ANEMIA MEGALOBLSTICA

Y OTRAS ANEMIAS
MACROCTICAS
Jos Luis F. Albjar C.
Mdico Hematlogo
Hospital Central FAP

I) INTRODUCCIN

Las anemias macrocticas son la manifestacin de un grupo

heterogneo de enfermedades que comparten la presencia de
eritrocitos con VCM alto.
La causa ms comn de este desorden es el dficit de cido
flico y/o vitamina B12, que causa en la mdula sea
trastornos morfolgicos en los eritroblastos, consistentes
esencialmente en aumento del tamao celular: megaloblastosis
por definicin, una anemia megaloblstica debe responder
al suplemento de B12 o folatos (criterio diagnstico).
Otros desrdenes pueden cursar con macrocitosis sin
presencia de megaloblastosis medular, por lo que el
diagnstico de anemia megaloblstica slo se puede hacer en
base a un estudio bioqumico indirecto (dosaje de vitaminas) y
a un estudio de mdula sea completo en casos de duda
diagnstica.

I) INTRODUCCIN

CAUSAS DE ANEMIA MACROCTICA NO

MEGALOBLSTICA (5% DE LAS ANEMIAS
MACROCTICAS):

Aumento de la eritropoyesis normal: hemlisis (sobre todo

hemlisis crnica), anemia post-hemorrgica: por la
presencia de reticulocitos que elevan el VCM.
Aumento de la superficie eritrocitaria: Hepatopata crnica,
ictericia obstructiva, post-esplenectoma
Sndromes mielodisplsicos
Hbitos txicos: tabaquismo, alcoholismo

I) INTRODUCCIN

CAUSAS DE ANEMIA MACROCTICA NO

MEGALOBLSTICA (5% DE LAS ANEMIAS
MACROCTICAS - continuacin):

Hipotiroidismo
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
Artefactos de recuento (con el uso de autoanalizadores):
Crioaglutininas, hiperglicemia, sangre conservada,
hiponatremia
Idioptica

I) INTRODUCCIN

1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12:

Estructuralmente es similar a las porfirinas; el ncleo est

ocupado por un tomo de cobalto.
Las necesidades diarias de vitamina B12 estn entre 2-5
g, y el depsito heptico oscila entre los 2-5 mg, reserva
que se puede agotar recin en unos 3 a 4 aos en caso de
carencia total.
El suplemento dietario de vitamina B12 suele ser entre 3 a
30 g/da.
La fuente de vitamina B12 son las carnes y vsceras (en
especial: hgado, corazn y rin). No existe en vegetales.
La cobalamina es sintetizada NICAMENTE por
microorganismos, por lo que los alimentos de origen animal
son los nicos que pueden suplementar dicha sustancia.

I) INTRODUCCIN

1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12

(continuacin):

La absorcin de vitamina B12 suele ser entre 1 a 3 g/24h

(similar al volume perdido por da, que equivale al 0.1% de
la reserva, que equivale a 2-3 mg, y puede durar de 03 a 04
aos en caso de deprivacin absoluta de cobalamina).
Inicialmente es liberada por el jugo gstrico y ligada a una
protena (secretada en la saliva, de la familia de las
haptocorrinas) en la luz del estmago; dicha haptocorrina
tiene ms afinidad por la B12 que el factor intrnseco (FI).
Este complejo pasa al duodeno.
En el duodeno la lipasa pancretica libera a la B12 de la
haptocorrina, pero es nuevamente ligada, esta vez por el FI
producido por las clulas parietales del estmago.
Hay un segundo mecanismo pasivo, rpido pero ineficiente
(absorbe menos del 1% de una dosis oral)

I) INTRODUCCIN

1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12

(continuacin):

El FI aumenta su secrecin por los mismos factores que

aumentan la secrecin de cido clorhdrico (estmulo vagal,
insulina, histamina, gastrina), y es inhibido por
somatostatina y por inhibidores del receptor H2 (ejm:
ranitidina, cimetidina).
El complejo B12-FI pasa por el intestino hasta el leon
terminal, donde los receptores especficos (cubilinas)
introducen al complejo a la clula; este proceso tambin
requiere de pH alcalino e iones calcio.
La B12 es liberada posteriormente al plasma y
transportada por protenas especficas de transporte.

I) INTRODUCCIN

1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12

(continuacin):

Las transcobalaminas son las protenas con afinidad por la

B12; la de mayor actividad fisiolgica es la TC-II, que es su
transportador especfico (la TC-I y TC-III: cobalofilinas; fijan
la vitamina, pero no la transportan); el dficit congnito de
TC-II es una causa rara de anemia megaloblstica; slo la
TC-II tiene la capacidad de transportar la B12 a las clulas.
Una vez dentro de las clulas, la B12 cumple con dos
funciones bioqumicas: a) conversin de homocistena en
metionina; b) isomerizacin de metilmalonil-CoA a succinilCoA.

