Integrantes: Yananka Acevedo

Janan Ibaceta
Jonathan Torrico
Ramo: Termodinmica Qumica
Profesora: Mara Yaez Torres
UNIVERSIDAD CATLICA DEL NORTE
Depto. De ingeniera civil qumica
La eleccin de un modelo termodinmico de
equilibrio slido-lquido (LES) ya que la mayora de
ellos no son significado particular para la
experiencia.
Realizar experimentos con los distintos modelos
termodinmicos y compararlos con los resultados
tericos.
Predecir la solubilidad de 6 frmacos que son:
ibuprofeno, paracetamol, acido benzoico, acido
salitico, acido amino benzoico y antraceno
Poder concluir que modelos termodinmico es
mejor






La solubilidad de los compuestos slidos en disolventes es obviamente una de las
propiedades fsico-qumica fundamentales, particularmente til en una amplia
variedad de fenmenos relevantes para biolgica, farmacutico, ambiental y otra
orgnica, fsica y analtica ciencias de qumica y de ingeniera desde un punto de
vista termodinmico sencillo de la NAMIC, la solubilidad es la igualdad entre
fugacidad el estado slido y el estado lquido de la molcula de soluto.

la forma cristalina del compuesto se puede disolver en un volumen dado de
disolvente, una temperatura y presin dadas. Este estado es la expresin de la
energa libre de Gibbs de mezcla, que es la combinacin de dos contribuciones;
La contribucin entlpica que refleja el soluto-soluto y las interacciones soluto-
solvente; y la contribucin entrpica que tiene en cuenta el tamao molecular y la
potencial para la distribucin no aleatoria de las molculas en la mezclatura.

Desde un punto de vista prctico, SOLUBILIDAD tiene una influencia considerable
en la eleccin del disolvente para la realizacin de polimorfismo. la sal y el cribado
co-cristal son el parmetro clave para el diseo del proceso de un nuevo frmaco
por cristalizacin.




Adems, en las primeras etapas de un nuevo desarrollo molecular de la droga,
pequea cantidad de producto (tpicamente menos de 5 mg) est disponible,
por los mtodos de solubilidad clsicos no se pueden utilizar ya que son
productos lentos y no son rentables.

para superar estos problemas, los protocolos de solubilidad-seleccin de alto
rendimiento se han desarrollado sobre la base de los sistemas que utilizan, ya
sea robots [1] o gota microfludica [2]. Todos estos mtodos se basan en la
determinacin cintica de pasos de disolucin y re-cristalizacin.

El proceso de disolucin de un compuesto cristalino en un disolvente
generalmente muestra un perfil asinttico [3]: como la concentracin del
compuesto en la solucin aumenta, el proceso se vuelve progresivamente ms
lento, y la saturacin tericamente nunca llega.




la determinacin experimental de la solubilidad debe estar preparada y
completada por clculos preliminares. De hecho, en los mtodos clsicos
frasco cerrado hermticamente, soluciones saturadas se preparan con un
exceso de slido a una temperatura dada. La suspensin se filtra a
continuacin, o centrifuga para asegurar una solucin completamente libre de
soluto no disuelto. En primer lugar, por su naturaleza, este mtodo tradicional de
solubilidad es mucho tiempo, adems, las etapas de filtracin o centrifugacin
se realiza a menudo a una temperatura ms baja que los experimentos de
saturacin, lo que implica un cambio en los valores de solubilidad.

para guiar estos experimentos y para limitar la mala interpretacin, del
modelado termodinmico de slido-lquido de equilibrio (LES), se debe utilizar
un mnimo de datos experimentales.

basado en la termodinmica reales con LES, surge una pregunta: se pueden
utilizar los modelos que salen como gua para el diseo de experimentos de
solubilidad? [4]. mostr que el modelo UNIFAC original podra predecir pero, los
resultados fueron precisos slo para compuestos restringidos.[5] discute los
lmites del modelo UNIFAC y las ecuaciones de equilibrio utilizadas para el LES,
pero no se centraron en la temperatura dependiente o comparar con otros
modelos. [6] demostraron que COSMO-SAC es un modelo interesante para
calcular solubilidades a priori, pero es no es muy precisa para el LES.



