AUTOINMUNIDAD

Dr. Edgar Romero Espinoza

Origen del sistema
Inmuno-hematopoyetico
El sistema Inmunolgico
nace al originarse el
sistema hematopoytico,
hacia la semana 7 a 8 de
gestacin.
Todos los antgenos a los
que est expuesta cada
clula del sistema inmune
naciente, son del propio
embrin en desarrollo.
Y la autoinmunidad cuando nace?
Funcin del Sistema Inmune
Molculas no
propias:
Virus
Bacterias
Toxinas
Tejidos extraos
(injertos,
transfusiones,
parasitosis)
Protenas extraas
2. Reconocimiento de lo no propio y destruirlo
Funcin del Sistema Inmune
Molculas propias modificadas:
Clulas tumorales( expresin de Antgenos tumorales)
Clulas infectadas por virus o bacterias (co-expresin de antgenos virales HLA1)
Clulas con mutaciones o expresin de antgenos aberrantes
3. Reconocimiento de lo propio modificado y destruirlo
Enfermedades Autoinmunes

Afecta entre el 3-5% de la poblacin en pases occidentales
El 75% de los pacientes son mujeres.

Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las 10 causas de
muerte entre mujeres de todos los grupos etarios hasta los 65 aos
Las terapias desarrolladas recientemente con xito se dirigen al dao en el
rgano y no a la causa subyacente
Autoinmunidad
Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta inmune
contra lo propio.
Esta reaccin se ve acompaada de la presencia de anticuerpos y
LT autorreactivos


Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condicin en la que existe injuria
de rganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT
autorreactivos
Es un Sndrome Clnico
Prevalencia de las 10 enfermedades autoinmunes
frecuentes en EEUU en 1996
(Jacobson DL et al. Clin Immunol Immunopathol, 84: 223-243, 1997).

Enfermedades autoinmunes son mas
frecuentes en mujeres
Hipersensibilidad y autoinmunidad
La respuesta inmune es capaz de producir dao
tisular y enfermedad.
Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada
contra antgeno externo: Enfermedades por
hipersensibilidad.
Puede resultar por falla de autotolerancia y respuesta
inmune contra antgenos propios o autlogos:
Enfermedades autoinmunes.
Autoinmunidad
Insuficiencia o prdida de los mecanismos
responsables de la tolerancia a lo propio:
seleccin anormal de linfocitos autoreactivos o
anormalidades en la forma como los autoantgenos
son presentados al sistema Inmune.

Contribuyen mltiples factores que
interactan.
Origen de la Autoinmunidad
Mecanismos de autoinmunidad
Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a
lo propio.

Factores genticos

Papel de las infecciones

Hormonales


Mecanismos de autoinmunidad
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Anormalidades de linfocitos: falla de la
tolerancia a lo propio.
Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos

Falla de la tolerancia central:
Falla la seleccin y delecin de linfocitos inmaduros
autoreactivos con receptores de alta afinidad para
antgenos propios.

Mecanismos de tolerancia
Regulacin de la respuesta inmune
Mecanismos de autoinmunidad
Falla de tolerancia perifrica de clulas T:

Tolerancia es mantenida por anergia funcional,
delecin por apoptosis y supresin por clulas
regulatorias.
Expresin aberrante de coestimuladores en tejidos
puede romper la anergia de clulas T y producir
autoinmunidad tejido especfica
Activacin de clulas presentadoras de antgenos
por infeccin o inflamacin local.
Mecanismos de autoinmunidad
Falla de tolerancia perifrica de clulas T

Defecto en molculas que normalmente inactivan clulas
T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune
contra antgenos propios.
Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos
maduros.
Ratones lpr/lpr (linfoproliferacin y manifestaciones
autoinmunes) tienen defecto en receptor Fas que induce
apoptosis.
Genes Fox P3



Mecanismos de autoinmunidad
Falla de tolerancia de clulas B

Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran
nmero de linfocitos B incluyendo algunos
especficos contra antgenos propios.