I) INTRODUCCIN

1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (continuacin):

La conversin de homocistena a metionina es parte de la sntesis

de precursores del ADN, y requiere de cido flico para completar
su funcin (transformacin de metiltetrahidrofolato en
tetrahidrohidrofolato); la vitamina B12, por lo tanto, acta como
catalizador de ambas reacciones, y su dficit lleva tanto a una
acumulacin de metiltetrahidrofolato (trampa del folato) como de
homocistena.
El principal precursor de ADN producido por esta va metablica
es el monofosfato de deoxitimidina, precursor del
desoxitimidintrifosfato (dtTP)
La imposibilidad de conversin del metil-THF a THF tiene como
efecto secundario el descenso de S-adenosilmetionina, sustancia
necesaria para la formacn de mielina.

I) INTRODUCCIN

1) METABOLISMO DE LA VITAMINA B12

(continuacin):

La conversin de metilmalonil-CoA a succinil-CoA ocurre

dentro de la mitocondria, siendo la vitamina B12 un cofactor
de la enzima encargada de la reaccin (metilmalonil-CoA
mutasa), y el objetivo es el reciclaje de propionil-CoA
procedente de la oxidacin de cidos grasos
El dficit de B12 conlleva a un acmulo de metilmalonilCoA, con excrecin urinaria aumentada de cido
metilmalnico (aciduria metilmalnica).

I) INTRODUCCIN

2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO:

El cido flico (cido pteroilglutmico) tiene varias formas

activas, la ms importante el THF.
En la naturaleza sus formas ms abundantes son las que
poseen ms de una molcula de cido glutmico
(poliglutamatos); los derivados del cido flico, salvo el
formil-THF (cido folnico) no se hallan como tales, por lo
que, en las presentaciones farmacolgicas, el cido flico
presente debe ser reducido a THF para ser utilizado.
Se encuentra en muchos productos naturales; es producido
por las bacterias intestinales, pero esta produccin es
eliminada casi ntegramente por las heces.

I) INTRODUCCIN

2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO (continuacin):

El requerimiento diario de folatos asciende a 50-100 g, pudiendo

aumentar en condiciones como la gestacin a 200-300g; la dieta
normal contiene 2000-4000 g de folato; asimismo, el depsito es
a nivel del hgado, pero se puede depletar en un perodo entre 3 a
6 meses en caso de carencia. Adems, pasan a la bilis 60 a 90 pg
de folato al da, lo que facilita la rpida deplecin
El folato tambin se acumula en el citoplasma del eritroblasto
hasta el estado de eritrocito; su nivel es til para detectar anemia
megaloblstica por dficit de cido flico de baja magnitud (es un
ndice de las reservas de folato, ms confiable que el folato srico)
Las protenas animales (hgado, rin) y principalmente los
vegetales (verduras, ejm: espinacas, lechugas, coles; y frutas,
ejm: pltano, melones, limones), as como granos varios son la
fuente de cido flico
Los folatos son muy termolbiles, por lo que la mayor cantidad de
folatos se encuentran en los productos vegetales frescos.

I) INTRODUCCIN

2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO (continuacin):

El cido flico se absorbe en el intestino delgado proximal,

especialmente en yeyuno, siendo hidrolizados a monoglutamatos,
especficamente a 5-metil-THF; es introducido a la clula por una
protena especfica, aunque tambin puede ingresar por difusin
pasiva.
La absorcin de folato se ve alterada por varias sustancias: leche
materna humana (aumenta la absorcin), cido ascrbico
(aumenta), etanol, difenilhidantona, cicloserina, barbitricos,
anticonceptivos orales (disminuyen).
El folato pasa de la clula intestinal al plasma, previamente
habiendo sufrido la accin de la enzima dihidrofolatoreductasa,
saliendo de la clula intestinal el metil-THF

I) INTRODUCCIN

2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO

(continuacin):

El metil-THF es transportado principalmente por la

albmina, una escasa cantidad por una betaglobulina
(protena fijadora del folato, de escasa relevancia), con una
pequea fraccin libre.
El ingreso de metil-THF a las clulas se hace por medio de
un receptor especfico por medio de un transporte facilitado;
una vez dentro de la membrana, es convertido a un
poliglutamato para evitar su salida.

