PRINCIPIOS

BIOFARMACUTICOS DE
LOS MEDICAMENTOS
SLIDOS

Curso de Farmacotcnia I
Oscar Flrez A.
2014
BIOFARMACIA
Relaciona las propiedades
fisicoqumicas y el medio in
vitro de un principio activo o
de un preparado farmacutico
comparados con la actividad
in vivo.
BIOFARMACIA
estudia los distintos factores
(hbito y estructura cristalina,
tamao de las partculas, naturaleza
de los excipientes, procedimientos
de fabricacin) que influyen en la
absorcin de los medicamentos en
el organismo.
Formas de dosificacin
Tablets
Capsules
Liquid oral
Injections
Topicals
Eye preparations
Supositories and ovules
Aerosols (inhalation)
Others
Frecuency (%)
45.0
13.0
16.0
15.0
3.0
1.8
3.3
1.2
0.3
72%
18%
7%
1%
2%
TABLETAS
CAPSULAS
ENTERICAS
L. SOST.
POLVOS
BIODISPONIBILIDAD

Medida indirecta de los efectos
teraputicos
DISOLUCIN

ABSORCIN

BIODISPONIBILIDAD
Permeabilidad
Medicamentos slidos
Clase 1

Alta Permeabilidad
Alta Solubilidad

Clase 3

Baja Permeabilidad
Alta Solubilidad

Clase 2

Alta Permeabilidad
Baja Solubilidad
Clase 4

Baja Permeabilidad
Baja Solubilidad
Sistema de Clasificacin
Biofarmacutica (SCB)
Permeabilidadabsorcin
Preguntas?
DISOLUCIN
?
SOLUBILIDAD
?
in vitro screening assays, because
poor solubility leads to problems with
reproducibility and unreliable results.
In vivo, inadequate solubility of the
desired dose results in incomplete
absorption of orally administered
drugs
Solubility is central to:
SOLUBILIDAD DE LOS
MEDICAMENTOS


Bases dbiles 75 %

cidos dbiles 20 %

No inicos, anfteros,
alcoholes 5 %
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
SOLUBILIDAD DE LOS
MEDICAMENTOS:

pH y pKA
TRASPORTE PASIVO
Relacin del pH de la molcula con la
solubilidad
Pka (cidos y de bases):

Ecuacin de Hendersson- Haselbalch
TRASPORTE PASIVO
7.0
5-6
1.5 3.0
6 - 7
5.5 - 7
7.0
6 - 8
| | | |
l
l
B
OH BH
Kb
+
=
| |
| |
|
.
|

\
|
+ =
+
BH
B
pOH Pkb log
| |
| || |
+

=
O H HA
A
Ka
3
| |
| |
|
.
|

\
|
+ =
+
BH
B
pKa pH log
| |
| |
|
|
.
|

\
|
+ =

HA
A
pKa pH log
Relacin del pH de la molcula con la
solubilidad
TRASPORTE PASIVO
Pka (cidos y de bases) = Tarea!!
Relacin del pH de la molcula con la
solubilidad
| | B S =
0
| | | |
+
+ = BH B S
Solubilidad intrnseca (So)
Solubilidad molar (S)
Cmo se relacionan de estas
solubilidades con el pH y el
pKa?
BASE DBIL (B):
B + H
2
O = BH
+
+ OH
-

pH

= pKa + log ((B)/(BH
+
)

pH de mxima solubilidad:





|
.
|

\
|

+ =
So
So S
pH pKa log
CIDO DBIL (HA):
HA + H
2
O = H
+
+ A
-

pH

= pKa + log ((A
-
)/(HA)

pH de mxima solubilidad:



|
.
|

\
|

+ =
So S
So
pH pKa log
Relaciones del pH
TRASPORTE PASIVO
Para cidos Dbiles
Para Bases Dbiles.
| |
| |
( ) pKa pH
HA
A
cido
Sal Razn

= = 10
_
| |
| |
( ) pKa pH
BH
B
Sal
Base Razn

+
= = 10
_
Relaciones del pH
TRASPORTE PASIVO
Para cidos Dbiles.
Para Bases Dbiles.
( ) pH pKa anti
Ionizado
+
=
log 1
100
%
( ) pKa pH anti
Ionizado
+
=
log 1
100
%
Para la solubilidad de una base
A pH alto (mnimo 2 unidades de pH por encima del pKa)
totalmente sin ionizar So.

