PROFRMACOS

PROFRMACOS
El diseo de frmacos no plantea como nico
objetivo el logro de una buena actividad biolgica,
sino tambin la superacin de una serie de
problemas (relacionados con la formulacin,
administracin o la farmacocintica) que podran
obstaculizar laUn
utilidad
prctica
derequiere
un compuesto.
DEFINICIN:
compuesto
que
ser
transformado en el organismo, por un proceso
qumico o enzimtico, para que se manifieste su
efecto.
Se denominan tambin frmacos biorreversibles o
latentes.

Profrmaco ideal
(En especial para carriers)
1- La unin del frmaco con el grupo modulador
debe ser covalente
2- La unin debe escindirse in vivo
3- El profrmaco debe ser inactivo (menos
activo que el principio activo)
2- Su bioactivacin debe ser ms rpida que
otras posibles reacciones metablicas y que su
eliminacin
3- Ni el profrmaco ni el grupo modulador, una

Consecuencias de los procesos metablicos

Desactivacin
Es frecuente en frmacos que requieren una elevada lipofilia
para ejercer su accin.
OH
O
HN

HN

CH2CH3
N
H

CH2CH3
N
H

(inactivo)

Fenobarbital

O
O

OH

+
HO

H2N

H2N

Procana

(inactivo)

 Bioactivacin
Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad
teraputica del frmaco
H
N

H
N
O

HO
Fenacetina

Paracetamol

N
N

CH3

NH

CH3

Imipramina

CH3

Desipramina

 Cambio de actividad
H
N

N
H

N
Iproniazida
(antidepresivo)

H
N

NH2

N
Isoniazida
(tuberculosttico)

Toxicidad
La formacin de epxidos intermedios en los procesos de
hidroxilacin aromtica y la oxidacin de alquenos puede ser
causa de toxicidad.
Se trata de especies muy reactivas qumicamente capaces de
unirse covalentemente a macromolculas endgenas,
producindose efectos a largo plazo (carcinognesis y
teratognesis).

Toxicidad de paracetamol

H
N
O

HO

OH
N
O

HO

- H2O

N
O

NAPQI

TIPOS DE PROFARMACOS: Se los puede

clasificar
en dos grupos:
Profrmacos
con un grupo
transportador
Resultan
de la unin de un grupo transportador a
reaccin
la molcula activa
qumica

F + G

F-G SIN ACTIVIDAD

proceso de hidrlisis
en el organismo

F: frmaco (activo)
G: grupo transportador

F + G
HO

HO
tBuCOO
tBuCOO

hidrlisis
NHCH3
Dipivaloiladrenalina
(Dipivefrina)

HO
NHCH3

HO
Adrenalina

Especie activa

NH3+
H
N

C6H5
O

S
N

O
O
Ampicilina

Forma zwitterinica, poca lipofilicidad

PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3
BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3
CH3

Mejor absorcin oral


Bioprecursores
Provienen de la modificacin qumica del
principio activo. El compuesto resultante (con
estructura qumica diferente) es transformado
metablicamente, en general por procesos no
Cl
hidrolticos,
para
producir el frmaco
activo.
Cl
NH
N
H

NH

HN

NH

oxidacin
metablica

NH

N
H

NH

HN

NH
OH

Cloroguanida

-H2O
Cl

Cl

NH2

NH

N
N

NH

N
NH2

Especie activa

N
H

Cicloguanilo

NH

Procedimientos para la preparacin de profrmacos

Profrmacos de cidos carboxlicos
- steres

- Aciloximetil steres
O

hidrlisis
enzimtica rpida

F
O

O
F

hidroximetil ster

OH
R

-HCOH

aciloximetil ster

no enzimtico

O
F
OH

 Profrmacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles

- steres o Tiosteres
- Aciloximetil teres o tioteres
F O

Esterasa

-HCOH

O
ster

F OH
Frmaco activo
alcoholes, fenoles

Esterasa

O
O

OH

R
aciloximetil ter

Profrmaco de esteres

- Aciloximetil derivados
(Frmacos con grupos NH cidos)

O
O

Esterasa

O
O

no enzimtica

OH
R

NO

H+

NH
O

Profrmacos aciloxi metil

esteres

AMPICILINA

BACAMPICILINA

CEFUROXIMA

CEFUROXIMA
AXETILO

- Carbamatos (para fenoles)

