Qu es el Docking

Dr. Juan Manuel Aceves Hernndez

Dra. Ma. Ins Nicols Vzquez
FES-Cuautitln-UNAM
Enero de 2015

Diseo computacional de frmacos,

ligandos

Metodologa
Diseo computacional de ligandos
Dos estrategias diferentes:
Diseo basado en el Ligando (Basado en analogas)
Se basa en una serie de ligandos conocidos y es
valioso si no existe informacin estructural disponible.
Diseo basado en estructura
Usualmente inicia con la estructura de un sitio
receptor, tal como el sitio activo en una protena.
Esta estructura puede ser generada por
experimentacin directa o se puede deducir por
modelado por homologa de otras estructuras
obtenidas experimentalmente.

Diseo basado en la Estructura (basado en la diana)

Definicin de Docking
El Docking es una operacin de bsqueda basada en
la energa, que se usa para explorar los modos de
unin de dos molculas que interaccionan.
AL proceso de que entre justo un compuesto, llamado
ligando en la cavidad de una proteina donde cabe
perfectamente se le denomina "docking".
El tratamiento finaliza cuando se obtiene un mnimo
de energa de interaccin para el complejo.

Antes de hacer el
Docking
Es necesario y conveniente que:
Se tenga una idea:
-De las dimensiones del ligando.
- El espacio de las posibles cavidades en la
protena diana.
- Sitio de enlace
- Enlaces hidrofbicos e hidroflicos
- Flexibilidad del ligando.
- Donde?, Como?, Con qu?

Para el Docking se
requiere.

La estructura del ligando:Perezona

La estructura de la proteina:1PAU
El software de docking: AutoDock 4.2.1
Y Algo muy importante: Una computadora
con una gran memoria en RAM.

Mtodos de Docking

Algunos algoritmos de bsqueda incluyen:

Dinmica Molecular
Mtodos Monte Carlo (AutoDock, ProDock, MCDOCK) Algoritmos
Genticos [GOLD, AutoDock, DARWIN...]
Mtodos basados en fragmentos [FlexX and DOCK]
Mtodos de puntos complementarios [FTDOCK, FLOG...]
Mtodos de distancia geomtrica [DockIt]
Buscadores Tab [PRO LEADS]
Bsquedas sistemticas

Modelos Campos de
Fuerza
campos de fuerza se emplean usualmente

Los
para generar una prediccin segura en
problemas complejos por interpolacin y
extrapolacin de un conjunto experimental de
molculas.
Modelos Clasicos de Campos de fuerza
AMBER, CHARMM y CVFF.
Modelos de segunda generacin de campos
de fuerza.
CFF y COMPASS.
Modelos Generalizados de campos de fuerza
ESFF y UFF.

Diagrama de flujo del Docking

Detalles del Docking

Datos de entrada:
La estructura de la protena debe ser de alta
resolucin!
Datos de salida:
(sitios activos), (Geometry), (energa potencial)
Evaluation:
(ligando), (bioensayo), (afinidad), funcin de
scoring, desviacin de la raz cuadrtica
media (RMSD), QSAR (Relacin cuantitativa
estructuraactividad)

Y lo mas importante es que se

puede hacer en una PC!!!!

Anlisis
Complex form (1UVC) with one lipid
with two lipids

Complex form (1UVB)

Superposicin de estructuras
colesterol-nsLTP2 (rojo) y nsLTP2 (azul)
1. The major difference in the two conformations is observed at the
loop between helices I and II, where the structure is stretched out
approximately 3.10 .
2. Residues with larger chemical shift perturbations were also
represented with yellow color.

RMSD: 1.57

colored in green.Most of these residues are located

around helices I, IV and V.
2. Comparing the theoretical docked structure and
experimental NMR
results, the residues directly interacting with the ligand
are Leu8, Ile15,
Phe39, Tyr45, Tyr48, Val49 and Val58.

Visor SWISS PDB

1. Distancia/ngulo
2.Liston
3. Grfica de Ramachandran
4. Mutacin/rotmero
5.Superimpuesto
6.Compute H-enlace/energa
7. Minimizacin de Energa
8. Cavidad

Ejemplo

Software para Docking

MOLEGRO

Resumen deMolegro Virtual Docker

Resumen
Molegro Virtual Docker es una plataforma integrada para predecir interacciones
proteina - ligando.
Molegro Virtual Docker maneja todos los aspectos del proceso del docking desde
-La preparacin de las molculas hasta la determinacin de los potenciales sitios de
enlace de la proteina diana, y la prediccin de los modos de unin de los ligan- dos.
El Molegro Virtual Docker (MVD) ha mostrado que produce la ms alta seguridad
de docking que otros productos de Docking modernos (MVD: 87%, Glide: 82%,
Surflex: 75%, FlexX: 58%).