A medida que el pH se reduce, cada vez ms base se
protona la solubilidad aumenta.

Cuando el pH = pKa, la mitad de las molculas estn
protonadas la solubilidad aumenta al doble So.

Una mayor reduccin en el pH provoca progresivamente
ms protonacin aumento de solubilidad

Hacer el ejercicio para un cido dbil
Solubilidad

Sustancia cida o bsica solubilidad
influenciada por el pH.

La ley de accin de masas: Solubilidad de mdx:
cidos o bases dbiles en funcin de pH:
| |
) (
0
10 1
pKa pH
S S

+ =
| |
) (
0
10 1
pH pKa
S S

+ =
cidos
Bases
Producto de solubilidad (Ksp)
Al aumentar la concentracin del contrain en solucin, la
concentracin disuelta de API disminuye para mantener
la Kps.
Caso especial en la solubilidad, sales poco solubles:
(Por ejemplo, sales CL en el TGI)
Relacin entre pHmax y pKa, So y la
solubilidad de las sales
TRASPORTE PASIVO
cidas: Clorhidrato, sulfato, tosilato, mesilato,
napsilato, besilato, maleato, fosfato, salicilato,
tartrato, lactato, citrato, benzoato, succinato,
acetato
*Clopidogrel: hidrogenosulfato, besilato, bisulfato

Bsicas: Potsico, sdico, litio, clcico, magnsico,
dietanolamina, zinc, colina, aluminio..
*Atorvastatina: clcica, magnsica

OJ O: ibuprofeno lisinato!!
Ejemplos de sales en medicamentos:
Solubilidad

Sustancia cida o bsica solubilidad
influenciada por el pH.

La ley de accin de masas: Solubilidad de mdx:
cidos o bases dbiles en funcin de pH:

Mdx = Ks ( 1 + Ka/[H+] ) (cido dbil)

Mdx = Ks ( 1 + [H+/[ Ka] ) (Base dbil)
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
Preguntas?
Teoras de la
Disolucin
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
Teora de difusin de Fick
Factores que influyen en la disolucin
de los PAF segn el tipo de slido:
1. Solubilidad: sal, base, cido, ster
2. Polimorfismo
3. Solvatacin
4. Superficie especfica (Tamao de
partcula)
Disolucin de
medicamentos
TCNICAS PARA EVALUAR
LA DISOLUCIN
Disolucin aparente

Disolucin intrnseca
Disolucin aparente
1 o 2 puntos

Perfil de disolucin
Medido por modelos
diferentes
Tipos de disolucin
Disolucin Intrnseca
Noyes-Whitney modificada Underwood y
Cadwallader:

Grfico C vs t
Tipos de disolucin
- Mtodos dependientes del
modelo (matemtico)
Mtodos estadsticos para
evaluar la disolucin
- Mtodos independientes
del modelo (matemtico)
Orden cero: % liberacin acumulado del p.a. vs tiempo

Primer orden: % acumulada remanente del p.a. vs
tiempo

Higuchi: % acumulado del p.a. liberado vs la raz
cuadrada del tiempo

Hixson-crowell ley raz cbica: raz cbica del % de p.a.
que queda en la matriz vs tiempo.

Korsmeyer-Peppas: % acumulado de liberacin p.a. vs
tiempo
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
Factor 1 (f1) o factor de diferencia

Factor 2 (f2) o factor de similitud
MODELOS DE DISOLUCIN INDEPENDIENTES DEL
MODELO
rea bajo la curva
MODELOS DE DISOLUCIN INDEPENDIENTES DEL
MODELO
La concentracin mxima (Cmax) y el tiempo en el que
se alcanza (Tmax), obtenidas de las concentraciones
plasmticas.
PRINCIPALES
MODELOS
UTILIZADOS PARA
EVALUAR LA
DISOLUCIN
CANDIDATE MODELS
Criteria for model
selection
a

