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INTOXICAO POR

DEPRESSORES DO SNC
Toxicologia Clnica 1 Semestre de 2009
Letcia Soares

ETANOL

Uma das substncias psicoativas mais


consumidas pela sociedade

Desde a dcada de 50 a OMS admitiu como


problema mdico.

Criao dos Alcolicos Annimos: 1935 por dois


alcoolistas quando os EUA proibiu a produo,
venda ou transporte de bebidas causadoras de
intoxicao

Cintica

Hidrossolvel, rapidamente absorvido no


estmago (20%) e ID (80%)
Pode ser absorvido pela aspirao do seu vapor

A absoro rpida no incio e declina


posteriormente mesmo com alta cc. no
estmago

Presena de alimentos no estmago retarda a


absoro, no ID independente e rpida

Cintica

A Cmx plasmtica atingida entre 30 e 90 minutos


aps a ingesto.

Distribui-se rapidamente, com nveis nos tecidos


semelhantes ao nveis plasmticos

Se difunde rpido na membrana hemato-enceflica

Sangue > crebro > rins > pulmo > corao > paredes
intestinais > musc. Estriado > fgado > >ossos e tecido
adiposo

Cintica

Cerca de 90 a 98% metabolizado no fgado


atravs da oxidao, com cintica de ordem
zero (constante ao longo do tempo e
independente da conc. plasmtica)

Quantidade oxidada proporcional ao peso


corpreo e ao peso do fgado: adulto metaboliza
cerca de 7 a 10 g de lcool por hora.

Principal via a lcool desidrogenase

Cintica

Deficincia na aldedo desidrogenase provoca


efeitos adversos

Uso crnico aumenta a atividade da AID


eliminando o lcool mais rapidamente

Toxicodinmica

Aumenta a inibio sinptica mediada pelo


GABA e aumento do fluxo de ons cloreto na
membrana dos neurnios.

Doses elevadas de lcool aumentam


diretamente a permeabilidade ao cloreto.

Uso crnico indica reduo do GABA no crebro

Outros mecanismos de ao esto em estudo

Toxicidade Aguda

Sedao, diminuio da ansiedade, fala


pastosa, ataxia, diminuio da capacidade de
julgamento, desinibe o comportamento.

Em baixa dose aparente estimulao do SNC,


mecanismos inibitrios de controle fazem que
outras reas tenham suas atividades
desinibidas.

As alteraes dependem da dose ingerida, do


metabolismo, peso corporal, tolerncia e
sensibilidade.

Toxicidade Aguda

Clnica: comportamento mal-adaptativo, rubor facial,


ataxia, falta de ateno, deficincia na memria de curta
durao

A concentrao plasmtica necessria para no


confundir os sintomas com outra patologia, mas difcil
na prtica.

Pode ser estimada pela concentrao do ar expirado,


tcnica dos bafmetros, no ar expirado a conc. equivale
a 0,05% da presente no sangue

Toxicidade Aguda relao nvel


plasmtico e efeitos

1,0g/l prejudica a coordenao motora


voluntria
2,0g/l atinge o controle motor e emocional do
SNC, perda do autocontrole, agressividade
3,0g/l confuso mental
4,0g/l pode causar coma e at a morte por
depresso respiratria.

Obs: 1,0 a 1,5g/l geralmente j intoxicao aguda

Tratamento

Quando no h perda da conscincia basta esperar


Se estiver agitado pode administrar cautelosamente um
sedativo BZD contra-indicado.
Lavagem gstrica
Glicose IV aps administrao de tiamina (consumida no
metabolismo da glicose depleo encefalopatia)
Monitoramento dos sinais vitais e medidas de suporte
Casos graves pode proceder com hemodilise pois
hidrossolvel

Toxicidade Crnica

Elevao do VCM devido deficincia de cido flico,


podendo levar anemia megaloblstica.

lceras e gastrite, pancreatite m absoro, diabetes,


esteatose heptica, hepatite alcolica e cirrose.

Associado ao cncer hepatocelular e do TGI.

Neuropatia perifrica por deteriorao dos nervos dos


membros superiores e inferiores.

Alteraes cognitivas: memria, ateno, demncia

Miocardiopatia: elevao da PA, do colesterol, AVC, IAM

Sndrome alcolica fetal

Toxicidade Crnica

Sndrome alcolica fetal: abortos espontneos, RN de


baixo peso, malformaes faciais, lbio leporino, retardo
mental

Abstinncia

Se inicia algumas horas aps a ingesto e dura de 5 a 7


dias

Incio: tremores, ansiedade, insnia, desconforto do TGI

Agrava: agitao, irritabilidade, sudorese, febre,


taquicardia, elevao da PA, nusea e vmito

Evolui: confuso, desorientao, delrio, alucinao,


convulses e coma

Tratamento da Abstinncia

ISRS: diminui a preferncia e o consumo de lcool em


animais experimentais.

