ANTINEOPLASICOS

Ramiro Adrin Gmez

y Gonzalo Echavarra
II Ctedra de Farmacologa


Derivados de la Vinca (Vincristina, Vinblastina y Vinorelbina)
Taxanos (Paclitaxel y el Docetaxel).
Son de Fase S los que alteran la sntesis del ADN.





Son de Fase M los que alteran los microtbulos.



Son Inespecficos de Fase


Anlogos de Nuclesidos
Inhibidores de Ac. Flico
Hidroxiurea
Inhibidores de topoisomerasa (camptotecinas, epipodofilotoxinas y
antraciclinas).
Alquilantes (Mostazas Nitrogenadas, Busulfn, Nitrosoureas,
Comp. Platino)
Bleomicina
Antraciclinas
Clasificacin por Fase
Daan la clula e inducen apoptosis si la va requerida est intacta.

MUY txicos.

Se administran en funcin del tiempo que tarda el paciente en
recuperarse la toxicidad!!! (no de la cintica del citotxico).

Toxicidad comn a todos.

Toda progenie celular en rpida multiplicacin es un blanco
apropiado para ser daada:
Mucosas, Folculos pilosos, Testculo (espermatognesis),
Feto , MDULA SEA, Otros.



I. Inmediata (comienzo en horas-das)
Nuseas y vmitos, Necrosis tisular local, Hiperuricemia
Insuficiencia renal, hipersensibilidad

II. Temprana (comienzo en das-semanas)
Leucopenia, Trombocitopenia, Alopecia, Estomatitis, Diarrea.

III. Diferida (comienzo en semanas-meses)
Anemia, Aspermia, Lesin hepatocelular, Fibrosis pulmonar.

IV. Tarda (comienzo en meses-aos)
Esterilidad, Hipogonadismo, Carcinognesis (Leucemia aguda,
Linfomas y Tumores).


La mielosupresin es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis. no
debe administrarse a los pacientes hasta que el recuento absoluto de
neutrfilos vuelva a ser 1.500 clulas/mm3 y el recuento de plaquetas
vuelva a ser 100.000 clulas/mm3.


De acuerdo a la vida media neutrfilos (24-48hs) la Toxicidad medular
aparece 7 -14 das tras dosis, llegando a mnimo recuento de leucocitos
(NADIR) y luego recuperacin aproximadamente a los 20-25 das. Drogas
con toxicidad medular tarda (30-40 das de recuperacin).


Calcula el intervalo interdosis.


Igual con las plaquetas, anemia a los 120 das.

ALQUILANTES

Se hacen compuestos muy electrfilos y forman enlaces covalentes con el
blanco.

Alquilacin de Guanina forma tautmero enlico que no se une a
Citosina y es reemplazado por A-T.

Bifuncionales dan tambin unin de ADN a Protenas

Toxicidad se EXPRESA sobre todo en Fase S. Clulas no proliferativas
reparan su ADN.

Toxicidad da Mielosupresin aguda, Inmunosupresin humoral y celular,
mucositis, <% Fibrosis pulmn, Dao Endotelio, Leucemia/MD,
Extravasacin

Como inducen apoptosis, no sirven si muta p53

CICLOFOSFAMIDA

Usa VO o IV, pro-droga activada por CYP2B. En tumor Aldofosfamida se
hace Fosforamida y Acrolena, vida media 7 hs, excrecin renal.

Produce Supresin medular (< trombocitopenia), > Alopecia, NO da
irritacin local, 5-10% Cistitis hemorrgica (Acrolena) y si >50mg/kg
puede dar SIHAD.

Para Cistitis hemorrgica, hidratar mucho y se puede usar, por va IV,
MESNA (2-MercaptoEthane Sulfonate sodium),que neutraliza por unin a
grupos SH.

