UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

Facultad de Farmacia y Bioqumica

Receptores de Insulina y Glucagn. Protenas

Ras. Amplificacin de seales. Cascada Rafproteincinasas. Fosfolipasa C.

Prof. Francisco Abanto Zamora

GLUCAGON-RECEPTOR
El receptor de glucagon es una protena de
siete segmentos transmembrana que
interacta con Gs y activa a la adenilciclasa. El
glucagon y el AMPc aumentan la
gluconeognesis en el hgado al incrementar
la transcripcin y la sntesis de la
fosfoenolpiruvato carboxicinasa (0AAPEP).
La proteincinasa A cataliza la fosforilacin e
inactivacin de la piruvatocinasa del hgado.


Esta fosforilacin disminuye la gluclisis, en
tanto que la gluconeognesis es activada. El
glucagn activa la lipasa sensible a
hormonas en las clulas adiposas por el
sistema del segundo mensajero del AMPc.
Los defectos metablicos observados en la
diabetes mellitus en gran parte se relacionan
con las acciones no opuestas del glucagn.

Glucagn-RG-Gs-AMPc-PKA

OAA + Fosfoenolpiruvato carboxicinasa PEP G

Lista parcial de ligandos extracelulares endgenos y

sus mensajeros secundarios relacionados
LIGANDO

2do.Mensajero

Glucagn
AMPc
Adrenocorticotrpica, hormona Ca2+/fosfoinostidos
Acetilcolina (r. muscarnicos)
Ca2+/fosfoinostidos
Angiotensina
Ca2+/fosfoinostidos
Catecolaminas (a1-adrenorreceptores)
AMPc
Catecolaminas (b1-adrenorreceptores)
AMPc
Factor de crecimiento derivado de
las plaquetas
Ca2+/fosfoinostidos
Gonadotropina corinica
AMPc

SEGUNDOS MENSAJEROS - Acciones moduladoras

Figura 3.

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v09_n1/receptores_de_farmacos.htm

Acciones moduladoras de las proteinas G

Figura 3. Acciones moduladoras de las proteinas
G sobre diversas protenas de la membrana
celular y su influencia sobre diferentes segundos
mensajeros. Se ha descrito varios tipos de
protenas G que pueden ejercer acciones
reguladoras contrarias (activacin: Gs o
inhibicin: Gi) sobre sus molculas diana.
AA: cido araquidnico. AMPc: monofosfato
cclico de adenosina. Ca2+ : concentracin
intracelular de iones de calcio. IP3:trifosfato de
inositol. DAG:diacilglicerol.

RECEPTOR GLUCAGON - Protena G

Figura 6.
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v09_n1/receptores_de_farmacos.htm

Trifosfato de Inositol(IP) y Diacilglicerol (DAG)

como segundos mensajeros
Figura 6. Representacin esquemtica de la liberacin
de trifosfato de inositol(IP) y diacilglicerol (DAG) como
segundos mensajeros. La fijacin de un ligando al
receptor acoplado a la protena G activa a la
fosfolipasa C (PLC) 1 o 2 . De manera alternativa, la
activacin de los receptores con los dominios
intracelulares de tirosinquinasa pueden activar al
PLCy1, La hidrlisis resultante del PIP2 produce IP3,
que libera al Ca2+ del retculo endoplsmico (RE), y al
DAG, que activa a la proteinquinasa C (PKC).
PFCa, proteinas fijadoras de Ca2+. LI:lquido intersticial.

INSULINA-RECEPTOR
El receptor de insulina consta de dos pares de
subunidades b-a-a-b por tres de enlaces
disulfuro.
Las subunidades a son extracelulares y se
unen a la insulina. (N-terminal).
El dominio citoplsmico de la subunidad b
posee actividad de proteincinasa de tirosina.
(C-terminal).


Los receptores de insulina se encuentran en la
mayor parte de clulas humanas.
El gen del receptor de insulina se localiza en el
brazo corto del cromosoma 19 (el gen de la
insulina est en el cromosoma 11).
Una forma de la unidad ab del receptor de
insulina tiene 1370 aa. y otra unidad ab madura
es de 1382 aa.
Receptor de Insulina vida media de 7 a 12 hrs.

Insulina-Receptor-Transduccin de
seales, (E-R)
Cuando la insulina se une a su receptor,
promueve la actividad de la proteincinasa de
tirosina, continua la cascada de la insulina,
promueve la fosforilacin de protenas que
regulan el metabolismo intermedio, el
transporte de metabolitos y la transcripcin
de genes.
Transduccin de seales incluyen: factores de
crecimiento y a las proteincinasas de tirosina.

RECEPTOR DE INSULINA

Receptores con actividad de proteincinasa de

tirosina.