Dissulfiram: inibe a ao da AID, o acmulo de


acetaldedo provoca os efeitos indesejveis de nusea,
vmito, mal-estar.

Naltrexona: antagonista opiide, bloqueia o efeito


euforizante, diminui o desejo e as recadas.

Acamprosato: agonista GABArgico e antagonista do


glutamato (excitatrio) diminui o desejo e a
hiperatividade

INTOXICAO POR
BENZODIAZEPNICOS E
BARBITRICOS

SEDATIVOS - HIPNTICOS

Drogas utilizadas para incentivar o sono ou produzir


sedao com diminuio da ansiedade.

Sedativos (ansiolticos):
Diminuem a ansiedade, exerce efeito calmante com
pouco ou nenhum efeito sobre as funes motoras ou
mentais, com grau de depresso do SNC mnimo.

Hipnticos:
Produzem sonolncia, estimulam o incio e a
manuteno do sono, com depresso mais profunda do
SNC.

BARBITRICOS

At 1960 eram os sedativos hipnticos mais utilizados.

So profundos depressores do SNC, inclusive do Centro


Respiratrio.

Possuem menor janela teraputica que os BZD.

Maior ao a produo de sedao, hipnose ou


anestesia atravs da depresso do SNC

CLASSIFICAO

So classificados de acordo com a durao de seus


efeitos

O aumento do nmero de carbonos aumenta a


lipossolubilidade e consequentemente aumenta a
toxicidade.

TOXICOCINTICA

ABSORO
DISTRIBUIO
BIOTRANSFORMAO
EXCREO

ABSORO

Principalmente no intestino delgado

Absoro muito rpida para o sangue.

DISTRIBUIO

Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipdico


Ligao protica varivel: 5 a 88%
Nveis de circulao fetal comparvel ao plasma
materno

BIOTRANSFORMAO

Biotransfomao: Sistema microssomal heptico

Seus metablitos geralmente so inativos

No completa nos de ao longa

EXCREO

Principalmente renal

Dependente do pH, alcalinizao da urina favorece a


ionizao de vrios derivados barbitricos, dificultando a
reabsoro tubular

TOXICODINMICA

Facilitam a ao inibitria do GABA no SNC, parecem


aumentar a durao da abertura dos canais cloreto.

Em altas concentraes podem ser GABAmimticos,


ativando diretamente os canais cloreto.

So menos seletivos, deprimem tambm aes de


neurotransmissores excitatrios, por isso so menos
seguros (depressores do SNC mais profundos)

INTOXICAO

Fenobarbital: dose letal estimada 1,5 g, podendo


chegar a 16 g com o desenvolvimento de tolerncia

Concentrao txica srica: 4 a 90g/ml

Concentrao srica letal: 4 a 120 g/ml

Intoxicao Manifestaes Clnicas

SNP: Depresso Seletiva ganglionar, diminui a excitao


nicotnica levando hipotenso

Sistema Respiratrio: Depresso do impulso


respiratrio, de mecanismos responsveis pelo ritmo
respiratrio.

Intoxicao Manifestaes Clnicas

Sistema Cardiovascular: doses teraputicas afetam


pouco a PA e FC
- Doses elevadas diminuem a contrao do miocrdio
e deprimem a musculatura dos vasos

Sistema Digestivo: Diminuem o tnus da musculatura do


TGI, retardando seu esvaziamento

Intoxicao Manifestaes Clnicas

Leve: sonolncia, ataxia, confuso mental, linguagem


incompreensvel, alteraes visuais subjetivas

Moderada: sono profundo ou torpor, com pouca manifestao


espontnea

Grave: pupilas normais, miticas ou midriticas;


frequentemente se alternam miose-midrase; reflexo luz
preservado ou pupilas fixas; sinais vitais so instveis

Para os barbitricos uma dose 10 vezes maior que a


teraputica pode ser fatal se no tratar a tempo.

INTOXICAO AGUDA

Coma o principal sinal de intoxicao aguda por


barbitricos, mas necessrio o diagnstico laboratorial

Cerca de 6,5% dos casos apresentam leses na pele


caracterizadas por bolhas grandes triagem para
barbitricos

TOXICOLOGIA FETAL

Todos atravessam a barreira placentria porm o fluxo


sanguneo menor que para o crebro.

Possvel efeito teratognico nos 3 primeiros meses da


gravidez

No perodo pr-parto pode causar depresso respiratria,


sedao, defeitos de coagulao e abstinncia no neonato.