Se compara modelo UNIFAC con modelo COSMO-RS para algunos compuestos
orgnicos. El objetivo principal de este trabajo es probar y analizar existente
predictivo (UNIFAC, mod. UNIFAC., COSMO-SAC) y semi- predictivos (NRTL-SAC)
modelos termodinmicos para la prediccin de solubilidad de los seis
compuestos (cinco frmacos o molculas similares a las drogas y un
hidrocarburo) en varios disolventes. Cuatro frmacos clsicos fueron elegidos
debido al gran nmero de datos experimentales de solubilidad y de los
diferentes grupos qumicos (ibuprofeno, paracetamol, cido benzoico y cido
saliclico). Para completar este set, cido 4-aminobenzoico tambin se eligi
dada su grupo amino, y antraceno, una molcula muy sencilla (slo grupos
ACH). En este trabajo, se eligieron los modelos termodinmicos basados en sus
diversos enfoques, y su capacidad para ser utilizado con o sin datos
experimentales.

COSMO- SAC, se basa en la mecnica cuntica y requiere perfiles de la
densidad de carga alrededor de las molculas estudiadas (denominado perfil).
El desafo es la determinacin del "buen" -perfil que toma en cuenta las
conformaciones adecuadas de la molcula en la solucin NRTL-SAC se basa
en NRTL polmero y para ser utilizado, de cuatro parmetros que representan el
comportamiento de las molculas tienen que estar calculada a partir de la
regresin de datos experimentales.

Una vez que estos parmetros se han calculado para una molcula, se pueden
usar para cualquier prediccin de solubilidad en disolventes. es por ello que no
hay necesidad de retroceder cada vez, como en el caso de la mayora de los
modelos de prediccin semi como UNIQUAC o Wilson.


Equilibrio de fases se describen por la igualdad de potenciales factores
qumicos, u, en cada fase. La ecuacin gobernante de la solubilidad del
compuesto en un disolvente dado se escribe como sigue:

El superndice 'S' indica la fase slida, y el superndice 'Sat' la solucin
saturada. El potencial qumico del soluto en la solucin saturada es

donde 0 es el potencial qumico en el estado de referencia, T la
temperatura, y el coeficiente de actividad. La actividad del soluto (A = x) en
el disolvente se obtiene combinando las ecuaciones 1 y 2.

donde g
m
es el cambio de energa de Gibbs molar parcial del soluto de
un estado slido a estado de referencia a temperatura constante y presin.
Esta ltima ecuacin da una relacin entre la solubilidad y coeficientes de
actividad, lo que finalmente se puede escribir como (9)

donde Hm es la entalpa de fusin, Tm , La temperatura de fusin y Cp la
diferencia entre la capacidad calorfica del superenfriado de la masa
fundida y la capacidad de calor del slido. En la prctica, este ltimo pazo
puede ser muy difcil de medir especialmente cuando la sublimacin,
descomposicin [10] o en paralelo reaccin se produce durante la fusin, y
a menudo se descuida porque se piensa por lo general que su contribucin
es insignificante. En ese caso, la ecuacin. (4) se simplifica de la siguiente
manera

2.2. Modelos de contribucin de grupos (clsico UNIQUAC y
modificado UNIFAC)
Mtodo UNIFAC, para la actividad de grupo funcional UNIQUAC
coeficiente [11], se basa en el modelo UNIQUAC. La idea principal
de este enfoque es una separacin del coeficiente de actividad
de la pura compuesto en dos partes:

Y
c
es el trmino combinatorio. Representa la contribucin entrpica
para el coeficiente de actividad que tiene en cuenta la forma y el
tamao de las molculas. Este Y
c
depende de la fraccin molar (X)
, en la rea (Oi), Y la fraccin de segmento ( i ), Y en el Van de
Waals rea (ri ) Y el volumen (qi ) (El superndice 'i' designa el
compuesto)

yR es la parte residual que representa la contribucin de entre
intermoleculares y las interacciones intramoleculares (contribucin
entlpico). Es una suma de los coeficientes de actividad de los grupos
funcionales ponderados por su nmero en solucin

Donde v
k
y V
j
k
k son el nmero de grupos de tipo K en la mezcla y en el
componente i. y W son, respectivamente, el coeficiente de actividad
residual del grupo de K en la mezcla y en una solucin de componente
puro i. Ellos dependen de la zona y la fraccin de segmento de los
compuestos y de los parmetros ajustables de interaccin binaria amn (las
interacciones entre los grupos funcionales) que se regresan por lo general
de VLE datos experimentales:



En UNIFAC mod. (Dortmund), por [12], una versin modificada de la UNI-
FAC, que se supone que tomar una ms en cuenta y la temperatura en la
contribucin de actividad residual. El nuevo trmino combinatorio y
parmetro de interaccin se escribe como, respectivamente