El Molegro Virtual Docker proporciona:

Alta seguridad de docking accuracy: Se ha comprobado la maquinaria del
Docking comol a que da resultados mas correctos.
Identiicalos modos deunin con alta seguridad. Molegro Virtual Docker ha mostra Superar a otros programas de docking con respecto a la identificacin del sitio y
modo correcto de interaccin (ver las paginas tecnologa para mas informacin).
Interface fcil de usar: el comando interno habilita al usuario para hacer clculos
y realizar corridas de Docking. Cuenta con visualizacin de avanzada y herramientas
de anlisis para examinar interacciones ligando-receptor y afinar los resultados del
Docking.
Plataforma ampliada: suportada en Linux, Windows y Mac, permitiendo fcil
interoperabilidad entre plataformas.

Interfase principal del usuario

Tutoriales Bsicos
Tutorial 1: Una crrida Simple
de Docking
Tutorial 2: Revisin de los
Resultados Docking
Tutorial 3: Visualizacin en
MVD

Tutorial 1: Una crrida Simple de Docking

Importe las molculas del ligando y de la

proteina al Molegro Virtual Docker (MVD).
Detecte los sitios potenciales de
interaccin y establezca el espacio de
bsqueda.
Corra una simulacin de docking usando
el Docking Wizard.
Inspeccione los resultados de docking
usando el Pose Organizer.

Importar molculas hacia

MVD

Require:
Estructura 3D de un receptor
Estructura 3D de uno o mas ligandos
Formatos: PDB, Mol2, y SDF
La conformacin exacta en 3D de los ligandos
no es
importante Los ngulos torsionales en el
ligando se pueden determinar durante el docking
(pero es necesario
que la estructura del
ligando tenga las longitudes y ngulos correctos,
( con Spartan o Gauss View)

Para que un Docking sea exitoso, se deben

asignar varias propiedades de las molculas:
Qu carga tienen los tomos?
El orden y tipo de los enlaces

Estas casillas muestran advertencias de fallas enla presentacin de la

molcula. Revise cuidadosamente las advertencias. Algunas
advertencias no son importantes: Algunas protenas son cosechadas,
causando que el MVD advierta sobre residuos que tienen insuficiente
nmero tomos
1HVR
ok

Ejemplo

workspace

Work Space Explorer

1. Turn on/off using
checkbox

Crear la superficie de la protena

Ponga atencin a nuestro

ligando

Algunos enlaces en el ligando estn

en verde

flexible durante el docking

Rojo, mantiene fijas las
uniones durante la simulacin, (las
conformaciones no cambian durante

Detectar sitios de enlace potenciales y

preparar el espacio de bsqueda

Corra una simulacin en docking

usando el Docking Wizard
La Referencia ligando- nos permite monitorear el
RMSD para encontrar la mejor pose mientras hace
Docking

Defina la funcin de scoring & el

espacio de bsqueda

Algoritmo de bsqueda

Pose
s

Mejore
s
poses

Mejor
score

Tutorial 2: Revision de los Resultados

Docking

Mostrar todas las poses & actualice

dinmicamente

Seleccione aquhere

Dynamic
Update
resalta
enlaces de
H

Botn derecho del ratn

 Tutorial 3: Visualizacin en MVD

Navegando en la vista de 3D.
Usando la preseleccin de Visualizacin y
estilos.
Trabajando con superficies y
representaciones secundarias de listones
y planas.
Use planos clipping, Etiquetas, y el visor
de secuencias.

Interaccin con puente de Hidrgeno

Superficie

Plano de corte

Estructura secundaria o
esqueleto

Mostrar secuencia

Boton derecho del ratn para elegir a.a.

Visualizacin

Finalmente

Comprobar que el sitio de Docking,

coincide
con
los
resultados
experimentales
En ciertos casos se puede corroborar
que el resultado es correcto al usar
DM o cualquier otro mtodo Terico o
experimental
Generalmente el Docking se usa
cuando
se
tiene
resultados
experimentales de un frmaco o
ligando que se conoce o supone su
actividad y sitio teraputico.

Bibliografia
1.- Chao-Sheng Cheng, Molecular Docking Department of Life
Science, National Tsing Hua University.

2.-F. PIETRA
DOCKING AND MD SIMULATIONS OF THE
INTERACTION OF AMILORIDE, Journal of Theoretical and
Computational Chemistry
Vol. 9, No. 1 (2010) 365378.
3.-Haijun Chen et al. A Combined Bioinformatics and
Chemoinformatics
Approach for Developing Asymmetric Bivalent AMPA Receptor
Positive Allos teric Modulators as Neuroprotecve Agents,
ChemMedChem 2013, 8, 226 230
4.- YURY N. VOROBJEV, Blind Docking Method Combining Search
of Low- resolu tion Binding Sites Vol. 31, No. 5 Journal of
Computational Chemistry

Rehaciendo el tutorial
Para saber si entendimos bien el
tutorial, vale la pena cambiar el
ligando y la protena por otro ligando
y otra protena y seguir los pasos de
este tutorial. La prctica hace al
maestro.

Muchas gracias
Enero de 2015