Method to compare
model parameters
Probit, Logistic, Weibull,
Quadratic, Exponential
RMS, AIC
Multivariate
confidence region
method based on
Mahalanobis
distance
Model with no more than
three parameters
(e.g., Linear, Quadratic,
Logistic, Probit, Weibull)
Unclarified
Multivariate
confidence region
method
Zero-order, First-order,
Hixson-Crowell, Higuchi,
Quadratic, Weibull,
Gompertz, Logisticc
MSC Ratio test
Exponential, Probit,
Gompertz, Logistic,
Weibull
RMS
Multivariate
confidence region
method, principal
component analysis
Weibull, Logistic,
Gompertz
Unclarified
95% CI of difference
method
First-order, Hixson-
Crowell, Higuchi, Weibull,
Logistic
COD, RMS t-test
Zero-order, First order,
Hixson-Crowell, Weibull,
Higuchi, Baker-Lonsdale,
Korsmeyer-Peppas
COD
Descriptive
comparison
Zero-order, Higuchi,
Korsmeyer-Peppas, First-
order, Hixson-Crowell,
Weibull, Logistic
AIC t-test
Zero-order, First-order,
Hixson-Crowell, Weibull
COD, RMS ANOVA
Zero-order, First-order,
Higuchi, Weibull
COD
Descriptive
comparison
Zero-order, First-order,
Hixson-Crowell, Weibull,
Logistic
COD, RMS
Multivariate
confidence region
method
First-order, Gompertz,
Logistic, Second-order,
Weibull
COD, MSC
Multivariate
confidence region
method based on
Hotellings T
2

NOYES y WHITNEY
dC/dt = dM/dt = KA(Cs - C)

dC/dt = Velocidad de Disolucin
A = Superficie
Cs = Concentracin de saturacin, solubilidad
C = Concentracin Frmaco disuelto a tiempo t
K = Constante de velocidad de disolucin

MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
dM/dt = kA (Cs-C)

M, masa de la sustancia que permanece sin
disolver
A, rea superficial del frmaco expuesto al
medio de disolucin
Cs, concentracin de saturacin (solubilidad)
C, conc. Del frmaco en el medio al tiempo t
K, constante de velocidad de disolucin
intrnseca
NERST Y BRUNER
dC/dt = (DA/h)(Cs-C)

dC/dt = Velocidad de Disolucin
A =Superficie de intercambio
D = Coeficiente de Difusin (Vara con agitacin y T)
C = Principio activo disuelto a tiempo t
Cs = Concentracin de p.a. a saturacin, solubilidad.
h = Espesor de la capa de disolvente de la solucin
saturada
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
Variacin con respecto al volumen
dC/dt = (DA/Vh)(Cs-C)

dC/dt = Velocidad de Disolucin
A =Superficie de intercambio
D = Coeficiente de Difusin (Vara con agitacin y T)
C = Principio activo disuelto a tiempo t
Cs = Concentracin de p.a. a saturacin, solubilidad.
V = Volumen de la solucin
h = Espesor de la capa de disolvente de la solucin
saturada
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
HIXSON - CROWELL
m
0
1/3

- m
1/3
= kt

m
o
= Cantidad inicial de principio activo
m= Cantidad de principio activo sin disolver
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
La ecuacin anterior solo es vlida en partculas
esfricas y con la masa total del lquido
homognea, (agitacin Cs = Co)
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
Incluyen en la ecuacin de Hixson-Crowell
sistemas multiparticulados:
NIEBERGALL Y COL.
m
0
1/3

- m
1/3
= kNt
HIGUCHI
Ecuacin de la raz cuadrada de Higuchi

Q=Kt
1/2
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
KORSMEYER-PEPPAS
n, caracteriza diferentes tipos de liberacin:
M/M

= Kt
n
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
MODELO
DISOLUCIN

Condicin SINK:
El volumen del medio de disolucin es de 5 a 10
veces mas grande que el volumen requerido de
saturacin (C<<Cs, C< 0.15Cs):

Condicin NON SINK
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
Factores que afectan la
velocidad de disolucin
El medio de disolucin
pH
Temperatura
Viscosidad
Tensin superficial
Intensidad de la agitacin