UNIFAC y UNIFAC modificados se utilizan con frecuencia para la prediccin
de lquido-vapor y equilibrios lquido-lquido, para molculas sencillas. Estos
modelos se pueden aplicar a todas las molculas que establece que la
existen parmetros de interaccin binarios, que no es siempre el caso. Por
otra parte, la conformacin y la isomera de molculas no son considerado

2.4. Cmo los errores en las propiedades termodinmicas
influyen en la modelos de predicciones?
Como se utilizan estos modelos con la ecuacin SLE(equilibrio solido-
liquido), el estado del slido propiedades y las incertidumbres
experimentales tienen un impacto en la determinacin del parmetro o
modelo de prediccin. De hecho, y como se muestra en la seccin
siguiente, las mediciones de la termodinmica propiedades de los
slidos son apenas precisa y para investigar las actuaciones modelo, sus
incertidumbres experimentales tienen que deben tenerse en cuenta.
Por lo tanto, las propiedades de estado slido, Hm , Tm y Cp , se definen
por los valores medios con desviaciones estndar. Usando la ecuacin.
(4), hay tres parmetros (dos para eq. (5)). La influencia de las
incertidumbres experimentales sobre la solubilidad prediccin es
evala mediante el uso de un mtodo clsico de Monte Carlo.
Solubilidad predicciones se realizan seleccionando aleatoriamente
vectores de media valor y la desviacin estndar correspondiente a la
experimentacin de datos, y lo describi en una ley de Gauss.
Entonces, el predicho de solubilidad desviacin estndar se calcula
(sobre una muestra aleatoria de mil simulaciones)

3.Solubilidad experimental y compuestos puros propiedades
3.1. Frmacos de referencia
En este trabajo, formar Principalmente de acetil p- aminofenol
(Paracetamol), 2 - (p- isobutilfenil ) propinico (ibuprofeno), cido benzoico,
y el cido 2-hidroxibenzoico (cido saliclico) fueron elegidos como
frmacos modelos. fueron elegidos debido a una cantidad importante de
datos experimentales de solubilidad disponibles en la literatura [20-32] y
contienen diversos grupos funcionales habituales (OH, COOH, NH, NH 2) .
Para completar esta base de datos de solubilidad, el cido 4 -
aminobenzoico se considera debido a su estructura (amina grupo) a pesar
de que hay pocos datos disponibles [31-34], y el antraceno debido a su
sencilla estructura de grupos funcionales (ACH) y los muchos datos de
solubilidad disponibles [35-39] a pesar de que no es una droga.

3.2. Experimental
En este estudio, a pesar de los resultados experimentales estn tomando de
la literatura, algunos datos que faltaban. La solubilidad de los ibuprofeno en
octanol y heptano, paracetamol en heptano se midieron a 30 C. Entonces,
la temperatura de fusin y la entalpa de ibuprofeno, paracetamol, cido
saliclico y cido benzoico fueron medidos. La combinacin con los datos
de la literatura, el objetivo era tener los valores medios y la desviacin
estndar para estos parmetros.

3.2.1. Materiales
cido saliclico y benzoico fueron comprados en Fisher cientficos (> 99,5%),
ibuprofeno en BASF (Ibuprofeno 25> 98,5%), y paracetamol a Sigma-Aldrich
(> 98%). Heptano y octanol fueron comprados en AnalaR NORMAPUR (> 99%).
Ellos se utilizaron sin purificacin adicional de cationes.

3.2.2. Determinacin de las propiedades termodinmicas de la slidos
Las propiedades termodinmicas de los slidos se determinaron por
Calorimetra diferencial de barrido (Anlisis Trmico Q2000 DSC). El mtodo de
medicin fue un 1 C por minuto temperatura ambiente hasta 110 C, 220 C,
210 C y 165 C durante ibuprofeno, el paracetamol, cido saliclico y cido
benzoico, respectivamente.

3.2.3. Mediciones de la solubilidad
Mediciones de solubilidad se llevaron a cabo en agua con mezcla fsica de
enantimeros mediante el mtodo de frasco de agitacin analtica, utilizando
celdas de vidrio con camisa de temperatura constante. A temperatura
constante de 30 C ( 0,1 C) se mantuvo con una circulacin de agua de
bao. La forma de preparar las soluciones saturadas fue ligeramente
modificado en comparacin con el mtodo clsico. Se aadieron cantidades
pequeas de slido (aproximadamente 20 mg) cada cierto tiempo y sin
adicin se llev a cabo antes de que la solucin estaba clara. Cuando se
alcanz el equilibrio, las soluciones se agitaron durante 24 h. La incertidumbre
de la determinacin de la solubilidad, S, es menor que 5%.