Ifosfamida solo IV, activa CYP3A4 y adems Neurotxica. Usa MESNA.
Melfaln
Clorambucil puede usar VO, mostaza de accin lenta, menos txico


Mostazas Nitrogenadas
CISPLATINO

Alquilante Bifuncional

Usa IV, 90% unin protenas, concentra en rin, hgado, intestino y
testculo pero poco en LCR, t1/2 terminal 24 hs y excreta por rin.

Toxicidad aguda puede dar Edema de cara, Broncoconstriccin y Shock.

Toxicidad tarda da Nefrotoxicidad, Ototoxicidad (altas frecuencias),
Neuropata Perifrica (% empeorar al retirar), Trastorno electrolitos
(disminuye Mg, Ca, K y PO4) y poco frecuentemente Hiperuricemia,
Convulsiones, Hemlisis y Cardiotoxicidad.

Carboxiplatino, es menos reactivo y menos txico (NO Nefro ni
Ototxico)
Complejos con Platino
BUSULFAN (Alquilsulfonato)

Puede usar VO, vida media 2-3 hs, sale por rin.

Toxicidad especfica Fibrosis pulmonar, Oclusin venas hepticas
(endotelio), Sdme Smil Addison, Cataratas, Ginecomastia y Anhidrosis.


CARMUSTINA (Nitrosoureas)

Muy lipoflica, cruza BHE, vida media 90 min, sale por rin.

Toxicidad es Mielosupresin acumulativa y tarda (4-6 semanas), fibrosis
pulmonar, venooclusin heptica e insuficiencia renal, leucemia 2.
Otros Alquilantes
ANTIBITICOS

DOXORUBICINA DAUNORUBICINA

Se intercalan en ADN y ARN, uniran Topoisomerasa II y producen
radicales por Cit p450 (tambin a nivel de membrana).

Usan IV, metabolizadas por hgado (Idarubicina a compuesto activo),
excrecin biliar, vida media en general larga (30 hs)

Mutagnicas y carcingenas, extravasacin, estras por hipersensibilidad,
Cardiotoxicidad (Dosis dependiente, aguda generalmente reversible,
crnica da ICC si total >250 y muy probable si >550 mg/m2, puede ser
tarda).

Dexrazoxano previene cardiotoxicidad, quela Fe y reduce radicales

MITOXANTRONA es Antracenediona, da menos radicales, menos
Cardiotxica
Antraciclinas
Es glicopptido. Usa mezcla Bleomicina A2 y B2.

Forma complejo con Fe y Cu, dao por radicales de Oxigeno a nucletidos
con ruptura de ADN de doble y simple cadena.

Usa IV o local en vejiga, alta concentracin en piel y pulmn, degradada
por Hidrolasa especfica (poco en piel y pulmn), vida media 3 hs y sale por
rin.

Mielosupresin e Inmunodepresin mnimas, Fibrosis pulmonar (si >250
U acumulado o dosis nica >30 U/m2), Toxicidad cutnea
(hiperpigmentacin, hiperqueratosis, lceras).

Reaccin peculiar en linfoma (hipertermia, hipotensin y colapso
cardiovascular) por lo que probar con 1 U y observar durante 1 hora.
Bleomicinas
ANTIMITTICOS

VINCRISTINA VINBLASTINA VINORELBINA

Unen tubulina, inhibiendo POLIMERIZACIN.


Usan IV, tienen alta distribucin a tejido, Vinblastina sale por hgado y
Vincristina por hgado y < por rin, ambas con vida media de 19-155 hs.
Vinorelbina se metaboliza por hgado (activo) y vida media 27-43 hs.


Vincristina < mielosupresin, Vinblastina < Neuropata (motora
suspende), Extravasacin, SIHAD (raro), Vinorelbina +/- mielotxico y <
neurotxico.


La inyeccin accidental de Vincristina intrarraqudea puede llevar a
convulsiones y coma irreversible.
Alcaloides de la Vinca
PACLITAXEL DOCETAXEL

Son derivados de la corteza de tejo.


Unen a b-Tubulina, inhiben la DESPOLIMERIZACIN, no requiere p53
intacto.