El slido a disolver
Naturaleza qumica
Tamao de partcula
Polimorfismo
Solvatos

Factores tecnolgicos


DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
ABSORCIN DE
MEDICAMENTOS
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
ABSORCIN:
Contacto solvente soluto


Disolucin


Permeabilidad a travs de la
membrana
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
METABOLISMO
INTERACCIONES
Caractersticas del
paciente
T. G. I.
Heptico


DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
CARACT. DEL LQUIDO MOTILIDAD
pH
T. superf.
Agentes
complejantes
Bilis
Mucus
Ayuno
Ingesta
Mucina
Tensoactivos
Complejos no
absorbibles

DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
VACIADO
SITIO DE
ABSORCION
Volumen
Alimentos
Anticolinrgicos


DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
Tipo de Transporte
Permeabilidad
F. Sanguneo
A. Superficial
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
Difusin
pasiva
Transporte
activo
Formacin de
pares inicos
Poros
Pinocitosis
fagocitosis
Bases y
cidos
dbiles
PERMEABILIDAD


El proceso de paso a travs de las
membranas celulares. Puede estar
mediado por el uso de energa (ATP,
transporte activo), o no requerir
energa (transporte pasivo).
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
El proceso de paso a travs de las membranas celulares.
Puede estar mediado por el uso de energa (ATP,
transporte activo), o no requerir energa (transporte
pasivo).
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
PERMEABILIDAD
Tiene que ver con:

El tejido y la composicin de la membrana celular:
Mono o bicapa celular: Grosor desde 70 100 .

La composicin de la sustancia

La manera como las sustancias pasan a travs de la
membrana:
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
TRANSPORTE
A TRAVS DE
MEMBRANAS
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANAS
Membranas celulares
TRANSPORTE ACTIVO
TRANSPORTE O DIFUSIN PASIVA

- Es muy relevante el coeficiente de particin
(pK
o
w
).

- Lipofilicidad.
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
TRANSPORTE ACTIVO.
Procesos a travs de membrana mediados por carrier.
Consumen energa.
Se pueden saturar los transportadores.

DIFUSIN FACILITADA.
Tambin tiene carrier.
No consume energa.
transporte facilitado por un gradiente de concentracin.
Resumiendo
AFINIDAD DE LA SUSTANCIA A LOS
COMPONENTES DEL TEJIDO
TRASPORTE PASIVO
TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANAS
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
TRANSPORTE O DIFUSIN PASIVA
-
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
TRANSPORTE
ACTIVO
TRANSPORTE VESICULAR.
Pinocitosis, fagocitsis.

POR MEDIO DE POROS.

FORMACIN DE PARES INICOS.
Las sustancias se unen a un in cargado
opuestamente.
AFINIDAD DE LA SUSTANCIA A LOS
COMPONENTES DEL TEJIDO
Velocidad de Absorcin:
Proceso de DIFUSIN !!



D = Coeficiente de difusin.
K = Coeficiente de particin (pK
o
w
).
h = Grueso de la membrana celular.
C
gi
= Concentracin en el TGI.
C
p
= Concentracin en plasma.
A = rea de superficie expuesta.
dQ DAK (C
GI
-C
P
)
---------- = -----------
dt h
TRASPORTE PASIVO
Representa la afinidad de una molcula o un in
por un entorno lipfilo.

Se mide en un sistema bifsico:

- lquido-lquido: 1-octanol/water

- slido/lquido (RP-HPLC o TLC).
Lipofilicidad
a. Estudios in vivo o in situ:

Por balance de masas, los estudios de
biodisponibilidad absoluta y mtodos de
perfusin intestinal en humanos o en un
modelo animal adecuado
MTODOS PARA LA DETERMINACIN DE
LA PERMEABILIDAD
b. Estudios in vitro o ex vivo:
- Ex vivo: En tejidos extirpados (intestinales,
piel)

- En monocapas de clulas epiteliales
adecuados, ejemp., clulas Caco-2 o TC-7

- En membranas artificiales, ejemp, PAMPA
MTODOS PARA LA DETERMINACIN DE
LA PERMEABILIDAD
MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINAR LA
PERMEABILIDAD
Mtodo del frasco (agitacin)
- Coeficiente de distribucin, log D