MECANISMO DEL PROCESO DE

FOSFORILACION
Mecanismo general de los procesos de
fosforilacin en clulas eucariticas. Estmulos
externos son convertidos por la clula en
respuestas biolgicas que son mediadas por los
sistemas de fosforilacin de protenas. De este
modo el estado de fosforilacin y actividad
biolgica de una protena es determinado por la
actividad de fosfatasas y quinasas. La F
representa el estado de fosforilacin de la
protena en los aminocidos Ser/ Tre y/o Tir.

F: Fosforilacin

RAS CASCADA DE INSULINA

El ciclo Ras participa en la cascada de la
insulina; es una protena G y posee actividad
GTPasa.
Ras es un participante prominente en la
transduccin de seales en todas las clulas
nucleadas. Adems, las protenas Ras
mutantes se encuentran en casi 20% de todos
los canceres humanos.

RECEPTOR INSULINA-PROTEINAS RAS

La estimulacin del receptor de insulina
mediante la activacin de su capacidad
enzimtica tipo tirosncinasa y la fosforilacin
del IRS-1 conduce a la formacin del complejo
IRS-1 GRB2-SOS, y por ende a la activacin de
la protena RAS.
IRS-1: sustrato receptor de insulina; Grb2:
receptor del factor de crecimiento unido a
protena 2; SOS: factor de nuclesido de
guanidina.

INSULINA RECEPTOR
TRANSDUCCION DE SEALES

MECANISMO GENERAL
FOSFORILACION EN SER/TRE/TIR
Mecanismo general de activacin de tirosina quinasas
que actan como receptores (PQTr). La asociacin de
ligandos a una PQTr, produce su dimerizacin y
autofosforilacin en tirosina. El factor de nuclesido
guanidina (Sos) activa a la protena G, Ras que a su
vez activa al producto del oncogn Raf-1. Esto
permite la activacin de una cascada de PAM quinasa
quinasa y PAMQ, la cual finalmente se trasloca al
ncleo para fosforilar factores de transcripcin (FT) e
inducir expresin gnica. La F representa el estado de
fosforilacin de las protenas. Una particularidad de la
activacin PAMQ es que requiere fosforilacin tanto en
Tre como en Tir.

MAP(PAM) = ERK

PROTEINAS RAS ACTIVACION

ENZIMATICA (FOSFORILACION)
Activacin por parte de la protena RAS de la
cascada de fosforilacin enzimtica tipo
cinasas que activan las enzimas reguladoras
de las vas metablicas influenciadas por la
Insulina.
Fosforilacin de RAF MEK ERK

RAS RAF MEK ERK

ACTIVACION DE PKC (PQC)

Mecanismo general de activacin de protenas quinasa C.
Las PQC inactivas residen en el citoplasma. Receptores de
membrana reconocen estmulos externos, activndose la
cascada de eventos bioqumicos. La activacin de
fosfolipasa C (FLC) permite la hidrlisis de
fosfatidilinositol-4,5 bifosfato (F1F2) generando
diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5 trifosfato (IF3). Este
ltimo, acta sobre el retculo endoplsmico permitiendo
la liberacin de calcio, el cual se asocia a la PQC
citoplsmica, permitiendo su traslocacin a la membrana,
donde se asocia a DAG transformndola en enzima activa.
La F representa el estado de fosforilacin de la protena en
los aminocidos Ser y Tre.

ACTIVACION PROTEINCINASA C

Proteincinasa C = PKC = PQC

PROTEINQUINASA B (PKB)
La Fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) se asocia con residuos de
fosfotirosina en el IRS-1 a travs del dominio SH2. Una vez
activada por esta unin, la PI3K fosforila al lpido de
membrana Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) y lo
convierte en Fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3). El
PIP3 es reconocido por los dominios PH presentes en las
Protenas Quinasas Dependiente de fosfoinositoles (PDK1) y
en la Protena Quinasa B (PKB o AKT). La PKB se localiza en
el citoplasma y la estimulacin con insulina produce la
translocacin a la membrana plasmtica donde se une a
PIP3. La PDK1 (tambin presente en la membrana) activa a
la PKB mediante las fosforilacion de sus dos sitios
reguladores principales.


Una vez activada, la PKB se separa de la membrana
plasmtica y difunde al citosol donde fosforila residuos
de serina y treonina, activando o desactivando otras
protenas.
En el msculo y el tejido adiposo, la PKB desencadena
el desplazamiento de los transportadores de glucosa
(GLUT4) desde vesculas internas a la membrana
plasmtica, estimulando la captacin de glucosa desde
la sangre. La PKB fosforila y activa a fosfatasas
especficas y estimula a las fosfodiesterasas del AMPc,
las cuales degradaran las molculas de AMPc
impidiendo que estas activen a la PKA y esta a su vez
fosforile y active o inactive a otras enzimas.

GLUT4 MEMBRANA PLASMATICA

CAPTACION DE GLUCOSA
.

 ANEXO

RECEPTOR DE INSULINA Y VIAS

SEALES INTRACELULARES

CICLO RAS

 WWW.WIX.abanto90.wix.com/qftv

GRACIAS