I) INTRODUCCIN

2) METABOLISMO DEL CIDO FLICO (continuacin):

Las funciones del cido flico son variadas, siendo el metil-THF la forma
implicada en el metabolismo de precursores del ADN, estimulando
directamente (coenzima de la enzima timidilato-sintetasa) la conversin de
monofostafo de desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de desoxitimidina
(dTMP). A su vez, el metil-THF deriva del THF en una reaccin mediada
por la vitamina B12.
En anemias megaloblsticas es importante determinar el dficit exacto, ya
que la administracin de cido flico (cido flico o folnico) en casos de
dficit de vitamina B12 soluciona el problema hematolgico, pero agrava
las secuelas neurolgicas derivadas del deficit de s-AM.
El bloqueo de la dihidrofolatorreducta por parte de medicamentos como el
metotrexate, pirimetamina, y trimetoprim (sobre todo en las bacterias)
impide el paso de dihidrofolato (la forma proveniente de la sntesis de
timidilato dTMP, as como la forma proveniente de la absorcin de
pteroglutamatos) a tetrahidrofolato, inhibiendo las reacciones
dependientes de ste (ejm: conversin de homocistena en metionina )

II) ETIOLOGA

La anemia megaloblstica es un trastorno hematopoytico que

se produce por el dficit de vitamina B12 y cido flico en la
hematopoyesis, alterando la sntesis del ADN.
Puede afectar a las tres series hematopoyticas: presencia de
pancitopenia.
El trastorno en la sntesis del ADN causa una discordancia en
la maduracin nuclear en comparacin con la maduracin
citoplasmtica del eritroblasto: al terminar la hemoglobina de
formarse antes de completarse las divisiones del eritroblasto,
stas cesan y el eritroblasto queda con un volumen
aumentado, as como el resto de elementos maduros
posteriores.

II) ETIOLOGA

Los elementos formes macrocticos tienen

dificultades para atravesar los sinusoides
medulares, lisndose antes de salir a la circulacin:
hematopoyesis ineficaz.
La lisis de elementos macrocticos obedece no slo
al tamao celular, sino a la disminucin de la
viabilidad celular por el trastorno madurativo.
Un importante diagnstico diferencial es el
sndrome mielodisplsico, donde la imagen medular
revela un trastorno madurativo indiferenciable de la
anemia megaloblstica.

II) ETIOLOGA

La anemia megaloblstica se puede dividir en dos

tipos, segn el dficit, ya que los mecanismos
etiopatognicos son distintos.
1) ETIOLOGA DEL DFICIT DE FOLATO:

La causa ms comn de dficit de folato es el dficit en la

ingesta.
Otra causa comn es el aumento del consumo de folato
(ejm: gestacin; frmacos: fenitona, nitrofurantona,
tetraciclina; hemlisis crnica); aumento de eliminacin
(ejm: hemodilisis)
Otras causas: malaabsorcin (frmacos: difenilhidantohna;
inducida por etanol: alcoholismo crnico; parasitosis:
giardiasis; esprue; reseccin quirrgica).

II) ETIOLOGA

2) ETIOLOGA DEL DFICIT DE VITAMINA B12:

La causa ms comn del dficit de B12 es su mala absorcin por dficit

del factor intrnseco, ya sea cuantitativo (gastritis crnica atrfica, anemia
perniciosa, gastrectoma parcial o total, ingesta de custicos) o cualitativo
(alteracin de la susceptibilidad al medio cido, prdida de la afinidad por
el receptor intestinal).
Otras causas son: alteracin de la luz del leo (aclorhidria, insuficiencia
pancretica, competencia por la cobalamina de naturaleza bacteriana, ejm:
sndrome de asa ciega, o parsitos, ejm: botriocfalo, uncinarias);
alteraciones de la mucosa del leo (esprue, enfermedad celaca, reseccin
quirrgica, TBC intestinal, linfoma y otras neoplasias); hemodilisis, y
prdidas urinarias (ejm: en insuficiencia cardiaca congestiva).
Ms inusual (pero en aumento): consumo de dieta estrictamente
vegetariana por razones varias (ejm: veganismo, religin hind)
Tambin: Dficit neonatal en nios nacidos de madres con dficit de
cobalamina.