So detectveis no leite materno, principalmente os de ao


longa como fenobarbital e podem atuar no SNC do lactente.

TOLERNCIA

O uso em curtos intervalos de tempo acarreta tolerncia,


desenvolvendo resistncia aos efeitos hipnticos

No caso da presena contnua, o organismo se


acostuma e a incorpora em seu funcionamento. Assim,
responde cada vez com menor intensidade aos efeitos
da droga consumida, necessitando aumentar a dose
para obter os mesmos efeitos.

Tolerncia metablica: indutor enzimtico, resultando na


eliminao mais rpida, diminuindo o tempo de ao
teraputica

O aumento de doses muito elevadas aumenta o risco de


morte sbita por overdose

DEPENDNCIA

Se desenvolve aps o uso contnuo por 1 ou 2 meses

A droga utilizada em quantidades e freqncias


elevadas, o organismo estabelece um novo equilbrio
em seu funcionamento e adaptando-se droga de tal
forma que, na sua falta, funciona mal.

A dependncia caracterizada por um impulso forte de


se administrar a droga qual se habituou,gerando um
mal-estar intenso ("fissura"), na ausncia da mesma.

SNDROME DE ABSTINNCIA

Conjunto de sinais e sintomas decorrentes da falta de


drogas em usurios dependentes

Abstinncia aps retirada abrupta:


debilidade,
ansiedade,
alucinaes,
delrios,
convulses

OVERDOSE

Super dose ou dose excessiva.

Popularmente, esse termo utilizado para denominar a


exposio aguda doses excessivas de uma droga de
abuso,
pode provocar a falncia de rgos vitais como corao
e pulmes.

TRATAMENTO

No h antdoto para os barbitricos

Terapias de Suporte:

- Estabilizao e manuteno dos sinais vitais;


- Descontaminao doTGI, como barbitricos diminuem a
motilidade e o esvaziamento gstrico indicado LG e
emese para pacientes conscientes;

Aumento da eliminao:

doses de CA diminuem a meia vida srica do fenobarbital


(1g/Kg de peso);
Alcalinizao urinria aumenta de 5 a 10 x a velocidade
de excreo do fenobarbital

Hemodilise em casos mais graves

BENZODIAZEPNICOS
Esto entre os frmacos mais prescritos em todo mudo
desde a introduo do clordiazepxido em 1960
Inovao:
O tratamento medicamentoso dos transtornos de
ansiedade e distrbio do sono era feito por drogas de
ao cumulativa e txica ou at capazes de induzir forte
tolerncia e abstinncia:
- Brometos anos 30,
- Barbitricos incio dos anos 50

Hipnticos / Sedativos

Ansiolticos

Estazolam (Noctal)
Flunitrazepam (Rohypnol)
Flurazepam (Dalmadorm)
Midazolam (Dormonid)
Nitrazepam (Sonebom)
Triazolam (Halcion)

Alprazolam (Apraz, Frontal)


Bromazepam (Lexotam)
Clobazam (Frisium)
Clordiazepxido (Psicosedin)

CLASSIFICAO
So classificados de acordo de acordo com sua meiavida plasmtica:
-

Longa durao: diazepam, 60 horas


Mdia durao: alprazolam, 20 horas
Curta durao: midazolam, at 6 horas

www.medstudents.com

EFEITOS FARMACOTERAPUTICOS

Reduo da ansiedade
Reduo da agressividade
Sedao
Induo do sono (manuteno)
Reduo do tnus muscular
Efeito anticonvulsivante

TOXICOCINTICA

ABSORO
DISTRIBUIO
BIOTRANSFORMAO
EXCREO

ABSORO

Bem absorvidos pelo TGI

So altamente lipossolveis, proporcionando uma


absoro completa e rpida

Cmx varia de 0,7 a 2,5 horas

Pode ser influenciada por alimentos

DISTRIBUIO

So bem distribudos pelos tecidos e possuem


lipossolubilidade suficiente para atingir o crebro

Alta ligao com as protenas plasmticas (98 a 85%)

A redistribuio a partir do crebro se inicia para os


tecidos de elevada perfuso, como msculo esqueltico
e depois tecido adiposo.

BIOTRANSFORMAO

Metabolismo heptico depurao:

Reao de Fase I: oxidao microssomal

Reao de Fase II: conjugao com o cido glicurnico


para formar glicurondeos que so excretados na urina

BIOTRANSFORMAO

Muitos metablitos de Fase I so ativos e com meia-vida


maior do que a droga original, podendo resultar em
depresso indesejvel do SNC como sedao diurna.
Ex: diazepam, clorazepato e clordiazepxido.

