ESTRUCTURA

FUNCIN
PATOLOGAS

 Estructura proteinacea de comportamiento

infeccioso y que carece de cidos nucleicos.
Partcula proteica aberrante que se replica sin
cido nucleico y es resistente a proteasas

INTRODUCCIN
En 1982 Stanley B. Prusiner propuso el nombre
de Prion al agente vinculado a un grupo de
desrdenes degenerativos del sistema nervioso
central, que comparten caractersticas patolgicas
crnicas y progresivas
El elemento determinante es transmisible,
relacionado con protenas, pudiendo adquirirse
por herencia o por una infeccin.

CARACTERISTICAS
Curso rpidamente
Neurotropismo
progresivo y fatal
Prolongado periodo
Lesiones similares
de incubacin
nter-especies
Proteasa-resistente
Traspasan la barrera
Susceptibilidad
biolgica interheredada
especies.
Variacin
conformacional.

ESTRUCTURA
La protena PrPc est constituida por cuatro regiones de
estructura secundaria llamadas H1, H2, H3 y H4, en
estas regiones se identifican tres zonas de hlice llamadas A, B y C, y dos de hoja-, llamadas S1 y S2.
Estudios mediante los mtodos FTIR y CD han mostrado
que la protena PrPc contiene un 40% de hlice- y muy
poca proporcin de hoja-, mientras que la PrPSc se
compone de un 30% de hlice- y un 45% de hoja-.
Esta dualidad hlice- hoja- parece localizarse
principalmente en la regin 106-126, que en forma de
pptido sinttico es un neurotxico potente.

ULTRA ESTRUCTURA
Mutaciones puntuales.
Conversin PrPc a PrPsc: cambian los aa. Prolina
por Leucina en la posicin 120.
Mantienen constante la isoforma PrPsc,
neurotxica e infectante: residuos 106 126.
Catalizan agregacin de PrPc a protenas K
resistente
Induce sntesis de ctm-PrPc por mayor
neurotoxicidad que agregacin.
Induce apoptosis neuronal por Calpanas.
Mayor secrecin de catecolamina.

ULTRA ESTRUCTURA
Conservacin evolutiva en especies: residuos 113
128 (alfa-hlice).
Sitio activo a PrPsc en el PrPc: residuos 90 141.
Modula
la interaccin entre PrPc y PrPsc:
residuos 180 205.
Predisposicin humana a BSE: posicin 155
(Tirosina por Histidina) y en 143 (Asparagina por
Serina)

PrPc

 Presenta 4 regiones de estructura secundaria :

H1, H2, H3, H4.
Se identifican:
3 zonas alfa-hlice (40%) : A, B, C.
2 zonas hojas-beta: S1, S2.
Solubles, sensibles a proteasas, PM: 33 a 35
KDa.
Ubicacin: en neuronas, axones, placa
mioneural, tejido linforreticular, pulmn, rin,
pncreas, testculo, GB y plaquetas.

PrPsc

PrPsc

Mayor contenido de hojas-beta.

Insolubles, PTS-RST.
Liberadas de la MC por desnaturalizacin del GPI.
Proliferacin exponencial.
Forma agregante amorfa.
Protelisis trunca agregante e infecciosa.
Localizacin extracelular como PrPsc de 27 a 30 KDa
(PRT RST).

LA BARRERA DE LAS ESPECIES

Descubierta por Pattison en los aos 60.
La causa es la existencia de genes PRNP diferentes segn las especies. Estos se
traducirn en protenas PrP con secuencias particulares, que darn una estructura
terciaria de prion para cada especie.
La transmisin de una enfermedad prion depende que el prion patgeno del
donante sea similar a la protena prion husped, como para unirse a ella e
inducirle plegamiento.
Identidad en el segmento 96-167, es necesaria pero determinante la interaccin
de PrPsc con PrPc.
La estructura terciaria de PrP determina los linajes de los priones.
Varios linajes de priones en una misma especie en funcin de tres estados de la
protena PrPsc:
o

sin glicosilar.

monoglicosilada.

biglicosilada.

Algunas Propiedades Fsicas y

Qumicas
Resistencia a:
- Formaldehdo.
- EDTA.
- Proteasas (Tripsina, pepsina).
- Nucleasas (Ribonucleasas A y III,
Desoxirribonucleasa I).
- Calor (80C).
- Radiacin ultravioleta (2540).
Invisibles al microscopio electrnico.

Propiedades Biolgicas
Largo periodo de incubacin (meses, aos,
dcadas)
No producen respuesta inflamatoria
Patologa crnica progresiva
Fatal en todos los casos
Carecen
de
estructuras
visibles
al
microscopio electrnico
No antignicos
Carecen de cuerpos de inclusin

INDICE

LA PROTENA X
Su descubrimiento se bas en la teora segn la cual, molculas del husped
podan influir en el comportamiento del PrPsc.
Es un pequeo ligando que se une a PrPc y facilita su transformacin a
PrPsc.
Involucrada en el plegamiento de protenas naturales a su forma anmala,
para ello debe reconocer fragmentos de PrP sobre la que acta.