- Coeficiente de reparto, logP

- Mtodo HPLC

- Mtodos predictivos de logP de los compuestos
(In silico)

Mtodo del frasco (agitacin)
Para valores de logP de entre -2 y 4.
Sustancias puras solubles en agua y solvente*
No para tensoactivos (valor calculado o una estimacin).
Mtodo HPLC
Para valores de logP comprendidos entre 0 y 6, es menos afectado
por la presencia de impurezas.
MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINAR
Log P
Mtodos predictivos de logP de los compuestos (In silico)
- Algoritmos (QSPR, QSAR) :
- Predicciones basada en el fragmento, bases de datos y de
propiedades de las mol culas.
Ejempl: ClogP, AlogP, MlogP, etc.
Log P
El logartmo de los resultados anteriores
COEFICIENTE DE REPARTO Y Log P
El coeficiente de reparto (particin)
Proporcin entre las concentraciones de
un compuesto no ionizado entre los dos
disolventes.
Log D
El logartmo de los resultados anteriores
COEFICIENTE DE DISTRIBUCIN Y Log D
El coeficiente de Distribucin
Razn de la suma de las concentraciones
de todas las formas del compuesto
(ionizadas y no-ionizadas) en cada una de
las dos fases.
Lipofilicidad y pK
a
Si no hay especies ionizadas presentes, D = P

En PAF ionizables, la concentracin de las 2
especies cambia con el pH

| |
| |
water
octanol
species unionized
species unionized
P=
| |
| |
water
octanol
species ionized unionized
species ionized unionized
D
+
+
=
Para cidos:


Para bases:

Relacin de la solubilidad y
la Permeabilidad
Log D y log P a travs de las ecuaciones:
Relacin de la solubilidad y
la Permeabilidad
Aproximaciones para compuestos muy ionizados:

Para bases con (pKa-pH)>1:
Log Dbases ~ logP -pKa +pH

Para cidos con (pKa-pH)>1:
Log Dbases ~ logP - pKa - pH

Aproximaciones para compuestos muy poco
ionizados:
Log D ~log P
Capa de difusin
Solucin
TRASPORTE PASIVO
Preguntas?
ANEXOS
LA TEMPERATURA
rN
RT
D

6

Solubilidad-Disolucin
LA AGITACIN
Modificacin de la capa de difusin (h)

Movilidad de las molculas

Aumento del paso de las molculas
desde la capa de difusin a la solucin

Aumento de la velocidad de disolucin
Solubilidad-Disolucin
LA VISCOSIDAD
rN
RT
D

6

dM/dt = (D A/h) (Cs-C)
Solubilidad-Disolucin
TAMAO DE PARTCULA
A menor tamao de partcula, mayor
superficie, mayor velocidad de
disolucin?

dC/dt= KA (Cs- C )

Solubilidad-Disolucin
Efecto sobre la solubilidad:


ln S 2 M
d RT r

S= Solubilidad de partculas pequeas
So = Solubilidad de partculas grandes

So
TAMAO DE PARTCULA
Solubilidad-Disolucin
Velocidad de disolucin directamente
proporcional al rea superficial expuesta.
Pero, tamaos muy pequeos podran
producir aglomeracin de partcula que
impida humectacin.
Solubilidad-Disolucin
TAMAO DE PARTCULA
TENSIN SUPERFICIAL
Ms difcil la humectacin de las
partculas.
A mayor tensin superficial:

Mayor ngulo de contacto

Solubilidad-Disolucin
Bibliografa
Wells J. Pharmaceutical Preformulation: The Physiochemical
Properties of Drug Substances. Ed. Ellis Horwood. (1988)
Specifications: Test Procedure and Acceptance Criteria for New Drug
Substances and New Drug Products: Chemical Substances, ICH
Harmonised Tripartite Guideline.
Harry G. Brittain, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids,
Marcel Dekker, Inc.1995.
QiuY, Chen Y, Zhang G, Liu L, Porter W, Developing Solid Oral
Dosage Forms. Pharmaceutical Theory & Practice. Elsevier. 2009

Gracias