4. Resultados
4.1. Experimentales de solubilidad y compuesto puro
propiedades
En cuanto a las propiedades termodinmicas de los slidos, los resultados
experimentales de este trabajo y que se encuentran en la literatura son se
muestra en la figura. 2, y los valores medios y la desviacin estndar son
presentan en la Tabla 1.


Tabla de resultados de modelos termodinmicos
Representacin grafico de los modelos
termodinmicos
A = ibuprofeno b = paracetamol
C = acido sacilico d = acido benzoico
E = acido 4- aminobenzoico F = antraceno
Modelo termodinmico UNIFAC
Para concluir, ninguno de los modelos presentados en este trabajo es capaz
de predecir con precisin la solubilidad de las molculas estudiadas (que
contiene diversos grupos funcionales comunes tales como alcoholes,
cetonas, aminas) en diversos disolventes.
Predicciones COSMO-SAC suelen producir valores ms altos que el
experimental, sobre todo cuando pueden producirse los enlaces de
hidrgeno. UNIFAC es ms precisa que COSMO-SAC para la API en este
estudio y da buenos resultados para las molculas simples(antraceno) Sin
embargo, incluso si se conservan las rdenes de solubilidad de magnitud, no
es lo suficientemente bueno para llevar a cabo predicciones cuantitativas.
en el caso de NRTL-SAC, las predicciones son muy dependientes de los
parmetros utilizados (valores de segmento).
si estos parmetros no representan el correcto comportamiento de la API en
el disolvente elegido, los resultados no sern satisfactorios. finalmente,
UNIFAC y NRTL-SAC, que conservan las rdenes de solubilidad de magnitud
pueden ser un buen complemento de las tcnicas experimentales para
guiar la eleccin de un disolvente de cristalizacin.
pero al final, an se requieren experimentos para obtener resultados
cuantitativos. El uso de una ecuacin de Estado parece ser ms apropiado
para predecir la evolucin de la solubilidad con la temperatura [57,58] .Los
resultados presentados en este trabajo muestran tambin que el uso de la
ecuacin de equilibrio ms preciso no influye significativamente la calidad
de los resultados. Por otra parte, la C p plazo puede ser ignorada, siempre y
cuando el error generado es insignificante en relacin con el error del
modelo. Pero, en el caso hipottico de un modelo perfecto, los valores ms
precisos deben ser utilizado.

2.3. Modelos de coeficientes de actividad por segmentos
2.3.1. COSMO-SAC COSMO-SAC se basa en COSMO-RS modelo [13,14].
En primer publicado por Lin y Sandler [15], este modelo es una combinacin
de un tratamiento qumico cuntico de solutos y disolventes con este
procedimiento de la termodinmica estadstica para la determinacin de la
interacciones de superficie molecular. el modelo de COSMO-SAC se basa
en el clculo de la energa libre de solvatacin ^ Gsol que define el cambio
de energa libre en comparacin con una solucin ideal a temperatura y
presin constantes, cuan la molcula de soluto se introducen en el
disolvente. En los modelos basados en COSMO, este trmino se divide en
dos partes. En primer lugar, los gastos de soluto se apagan, y sus molculas
se insertan en un coductor perfecta (con una constante dielctrica e
infinita). Esta primera etapa da la energa libre de formacin de cavitacin,
^ Gcav, que depende de la dimensin especfica molcula y representa la
contribucin entrpica del coeficiente de actividad. Cuando las cargas
estn encendidos (el disolvente se convierte en un solvente real), la energa
libre de la restauracin de los cargos, G
res
, Corresponde a la entlpico
contribucin. La combinacin de estos dos pasos, el coeficiente de
actividad es expresado como:

Para calcular la energa libre de la restauracin, se necesita un perfil de
cada molcula que. Este perfil corresponde a la probabilidad de encontrar
un superficie de la molcula con una densidad de carga. Se calculan a
partir de simulaciones de qumica cuntica. Una vez que han sido
calculada , las molculas se dividen en segmentos. Estos segmentos
conceptuales son porciones de la superficie molcular con la misma carga
densidad. La ecuacin para el coeficiente de actividad se escribe:


a Donde ( m ) y ( m ) son los coeficiente de actividad de
segmento m en solucin y en lquido puro, respectivamente.