II) ETIOLOGA

OTRAS CAUSAS:

ERITROLEUCEMIA
TRASTORNOS DE LA SNTESIS DEL ADN POR
FRMACOS:

Antifolatos (TMP-SMX; metotrexate, pirimetamina)

Antagonistas de la purina (6-mercaptopurina; tioguanina)
Antagonistas de la pirimidina (Ara-C, 5-fluorouracilo,
alquilantes)

CAUSAS DE DFICIT COMBINADO DE FOLATO + B12:

Enfermedad celaca
Enfermedad de Crohn

II) ETIOLOGA

CAUSAS DE DFICIT DE ABSORCIN DE

COBALAMINA (Vitamina B12) PERO QUE NO
SUELEN LLEVAR A DFICIT CLNICAMENTE
SIGNIFICATIVO DE COBALAMINA:

Causas gstricas

Gastritis crnica simple

Sndrome de Zollinger-Ellison
Uso de inhibidores de bomba de protones

Causas entricas:

Enteropata por gluten

Pancreatitis crnica severa
Infeccin por VIH
Enfermedad injerto-contra-husped
Radioterapia

III) FISIOPATOLOGA

La anemia megaloblstica se caracteriza por un trastorno

madurativo de la hematopoyesis secundario al dficit
vitamnico.
Este trastorno madurativo consiste en un alargamiento de la
fase S del ciclo celular, observndose en la mdula sea
eritroblastos con un volumen aumentado y una cromatina fina,
dando la figura clsica del megaloblasto.
El retraso madurativo nuclear se acompaa de una produccin
normal de hemoglobina, por lo que la cantidad de hemoglobina
presente en la clula es normal respecto del estado madurativo
normal: asincrona madurativa ncleo-citoplasma.
La presencia de megaloblastos ortocromticos es significativa,
ya que su apariencia es caracterstica, y muy diferente al
eritroblasto ortocromtico (normoblasto) normal.

III) FISIOPATOLOGA

ALTERACIONES MORFOLGICAS:

VCM alto (suele ser > 100 fL)

Ovalocitosis/macroovalocitosis
Inclusiones intraeritrocitarias: cuerpos de HowellJolly, anillos de Cabot.
Normoblastos circulantes (hemates nucleados)
Neutrfilos con hipersegmentacin nuclear
(polisegmentacin, pleocariocitosis).

HOWELL - JOLLY

NORMOBLASTOS

III) FISIOPATOLOGA

ALTERACIONES BIOQUMICAS:

Aumento de la LDH y bilirrubina indirecta sricas (por

eritropoyesis ineficaz aumentada).
Disminucin de los niveles de cido flico y/o vitamina B12
sricos (segn la naturaleza del dficit).
Disminucin del folato intraeritrocitario (segn la naturaleza
del dficit).
ALTERACIONES NO HEMATOLGICAS: Alteracin de
clulas con alto ndice de recambio celular: epitelio
epidrmico, mucosas, epitelio gastrointestinal, con la
aparicin de lesiones atrficas.

IV) CLNICA

El sndrome anmico crnico de intensidad variable es la

manifestacin ms comn.
Existen algunos sntomas y signos caractersticos de la anemia
megaloblstica:

Trastornos neurolgicos (exclusivo de dficit de B12): parestesias, prdida

de fuerza motriz, trastornos de sensibilidad, prdida de equilibrio,
espaticidad: neuropata perifrica (por desmielinizacin de cordones
anteriores, laterales y posteriores de mdula espinal).
Trastornos trficos: en comisuras labiales (queilitis, queilosis), en boca
(lengua depapilada, que evoluciona a lengua geogrfica hasta glositis
atrfica), vitligo, hiperpigmentacin cutnea generalizada (melanodermia).
Trastornos hemorrgicos por trombocitopenia coexistente.
Coexistencia de sntomas de enfermedades autoinmunes (en anemia
perniciosa).

V) DIAGNSTICO

Los procedimientos diagnsticos estn orientados a

dos fines: A) determinar la naturaleza
megaloblstica de la anemia; B) determinar el origen
(dficit de folato, B12, o ambos).
A) Determinacin de la naturaleza de la megaloblastosis:
hemograma completo con constantes corpusculares (puede
haber anemia variable hasta pancitopenia, y el VCM debe
ser caractersticamente alto); estudio de frotis de sangre
perifrica (presencia de alteraciones de naturaleza
megaloblstica), mielograma; pruebas bioqumicas (LDH,
bilirrubinas)

V) DIAGNSTICO

B) DETERMINACIN DE LA NATURALEZA DEL

DFICIT:

Dosaje srico de cido flico y vitamina B12.

Dosaje de cido flico intraeritrocitario (valioso para medir
la reserva de folato; poco afectado por cambios dietarios o
efectos de hemlisis).
Test de Schilling (para descartar anemia perniciosa vs.
malaabsorcin de otra naturaleza).
Dosaje de anticuerpos anti-FI
Anlisis de la mucosa gstrica (endoscopa con biopsia
para anlisis anatomopatolgico).
Anlisis del jugo gstrico (demostracin de aclorhidria).