Usa IV lento (3-24 hs c/ 3 semanas o 1 h / semana), metabolizado por CYP
3A4 y 2C8, sale por rin por excrecin (saturable) y vida media de 2-20 hs.


Neuropata sensorial en guante y calcetn (peor si neuropata DBT o
alcohlica), intensa mucositis, si goteo en <96 hs requiere premedicacin
con Corticoides y Antihistamnicos para evitar hipersensibilidad.
Taxanos
ANLOGOS DE
CIDO FLICO

Los anlogos del cido flico lograron las primeras remisiones en
leucemias y las primeras curaciones en tumores slidos.


El trimetoprima y la pirimetamina son ms selectivos para bacterias
y para parsitos mientras que el MXT es inespecfico.


Aparte de MXT, hay premetrexato, ralitrexato y trimetrexato.



Usos mltiples: neoplasias, psoriasis, AR, LES, vasculitis, EII, PCP.

Generalidades
Vas oral, parenteral e intratecal.
Penetra poco en el LCR.
Unin a proteinas 60% y eliminacin renal: interacciones.


Ingresa por transportador especfico de folatos.
Son poliglutamados intracelularmente.
Inhiben en forma reversible y competitiva a la DHFR, TS y
enzimas de la sntesis de novo de purinas.
Surgen mecanismos de resistencia.


Adversos: mielosupresin, mucositis, fibrosis heptica,
neumonitis y nefrotoxicidad a alta dosis.
Manejo: leucovorn, hemodilisis, carboxipeptidasa G2.
ANLOGOS
PIRIMIDINAS


Se administra por va parenteral (oral errtica), metabolismo heptico por
PDH con vida de 10 a 20 min, escasa penetracin en LCR.
Prodroga oral: Capecitabina.


Requieren fosforilacin y ribosilacin intracelular: formacin de
nucletidos.
El FdUTP, inhibe a la TS por lo que bloquea la sntesis de ADN.
Se incorpora al ARN y al ADN.
Sinergismo con leucovorn, MXT, cisplatino y es radiosensibilizante.



Adversos: molestias GI (alarma), mielosupresin y mucositis.
alteraciones en piel, SNC y cardacas.
5-Fluoruracilo
Es un anlogo de citidina, se administra por va IV con vida de 10
min y eliminacin renal. Alcanza buenas concentraciones en LCR.


Debe activarse intracelularmente a ARA-CTP, que se incorpora al
ADN e inhibe a la ADN polimerasa.
Induce la diferenciacin terminal de las clulas leucmicas.


Adversos: mielosupresin, mucositis y edema pulmonar .
SNC: trastornos cerebelosos, convulsiones y coma.

Citarabina (Arabinsido de citidina)
ANLOGOS
PURINAS

Es un anlogo de 6 tiopurinas (de hipoxantina y de guaninas).

Tiene mala biodisponibilidad oral, se da por va IV con una vida de 5o
minutos, se metaboliza por metilacin y posterior fosforilacin y por la
oxidasa de xantina (alopurinol).


La Azatioprina es una prodroga mas usada como inmunomodulador.


Acta, tras su conversin en 6TIMP inhibiendo la sntesis de novo de
purinas y tras su incorporacin al ADN ocasionando alteraciones en la
reparacin y activando procesos apoptticos.


Adversos: mielosupresin gradual, molestias GI, hepatotoxiciad y
colestsis, crisis de hiperuricemia por SLT.
6- Mercaptopurina
Son anlogos de adenosina.

Se administran por va IV con vidas medias de 10 y 7 hs y eliminacin
renal.


Dentro de la clula se fosforilan e inhiben a la ADN polimerasa, primasa y
ligasa, y adems se incorporan al ADN y ARN actuando como terminadores
de cadena y disminuyendo la traduccin.
Acta tanto en la fase S como en clulas quiescentes.