As priones PrPsc de especies muy alejadas evolutivamente de la del

husped al que infectan no producirn la enfermedad fcilmente, necesitarn
un largo periodo de incubacin porque la protena X no la reconocer.
Por la funcin que ejerca se pens que poda tratarse de una chaperona (no
se ha identificado ninguna chaperona que intervenga en el plegamiento de
priones).
La protena X podra ser la PrPsc si ste hiciera las veces de ligando
bidentado.

Protena X

INDICE

MINIPRION
creado borrando los
residuos 23-89 y 141176 de la PrPc.
PrP resultante con
106 aa. (PrP106 o
Miniprion).

Idnticas propiedades
a PrPsc, al ser de
menor tamao ofrece
ms facilidades para
el descifrado de su
estructura.

LOCALIZACIN DE MUTACIONES
HUMANAS

CAMBIOS CONFORMACIONALES
DE UN PrPc

FUNCIN
La funcin de la forma celular del prion es aun
desconocida, aunque cabe mencionar lo siguiente:
Al ser capaz de unir Cu2+ especficamente se le
ha asignado un papel activo en la homeostasis
de este catin implicado en procesos de oxido
reduccin.
Superxido dismutasa.
Protena de transduccin de seal.
Adhesin celular.
Regulacin y distribucin de los receptores de
acetilcolina.

FUNCIN DEL PrPc

Regulacin y distribucin receptores de
acetilcolina.
Regulacin del ritmo circadiano y sueo.
Transporte Cu.
Antioxidante.
Resistencia a proteasas por ligar Mn.

FUNCIN DEL PrPc

Supervivencia
cerebelosas.

de

clulas

de

Purkinje

Suchiro-sakaguchi (nagasaki) ratones transgnicos

homocigotos sin gen PrnP son N hasta las 70 sem
(vejez) inician incoordinacin, temblor, incapacidad
para mantener trayectoria; luego de 90 sem
movimientos espasmdicos, columna vertebral
arqueada, cerebelo encogido, dficit celular.

Adhesin celular.

INDICE

DIVERSIDAD DEL Prion.

Prion

Forma
PrPc
anormal

Forma
PrPc
celular

Scrapie

ShePrPSc

ShePrPSc"

prion
TME

MkPrPSc

MkPrPTME

Mulos, ciervos y
Alces

Prion
CWD

MdePrPSc

MDePrPCW
D

Encefalopata espongiforme de los bovinos

(BSE)

Vacas

Prion
BSE

BovPrPSc

BovPrPBSE

Encefalopata espongiforme de los felinos

(FSE)

Gatos

Prion
FSE

FePrPSc

FePrPFSE

Encefalopata de los ungulados Exticos

(EUE)

Nyala y el gran
Kudu

Prion
EUE

NyaPrPSc

NyaPrPEUE

Kuru

Humanos

Prion
kuru

HuPrPSc

HuPrPKu

Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)

Humanos

Prion
CJD

HuPrPSc

HuPrPCJD

Sndrome de Gerstmann-StrausslerScheinker (GSS)

Humanos

Prion
GSS

HuPrPSc

HuPrPGSS

Fatal familiar insomnia (FFI)

Humanos

Prion FFI

HuPrPSc

HuPrPFFI

Enfermedad

Husped
natural

Scrapie

Ovejas y cabras

Prionencefalopata transmisible del visn

(TME)

Visn

Chronic wasting disease (CWD)

PATOLOGAS
EN HUMANOS
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT JACOB (ECJ)
ECJ es la ms comn de las Encefalopatas Espongiformes
transmisibles (EET).
Generalmente, el CJD se manifiesta en personas que rondan los
60 aos.

Periodo de incubacin de meses a aos. El 90% de los pacientes

mueren dentro de un ao.
Caracterizada por la demencia, fallo de la memoria, cambios de
comportamiento y alteracin de la coordinacin. En etapas ms
avanzadas de la vida(60aos)..

Existen tres categoras de ECJ:

ECJ ESPORDICA
Aparece an cuando la persona no tiene factores conocidos de
riesgo para la enfermedad.
Tipo ms comn, manifestndose al menos en un 85% de los
casos.

ECJ HEREDITARA
La persona tiene un historial familiar de la enfermedad o pruebas
positivas de mutacin gentica.

ECJ ADQUIRIDA
Transmitida por exposicin al tejido cerebral o del sistema
nervioso mediante procedimientos mdicos
Presente en menos de 1% de los casos.

SNDROME DE GERSTMANN STRAUSSLER

SCHEINKER (GSS)
Enfermedad gentica neurodegenerativa. Autosmica dominante,
depende de una mutacin gentica del gen de protena PrPc.
Periodo de incubacin de meses a aos.
Alteracin de la coordinacin ms demencia.

Se han identificado unas 50 familias infectadas.

La duracin de la enfermedad activa es de 2 6 aos.