Son anticuerpos de baja afinidad, no patognicos.
Se requiere cooperacin de linfocitos T Helper.
AUTOINMUNIDAD CAUSADA POR EL FRACASO DE
LA TOLERANCIA DE CLULAS T
Mecanismo de
tolerancia

Deleccin clonal



Anergia clonal








Supresin
mediada por
clulas T


Causa del fracaso de
la tolerancia

-Mutaciones del Fas,Fas-
l



-Expresin aberrante de
coestimuladores en las
APC tisulares

-Mutaciones de CTLA-4




-Defectos de las clulas
T reguladoras
Ejemplos de
enfermedades resultantes

Modelos murinos. Enfermedad
humana Sme linfoproliferativo
autoinmune

Modelos animales de DMID



Ratones con inhibicin gnica
selectiva de CTLA-4:
Infiltracin linfoctica
multiorgnica



AUTOINMUNIDAD

GENTICA MOLECULAR
Mecanismos de autoinmunidad
Factores genticos

La mayora de enfermedades autoinmunes tiene fuerte
componente gentico.
Las asociaciones ms fuerte son con genes del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
principalmente HLA clase II.
Molculas HLA II involucradas en seleccin y activacin
de clulas T CD4+ (presentacin de antgenos).
Mecanismos de autoinmunidad
21
Factores genticos

Genes distintos a los HLA asociados con
autoinmunidad:

Deficiencias congnitas de protenas del
complemento (C2, C4): LES
Gen de CTLA-4: DMID.
Gen de IL-2.
Gen de Fas y su ligando.
Otros genes involucrados
Identificacin de ms de 25 genes que predisponen a
autoinmunidad cuando estn sobreexpresados o
delecionados
Codifican para:
Citoquinas y receptores
Correceptores
Molculas coestimulatorias
Cascadas de sealizacin
Molculas apoptticas
Molculas que clarifican los ICs
Factores genticos del hospedero que influyen
en la respuesta inmune
MHC
No-MHC
Co-estimulacin
CTLA-4 (graves)
PD-1 (DM-1, AR)
Receptores de reconocimiento patrn (PRRs)
TLR (LES)
NODLRR
INFLAMASSOMA
CARD-Helicase
MMP
AIRE
Otros genes
Enfermedades autoinmunes son polignicas
Asociacin HLA Enfermedades Autoinmunes
Asociaciones HLA-Enfermedad
Enfermedad Gen HLA
Sndrome de Reiter B27
Espondilitis anquilosante B27
Tiroiditis de Hashimoto B47
Esclerosis Mltiple DR2
Artritis Reumatoidea DR4
Diabetes Juvenil DR3/DR4
Nacolepsia DR2
Teoras que explican la Asociacin HLA-
Enfermedad
TEORIAS QUE IMPLICAN FUNCION INMUNE
MIMETISMO MOLECULAR
SELECCIN TIMICA DEL REPERTORIO T
AFECTACION DEL ENSAMBLAJE DEL HLA
MODIFICACIONES QUIMICAS QUE RESULTAN EN
ESTIMULACION
TEORIAS QUE NO IMPLICAN FUNCION INMUNE
LIGAMIENTO A UN GEN PATOGENICO
Asociacin Infeccin Enfermedades Autoinmunes
Mimetismo molecular
Mimetismo molecular entre patgenos
y enfermedades autoimmune

Protenas Humanas con semejanza
estructural con patgenos (mimetismo)
Autoinmunidad
Mimetismo Molecular
Mimetismo Molecular
AUTOINMUNE AUTOANTIGENO PATOGENO CROSS REACTIVITY
DIABETES TIPO 1 GAD65 COSAKIE CEL T
AR HLA-DRB1 40KD HEAT-SHOCK
PROTEIN
CEL T Y B
AR HEAT-SHOCK PROTEIN
60
HEAT-SHOCK PROTEIN 65
MICOBACTEIRUM TBC