En el modelo COSMO-SAC, el coeficiente de actividad se obtiene mediante
la suma de las contribuciones de cada segmento. Los o-perfiles utilizados en
este trabajo fueron tomados de la base de datos mullins [6,16]. a diferencia
de otros mtodos grupo de aportacin, este modelo no es estrictamente un
aditivo de uno por parejas, ya que los o-perfiles tienen en cuenta la
geometra de las molculas y los enlaces de hidrgeno. Como los o-perfiles
tienen en cuenta la geometra de las molculas, cada molcula y su
conformacin tienen su propio perfil de [16].



2.3.2. NRTL-SAC
Modelo NRTL-SAC [17] se basa en la NRTL originales (no aleatoria Dos-
lquido) [18] y NRTL polmero [19]. El modelo NRTL-SAC caracteriza a las
molculas en trminos de segmentos conceptuales predefinidos. Estos
segmentos representan las interacciones de cada molcula en la solucin.
[17] han definido cuatro tipos de segmentos conceptuales: X hidrofbica,
repulsiva Y-y atractivo Y + polar, e hidrfilo Z-Como en UNIFAC, el modelo
NRTL-SAC calcula el coeficiente de actividad del componente i del trmino
combinatorio Yc y el residual plazo de ao (Ec. (6)). El trmino combinatoria
se calcula entonces a partir de la aproximacin de Flory-Huggins para la
entropa de mezclado:


donde r y y yo son, respectivamente, el nmero total de segmento y la
fraccin molar del segmento del componente i. El plazo residual R se
calcula a partir de la composicin locales (Lc) contribucin interaccin [19]
aplicado a cada segmento:

Los parmetros de interaccin segmento segmentos y lo conceptual valores
de segmento de disolventes se determinaron mediante la regresin de
experimental vapor-lquido y datos de equilibrio lquido-lquido [17].

Los valores de segmento para un soluto se obtienen mediante la regresin
de los datos de solubilidad en al menos cuatro disolventes: uno hidrfilo (es
decir, agua), un atractor polar (es decir, el alcohol), un donante polar (es
decir, cetona), y uno hidrfobo (es decir, n-alcano). Como se ha sugerido
por [17], tambin es posible estimar propiedades slido puro usando la
ecuacin. (4) o (5). Sin embargo, en este estudio, con el fin de comparar los
resultados del modelo con los del otro, se opt por utilizar experimentales
propiedades del estado slido, ya que estn disponibles en la literatura y son
fcilmente accesibles experimentalmente. Una vez que se obtienen los
valores de segmento de soluto, que pueden ser utilizados para predecir la
solubilidad en otros disolventes o mezclas de disolventes.

4.3. COSMO-SAC
A partir de los resultados, presentados en la figura. 5 y en la Tabla 5, se
puede afirmar que COSMO-SAC da malos resultados en la prediccin de la
solubilidad los frmacos probados. Los errores cuadrticos medios oscilan
desde 1,15 hasta 25, dependiendo de la molcula y en el componente puro
adecuado- lazos elegidos. No es sorprendente que la desviacin relativa es
particularmente alta en disolventes en los que la solubilidad es muy baja, E,
G, paracetamol en acetato de etilo. Como en el caso de UNIFAC, el
modelo da resultados satisfactorios con disolventes aprticos y apolares
(hexano, heptano, y cloroformo). Por el contrario, en disolventes polares
capaces de formar enlaces de hidrgeno (alcoholes, cetonas, steres, ...)
con el soluto, la solubilidad predicho se sobreestima sistemticamente,
Adems, se puede notar que los valores de solubilidad predichas de una
molcula en alcoholes son siempre casi el mismo, cualquiera que sea el
tamao de la molcula de alcohol (ver rdenes de magnitud en la Tabla 5).
Como logrado previamente para el modelo UNIFAC, las predicciones
obtenidas a las temperaturas ms bajas (20-25 C) son mucho mejor que la
obtenida a temperaturas ms altas (Fig. 5). En este modelo, los parmetros
de enlaces electrostticos y de hidrgeno no son dependientes de la
temperatura.

Tabla 8
Rango NRTL-SAC solubilidad a 30 c y rdenes de magnitud (en logaritmo solubilidad)
para el ibuprofeno, paracetamol, cido saliclico y benzoico en diversos disolventes
utilizando segmentos calculado en este estudio (esta obra 1 para el ibuprofeno, 2
para el paracetamol, 1 para el cido saliclico y el 1 de cido benzoico).