Kuru
(``Escalofrio'')
Enfermedad confinada a varios valles adyacentes del
interior montaoso de Nueva Guinea.
Kuru significa ``escalofrio'' en el idioma de los Fore.
Los principales sntomas del kuru son ataxia cerebelar,
prdida de coordinacin, temblores (escalofrios que
evolucionan hasta una completa incapacidad motora),
congestin de los vasos sanguneos, atrofia cortical y,
posteriormente, demencia.

 INSOMNIO FAMILIAR FATAL (IFF)

Enfermedad hereditaria de evolucin rpida.
Mutacin puntual del codn 178 del gen de la protena prinica
(cromosoma 20). Consiste en la sustitucin de cido Asprtico por
Asparagina
Degeneracin casi selectiva de los ncleos talmicos ventral
anterior (VA) y dorsomedial (DM).
Caracterizada por insomnio progresivo.
Trastornos neurodegenerativos precoces, pudiendo aparecer
hipertermia, hipersudoracin, miosis, impotencia, elevacin de la
frecuencia cardiaca y tensin arterial, alteraciones urinarias y
estreimiento.
Se ha identificado en 9 familias.

 EN ANIMALES
Clasificadas como
spongiform (TSE).

Encephalopathies

transmisible

del

Tenemos:
SCRAPIE (tembladera) en ovejas.
ENCEFALOPATA TRANSMISIBLE DEL VISN (ETV).
En visones.
ENFERMEDAD DEL DESGASTE CRNICO (CWD), en
mulas ciervos, alces.

ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA (EEB).

vacas locas.

SCRAPIE

SCRAPIE
Se conoce en Europa desde hace unos 250 aos
En 1982 se propuso la hiptesis del PRION como
partcula infecciosa de naturaleza proteica
responsable del scrapie (Prusiner)
El tiempo de incubacin va de los 14-22 meses
Produce cambios en el comportamiento

Vara en cada animal segn la regin del cerebro

afectada

SCRAPIE. Sintomatologa
Tendencia del animal a rascarse y frotarse
contra objetos fijos
Prdida de coordinacin, excesiva ingesta de
lquidos, prdida de peso, mordeduras en las
patas, chasqueo de labios, tamblores...
Las ovejas pueden vivir entre 1 y 6 meses tras
la aparicin de los sntomas clnicos
La muerte es inevitable

Encefalopata Espongiforme Bovina (BSE)

``Enfermedad de las Vacas Locas''

Tejidos de riesgo de contagio segn la clasificacin de la

Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
Categora 1:
riesgo de
infeccin alto

Cerebro*
Mdula espinal*
Ojos*

Categora 2.
riesgo de
Infeccin medio

Bazo
Amgdalas*
Ndulos linfticos
Intestino*
Fluido cerebroespinal
Pituitaria
Glndulas
suprarrenales
Placenta
Glndula pineal
Dura madre

Categora 3:
riesgo de
infeccin bajo

Mdula sea
Hgado
Pulmones
Pncreas
Nervios perifricos
Mucosa nasal
Timo

Categora 4 :
riesgo de
infeccin no
detectable

Msculos
Corazn
Glndulas mamarias
Leche
Cogulos
Suero sanguneo
Heces
Rin
Tiroides
Glndula salivar
Saliva
Ovarios
tero
Testculos
Tejido fetal
Bilis
Hueso (sin mdula)
Cartlago
Tejido conectivo
Pelo
Piel
Orina

Encefalopata Espongiforme Bovina (BSE)

``Enfermedad de las Vacas Locas''
caracterizada por largos perodos de incubacin (4 5
aos)
curso progresivo, determina degeneracin del sistema
nervioso central

Sntomas en los bovinos

Aprensin, miedo, sobresaltos excesivos o
depresin.
Perdida progresiva del equilibrio.
Hiperestesia o hiperreflexia
Movimientos anormales: fibrilacin, temblores y
mioclonias

Sntomas en los bovinos

Ataxia locomotora.

Problemas neurovegetativos: disminucin de la

ruminacin, bradicardia y alteracin del ritmo cardaco.

Prurito, aunque este signo no es predominante.

Prdida de peso y alteracin del estado general.

Transmisin
La EEB es provocada por la ingestin de alimentos
concentrados que contengan harinas de carne y huesos
contaminadas y/o consumo de carnes contaminadas.
Hasta el presente no se ha descartado la transmisin
por la leche y subproductos lcteos. Algunos datos
indican la transmisin materna para los terneros nacidos
de madres afectadas.

 Infeccin del humano

La aparicin de una nueva variante de la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob (CJD) indica la posibilidad de
transmisin al ser humano por ingestin de alimentos
contaminados

se ha observado transmisin iatrognica (por

medicamentos y tratamientos mdicos) de un paciente a
otros a travs del uso de electrodos cerebrales,
transplantes de crneas, injertos de duramadre o
inyecciones de hormona del crecimiento

Los casos suelen presentarse mayoritariamente entre

los 40 y 70 aos de edad, observndose confusin,
demencia progresiva y falta o irregularidad de la
coordinacin

COME PESCADO