V) DIAGNSTICO

C) OTRAS PRUEBAS:

Estudio radiolgico y endoscpico del tracto

digestivo (ejm: gastritis crnica, esprue,
enfermedad celaca).
Anlisis de grasa en heces.
Descarte de parsitos intestinales.

VI) TRATAMIENTO

1) TRATAMIENTO DE REPOSICIN

Puede ser un criterio teraputico en ausencia de mayores

condiciones para demostrar la naturaleza de la anemia; la
respuesta al tratamiento es bastante rpida, con
espectacular recuperacin de los ndices del hemograma.
Tiene tres objetivos: a) corregir la anemia y los trastornos
extrahematolgicos: b) reducir o prevenir los trastornos
neurolgicos; c) repletar los depsitos de folato y B12.
Se prefiere administrar el componente deficitario, pero en
caso de que no se haya podido determinar, se pueden
administrar ambos simultneamente.
En el caso del folato, el tratamiento de reposicin puede
realizarse antes que se d el dficit: tratamiento preventivo.

VI) TRATAMIENTO

1) TRATAMIENTO DE REPOSICIN (continuacin):

La dosis de B12 es de hidroxicobalamina o cianocobalamina

1000g/24h EV o IM por una semana, continuada por un rgimen
de mantenimiento con administracin espaciada de la misma
dosis. Eventualmente el paciente es tributario de dosis altas
(10000 g 1-3v/semana)
En el caso del folato, la dosis habitual es entre 50 a 150 g/24h
VO (0.5 1.5 mg), hasta la desaparicin de la sintomatologa; la
va parenteral viene en presentacin de 5mg/mL.
En casos que el trastorno de fondo sea irreversible se puede
proceder a la reposicin de por vida del deficit (1000 g de
hidroxicobalamina c/03 meses o 1000 g de cianocobalamina
mensual)
En pacientes con tratamiento citosttico (metotrexate,
cotrimoxazol a dosis altas) se administra formil-THF (cido
folnico: leucovorn), ya que, por los frmacos, no se puede
realizar la conversin de DHF a THF.

VI) TRATAMIENTO

2) TRATAMIENTO PALIATIVO

La hemoterapia puede requerirse en casos de anemia o

citopenias mltiples severas, sobre todo si hay
sintomatologa asociada o hay alto riesgo de
descompensacin hemodinmica (ejm: presencia de
sndrome de insuficiencia coronaria; EPOC).
El objetivo en estos casos es aumentar el recuento celular
deficitario para solucionar la descompensacin o el riesgo
de la misma para dar tiempo a que el tratamiento surta
efecto.
La dosis de hemocomponentes depende de la presentacin
clnica peculiar del paciente.

VII) COMPLICACIONES

COMPLICACIONES DEL DFICIT DE VITAMINA

B12:

Dficit neurolgico: que puede preceder a la anemia y que puede

ser irreversible si el diagnstico se demora
Cncer gstrico: sobre todo en casos de anemia perniciosa y
atrofia gstrica

COMPLICACIONES DEL DFICIT DE CIDO

FLICO:

Alteraciones en el crecimiento fetal (en caso de dficit de folato en

gestantes), sobre todo: alteraciones del tubo neural

VIII) PREVENCIN

Recomendable para situaciones de hiperconsumo de folato

(nios en edad de crecimiento, gestantes, pacientes
dializados, pacientes con anemia hemoltica crnica, ejm:
esferocitosis, talasemia, anemia hemoltica autoinmune) o
sospecha de dficit (ejm: ancianos).

La dosis recomendada es de 0,2 a 0,5mg/24h VO.

En gestantes con antecedentes de malformaciones fetales del tubo

neural, la dosis sube a 5mg/da antes del embarazo y
subsiguientemente hasta el trmino de la gestacin.

IX) CONCLUSIONES

La anemia megaloblstica es una anemia carencial

caracterizada por macrocitosis eritrocitaria, causada por el
dficit de vitamina B12 y/o cido flico, con respuesta al
suplemento del hematnico especfico carente.
El dficit en la anemia megaloblstica causa afeccin de las
tres series hematopoyticas por el trastorno causado por la
carencia descrita en el metabolismo de cidos nucleicos,
siendo comn las citopenias mltiples; a nivel medular el
fenmeno usual es la hematopoyesis ineficaz con aborto
intramedular.
El diagnstico implica: i) demostrar el dficit; ii) demostrar la
causa; iii) demostrar la respuesta al tratamiento de reposicin
del dficit.

X) BIBLIOGRAFA
1)

2)

HARRISON MEDICINA INTERNA

Edicin 18 - ao 2012
HEMATOLOGA CLNICA SANS
SABRAFEN - 1994