N
NHR

O
F

OH

Esterasa

hidrlisis
no enzimtica

- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)

reductasa

SH

S R
G-SH

G-S-S-G

Frmaco activo
tioles, tiofenoles

 Profrmacos de amidas, imidas y otros compuestos con

grupos NH cidos

- Bases de Mannich
(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)

O
F

H+

NH -

F
N
H

N R
R

Base de Mannich

O
F
NH2

+
R
N+
R
H2C

OHHO

R
R

HCOH + HN

EJEMPLOS DE BASE DE MANNICH: Antimalaricos derivados de amodiaquina

 Profrmacos de aminas

AMIDAS Y DERIVADOS

N-HIDROXIMETIL DERIVADOS

IMINAS Y AMIDAS

 Profrmacos de aldehdos y cetonas

-steres de enol

- Oxazolidinas y Tiazolidinas
- Carboximetiloximas

O
CH2 R
Enol ster

H2O

OH
CH2

RCO2H

O
CH3

Oxazolidinas y Tiazolidinas

R2

ZH

H+

R1

z
N

R1
R2

+
N
R

O
ZH

R
Z = O oxazolidina
Z = S tiazolidina

R1

H2O

R2

HN
R
H

H
O
O

Carboximetiloxima

R1

O
N

R2

Manipulacin orientada a resolver problemas de formulacin

farmacutica y administracin
Incremento de la hidrosolubilidad
a- Introduccin de grupos hidrfilos
Lo ms usual es la introduccin de sustituyentes ionizables,
es decir grupos cidos o bsicos

HO

O
O

HO
O-Na+
O
O

O
Hemisuccinato

Prednisolona

OH

 Mejora de las caractersticas organolpticas

OH

OH
OH

NHCOCHCl2

O2N

(CH2)14CH3

O
NHCOCHCl2

O2N

palmitato de cloranfenicol

cloranfenicol

Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al

transporte
a- Transporte activo
BHE
CO2H

HO

NH2

HO
L-dopa

transporte
activo

CO2H

HO

HO

NH2

HO

CO2
L-dopa

NH2

HO
dopamina

Manipulacin orientada a resolver problemas

asociados al metabolismo
Dos tipos de estrategias: diseo de frmacos
duros y frmacos blandos
FRMACOS
Son resistentes al metabolismo. Permiten
DUROS
disminuir la toxicidad y, adems simplifican
la farmacocintica y la posologa.
No es una estrategia til.
FRMACOS
BLANDOS
Son frmacos que se administran en una
forma activa capaz de experimentar una
inactivacin metablica rpida, predecible y
controlada.
El concepto de frmaco blando se

- Grupos vulnerables a la hidrlisis

+
(CH3)3N

+
(CH3)3N

(CH3)3N
+

(CH3)3N
+
Decametonio

O
O
O
O
Succinilcolina
Anlogo blando

- Metabolitos activos
O

nBu
O

N
N

nBu
Metabolismo
oxidativo

N
N
OH

Fenilbutazona
(antinflamatotio)

Oxifenbutazona
(antinflamatorio)
Anlogo blando del frmaco original

PROFRMACOS MIXTOS
Se han diseado profrmacos a los cuales se ha incorporado
un fragmento que acta simultneamente como modulador y
bioprecursor
O

BHE
O F

O F

CH3

CH3
oxidacin

O
O F
+N
CH3
hidrlisis

La dopamina y la fenitona son dos

ejemplos de frmacos sobre los
que se ha aplicado este tipo de
modificacin
OCOtBu

O
N
H

O
O

OCOtBu

CH3

CH3

N
O

N
H

Caso de aplicacin . Indique que transformaciones metablicas han sido necesarias para
justificar la obtencin del metabolito 2 en la orina de un paciente con un cuadro de ansiedad
tratado con 1. b) Indique la utilidad del compuesto 1 como profrmaco. c) Hubiese sido
igualmente til el empleo del profrmaco 3

Caso Aplicacin 2. Los siguientes frmacos antivirales (1 y 2) se han diseado por semejanza a los
nucletidos sustrato (3) de las polimerasas vricas, enzimas que catalizn la unin de unidades de
nucletido para la formacin de los cidos nucleicos.
a) Indique cules cree que han sido los criterios empleados en su diseo y que problemas se han intentado
solucionar con el diseo de 1.
b) Piensa que los compuestos 1 y 2 son profrmacos, diga por qu?
c) Que ventaja tendrian 1 y 2 frente al farmaco 3?