Drogas de longa durao podem causar efeito


cumulativo com o uso de doses mltiplas, como sono
excessivo.

EXCREO

Os metablitos hidrossolveis so excretados


principalmente pelo rim, cerca de 2% eliminado
inalterado na urina

TOXICODINMICA

Ligam-se a componentes moleculares do receptor GABA


no SNC, que atua como canal de cloreto, aumentando a
ligao do NT GABA ao seu stio de ao,

Potencializam a inibio GABArgica, resultando em


diminuio da taxa de deflagrao de neurnios.

No ativam diretamente ou abrem os canais de cloreto,


por isso, so mais seguros

TOXICODINMICA

Sistema Cardiovascular: Pacientes com doena


cardiovascular pode ter aumento da sensibilidade
essas drogas.

Sistema Respiratrio: Pode exarcebar problemas


respiratrios em pacientes com doena pulmonar
crnica e apnia do sono.

TOXICOLOGIA

Muitos efeitos adversos das drogas desta classe


resultam da depresso das funes do SNC relacionada
com a dose.

A maioria dos casos graves de superdosagem envolvem


polifarmcia, que diminui a segurana dos BZD.

Idosos devem receber aproximadamente iguais a


metade quelas administradas a adultos jovens porque
so mais sensveis (efeito de confuso).

TOLERNCIA

Uso crnico desenvolve tolerncia, o efeito de sedao


o primeiro a atenuar e depois o ansioltico

Principalmente com uso prolongado de doses acima da


teraputica

No depende da induo enzimtica

Alterao do nmero ou da sensibilidade de receptores


BZD, modificaes no acoplamento de GABA ao seu
receptor

DEPENDNCIA

Dependncia fsica evidenciada em pacientes com


tratamento prolongado (> 6 meses), principalmente com
BZD de ao curta

Dependncia psquica tambm ocorre, embora tenham


baixo potencial de abuso

Abstinncia: disforia, ansiedade, agitao, insnia,


vertigem, anorexia, nusea, vmito, hiperreflexia e
convulses

INTOXICAO

So frmacos relativamente seguros.

Depresso respiratria e cardiovascular s ocorrem em


situaes especiais como injeo IV muito rpida ou
disfuno heptica.

Morte por overdose isolada rara, geralmente envolve


associao com outros depressores do SNC

Associao com barbitrico a mais severa pois tm efeito


aditivo
Pacientes devem ser informados do risco da ingesto de lcool

Benzodiazepnicos e a Gravidez

O uso desses medicamentos durante a gravidez podem


fazer com que o recm-nascido apresente sinais de
abstinncia.

Os benzodiazepnicos tambm podem ser passados


atravs do leite materno

INTOXICAO AGUDA

Sonolncia, letargia, sedao, ataxia, confuso mental,


dificuldade de fala, hiporreflexia e amnsia

Ritmo e frequncia cardaca, dimetro e reflexo pupilar


permanecem normais na ausncia de hipxia

Raramente h coma profundo e depresso grave do


SNC

Excitabilidade paradoxal: reaes de agitao,


ansiedade, nervosismo, hostilidade e agresso

INTOXICAO LEVE
Doses Baixas:
Pode produzir sonolncia, comprometimento do
discernimento e diminuio da capacidade motora.
Os BZD podem causar tambm amnesia antergrada
relacionada com a dose e comprometimento da funo
cognitiva.
As drogas de ao longa provocam efeito de ressaca
(elevada meia-vida).

INTOXICAO GRAVE

Doses altas: letargia ou estado de exausto

Em pacientes com doenas cardiovascular, respiratria ou


heptica o aumento da sensibilidade comum.

Dose letal: varia de acordo com o paciente e


circunstncias.

Se descobrir e tratar rpido raramente a evoluo


fatal, mesmo com ingesto de altas doses.

TRATAMENTO

Manuteno das vias respiratrias e dos sinais vitais

Descontaminao em caso de ingesto:

No induzir vmito (ao inicia em 30 minutos)

CA e catrtico para pacientes conscientes


LG para paciente inconsciente

Suporte:
Abstinncia: doses decrescentes de bzd de ao curta
Manter equilbrio hidroeletroltico
Hipotenso: fluidos endovenosos e vasopressores se
necessrio

ANTDOTO

Flumazenil: bloqueia a ao dos BZD

Antagonista competitivo, com alta afinidade pelo


receptor GABA

No antagoniza os efeitos de outros sedativos-hipticos,


do etanol, opiides ou anestsicos gerais sobre o SNC

Indicaes:

Intoxicaes graves em que se desconhece o agente


Intoxicaes graves por BZD

OBRIGADA