CEL T Y B
SM PROTEINA BASICA DE
LA MIELINA
MULTIPLES VIRUS CEL T
ESPONDILOARTROPATIAS HLA-B27 PROTEINAS DE GRAM
NEG

CEL B
GRAVES RECEPTOR
TIROTROFINA
YERSINIA CEL B
Mimetismo Molecular
Keratoconjuntivitis herptica Prot. viral con antgeno corneano

Fiebre Reumtica Prot. del Estafilococo y miosina
cardaca

Guillain-Barr LPS C. Jejuni y ganglisidos humanos

DBT autoinumne Prot. Viorus Coxackiey port GAD

Esclerosis mltiple VEB, influenza A, Papilomavirus y Prot
bsica de mielina
Fiebre Reumtica:
Mimetismo molecular

Infecciones y autoinmunidad
Esclerosis mltiple
Esclerosis mltiple
Tiroiditis auto inmune
(Hashimoto)
Tiroidopatias autoinmunes
Mecanismo de dao
Dao de Anticuerpos
HS tipo II
Enfermedades Mediadas por LT
Mutaciones en autoinmunidad
Autoanticuerpos
Mecanismos de autoinmunidad
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Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres: LES
es 10 veces ms frecuente en mujeres.

Otros: alteraciones anatmicas en tejidos, debido a
inflamacin, isquemia o trauma puede exponer
autoantgenos que normalmente no son visibles para el
sistema inmune (no indujeron tolerancia).
Mecanismos propuestos para la predominancia de
enfermedades autoinmunes en mujeres
Estrgenos y Autoimmunidad

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Autoinmunidad
Las enfermedades autoinmunes pueden
ser:
sistmicas
rgano especficas.

Varios mecanismos efectores son
responsables del dao tisular en
diferentes enfermedades.


Anemia perniciosa
Atrofia gstrica
Celiaqua
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosarte primaria
Colitis ulcerosa
Diabetes mellitus tipo 1
Enfermedad celiaca
Enfermedad de Crohn
Enfermedad de Graves
Hepatitis autoinmune
Miastenia de Lambert-Eaton
Miastenia gravis
Mixedema Primario
Neuropatas
Oftalmia simptica
Pnfigo vulgar
Sndrome de Goodpasture
Sndrome de Miller Fisher
Tiroiditis de Hashimoto
Especificas de rgano
Artritis reumatoide
Alginas Dermatitis
Enfermedad de Behet
Esclerodermia
Esclerosis lateral amiotrofia
Esclerosis mltiple y su variedad Enfermedad de Devic
Espondiloartropata
Fibromialgia
Fiebre reumtica
Granulomatosas de Wegener
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome antifosfolpido o Sndrome de Hughes
Polimiositis y Dermatomiositis
Polirradiculoneurpata desmielinizante inflamatoria crnica
Psoriasis
Prpura trombocitopenia inmune
Sarcoidosis
Sndrome de fatiga crnica
Sndrome de Guillain-Barr
Sndrome de Sjgren
Vasculitis sistmica
Vitligo
Multiorgnicas o sistmicas
Enfermedades autoinmunes
Clasificacin
Todos los componentes del sistema inmune participan en la patognesis
De enfermedades autoinmunes
Conclusiones
Enfermedades autoinmunes son polignicas
Enfermedades autoinmunes son precipitadas por
factores ambientales
Homeostasia inmunolgica es garantizada a travs de la
tolerancia
Es difcil atribuir o encontrar la etiologa de
enfermedades autoinmunes
Equilibrio co-evolucionario: mecanismos de evasin de
microorganismos pueden generar costos al hospedero
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Conclusiones
Aunque hay aspectos de la fisiopatogenia de la autoinmunidad
aun no esclarecidos, la inmuno-genetica molecular nos permite
inferir modelos moleculares donde se combina la informacin
del genotipo y del ambiente.
La identificacin de los genes de susceptibilidad y de protenas
relacionadas con la etiologa nos permitirn diagnsticos mas
precisos y tempranos, as como el diseo de nuevas
teraputicas.
Objetivos teraputicos
Objetivos
Aliviar el dolor
Disminuir la inflamacin
Detener el dao tisular
Preservar la funcin
Preguntas y mas preguntas