-7 0.25+/-0.12 0.2

Page  47 Riesgo de Hospitalización: 3% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Page  48 Riesgo de Hospitalización: 5% (Dishidratación). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

Aumento de los niveles de VEGF Factores ambientales

Surviva Proliferation Migratio

PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

 Pueden causar regresión de la microvasculatura1,2

BLOQUEO de la activación del VEGFR

BLOQUEO de la activación del VEGFR

BLOQUEO de la cascada de Fosforilación

 Hipertensión  Incremento de los LFT

 Antagoniza receptores involucrados en la proliferación celular y angiogénesis

Molécula IC50 , µ M ± SD  Inhibe tanto la kinasa Raf y

Page  71 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.

Factores de crecimiento angiogénicos

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

VEGF-R1 VEGF-R2 VEGF-R3

MEK Caspase-9 eNOS

CELL ACTIVATION / SURVIVAL

VEGF-R1 VEGF-R2 VEGF-R3

MEK Caspase-9 eNOS

CELL ACTIVATION / SURVIVAL