Adversos: mielosupresin e inmunosupresin, hemlisis
autoinmune.
neuropatas perifericas y centrales, convulsiones y
encefalopata.
SLT y neumonas por hipersensibilidad
Fludarabina/Cladribina
HIDROXIUREA

Se administra por va oral (biodisponibilidad del 100%), vida de 3,5-4,5
hs y eliminacin renal.


Posee propiedades antileucmicas ocasionando depresin en la mdula
sea, adems de radiosensibilizador e inductor de la HbF.



Inhibe la reductasa de difosfatos de ribonucletidos.
Posible modulador de la expresin gnica aumentando la sntesis de
gamma globinas y disminuyendo la de cadenas betas.



Adversos: mielosupresin, neumonitis, alteraciones GI, y en piel.
alteraciones renales , hepticas, y neuropatas.
aumenta el riesgo de leucemia aguda en los sndromes
mieloproliferativos.
EPIPODOFILOTOXINAS

Se administran principalmente por va IV, vidas de 6-8 hs y de
40 hs respectivamente, eliminacin renal sin cambios (40%) y
previo metabolismo heptico, alta unin a albmina
(interacciones). Penetran poco en LCR.

Estabilizan el complejo ADN-topoisomerasa II: inhibiendo el
sellamiento y de esta manera se acumulan microroturas en el ADN.
Puede haber resistencia por mayor expresin de la TOPO II.

Adversos: mielosupresin mxima a la segunda semana con
recuperacin a las 3 semanas.
Molestias GI y estomatitis, alteraciones
dermatolgicas, hepatotoxicidad.
Surgimiento de leucemias no linfoctica en forma
aguda tras intervalos cortos.
Etopsido-Tanepsido
ANLOGOS DE
CAMPTOTECINA

Son estabilizadores del complejo Topoisomeras I con el ADN, impidiendo
la nueva ligadura, inician apoptosis.
Surgen mecanismos de resistencia.



Se dan por va IV, con vidas medias de 4 y 11 hs respectivamente . El
topotecan se elimina por va renal mientras que el irinotecan es una
prodroga que se convierte en SN-38 en hgado, se elimina previa
glucuronidazn por UGT-A1 (cuidado en GILBERT).
El topotecan pasa a LCR y el irinotecan lo hace en menor medida.



Adversos: mielosupresin con mximo a los 9 das.
Alteraciones GI: diarrea intensa, nauseas, vmitos.
Sndrome colinrgico (por inhibicin de la colinesterasa).
Alteraciones cutneas y alopecia.
Topotecan-Irinotecan
Inhibidores de tirosin quinasas
Imatinib: inhibidor de BCR/ABL, PDGFR y KIT.
va oral, metabolismo heptico.
Mielosupresin, hepatotxico, edema y
calambres.

Gefitinib: inhibidor de EGFR.
va oral, metabolismo heptico, vida media
prolongada.
Irritacin GI, alteraciones dermatolgicas.

Erlotinib: inhibidor de HER1/EGFR.
causa diarrea y exantema cutneo.

Bortezonib: inhibidor de proteosoma.

Anticuerpos monoclonales


Rituximab: anti CD20. Neoplasias de clulas B.

Transtuzumab: anti HER2/NEU. Neoplasias de mama.

Cetuximab: anti EGFR. Neoplasias colorrectales y otras.

Bevacizumab: anti VEGF. Neoplasias de pulmn y otras.

Alemtuzumab: anti CD52. neoplasias de clulas B y T.

http://content.nejm.org/cgi/content/short/351/2/145 (The Effect of Dexrazoxane on
Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic Leukemia).


http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=vinblastine
(Vinblastine Product Label en FDA).


http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=vincristine
(Vincristine Product Label en FDA).


http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=vinorelbine
(Vinorelbine Product Label en FDA).


Chabner, Bruce; Longo Dan; et al. Cancer Chemotherapy and Biotherapy:
Princicles and Practice. 4 edicin. Lippincott, Williams and Wilkins.2006.

Goodman y Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11 edicin. Mc
Graw Hill. 2004.

Bibliografa