INSUFICIENCIA

HEPATICA EN EL
PACIENTE
ANCIANO.
Dr . Julio Sergio Urrutia Guerrero.
Medicina Interna-Geriatria.
Hospital Espaol de Mxico.
2014.

El HIGADO ENVEJECIDO
Alta capacidad de regeneracin.
Compleja ultraestructura y arquitectura

tisular.
Hepatocitos: clulas tetraploides

intermitoticas quiascentes (1 mitosis en 20

000)
Coordinacin y acoplamiento Neuroendocrino.

Por lo tanto:
En el anciano se compromete la regeneracin

heptica.
La VELOCIDAD de regeneracin es menor en
el anciano.
La induccin de proliferacin del hepatocito y
la expresin de los consecuentes genes esta
bloqueada o disminuida en el anciano (switchoff)
La represin de la proliferacin celular una
vez iniciada esta comprometida en el anciano
Se observa un papel importante de VEGF,

INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA

GRAVE
CONCEPTO:

Sindrome que se produce como consecuencia

de una necrosis masiva de las cel hepaticas y
que se manifiesta por una claudicacion brusca
de todas las funciones hepaticas.
Tambien llamado hepatitis fulminante ,se puede
reconocer por la aparicion de encefalopatia
hepatica.

ETIOLOGIA
HEPATITIS AGUDA POR VIRUS B (MAS

FECUENTE)
SOBREDOSIS DE PARACETAMOL

ANATOMIA PATOLOGICA
DESAPARICION CASI TOTAL DE LOS

HEPATOCITOS POR NECROSIS;LOS CUALES SE

HALLAN SUSTITUIDOS POR INFILTRADO
INFLAMATORIO,MACROFAGOS CARGADOS DE
PIGMENTO Y CEL KUPFER REPLETAS DE
DETRITUS CELULARES

CUADRO CLINICO
ENCEFALOPATIA HEPATICA:

Constituye un criterio diagnostico de este

sindrome.Su aparicion es muy precoz,
La aparicion de la encefalopatia antes de los
primeros sintomas hepaticos se utiliza para
clasificar el curso de la insuficiencia hepatica

SI LA APARICION DE LA ENCEFALOPATIA es

igual o menor a 2 semanas a la aparicion de

los sintomas de enf hepaticos ,la enf sigue un
curso FULMINANTE.(HIperagudo)
Si es mayor a 2 semanas y menor a 8 es
SUBFULMINANTE

ESTO CARACTERIZA LA ETIOLOGIA

FULMINANTE: VIRUS A Y B
SUBFULMINANTE: TOXICOS

Insuficiencia hepatica de inicio tardio:

Aquella que se caracteriza por la aparicion de

encefalopatia mas alla de las 8 semanas del
inicio del cuadro y menor a la semana 24
Insuficiencia hepatica aguda:
Cursa sin encefalopatia pero con signos clinicos
de insuficiencia hepatocelular como tasa de
protombina o Factor V bajo.

CLINICA.
EDEMA CEREBRAL Y LA HIPERTENSION

ENDOCRANENA APARECEN EN EL 75%

CASOS DE H. FULMINANTE.
(CAUSA MAS FECUENTE DE MUERTE EN ESTOS
PACIENTES).

SIGNOS CLINICOS DE EDEMA CEREBRAL E

HIPERTENSION ENDOCRANEANA:
1-Rigidez de descerebracion
2-Alteraciones del tamao pupilar
3-Hipertension arterial
4-Crisis convulsivas

SIGNOS Y SINTOMAS DE
INSUFICIENCIA HEPATOCELULAR.
ICTERICIA :SIGNO precoz,en casos fulminante

la encefalopatia precede a esta.

Aumento bilirrubina conjugada.
Aumento transaminasas (50 veces valores
normales)
Desaparicion de matidez hepatica.

DIATESIS HEMORRAGICA: se atribuyen al

deficit de los fact de coagulacion, localizacion

variada: encias, mucosa nasal. Muy grave:
digestiva y cerebral
HIPOGLUCEMIA: se produce por la escasas
reservas que el higado es capaz de
almacenar.Nula capacidad de
gluconeogenesis

INSUFICIENCIA RENAL: Signo de mal

pronostico.Se puede producir por las mimas

causas que desarrollan la insuf hepatica
(paracetamol) o por medicacion nefrotoxica.
COMPLICACIONES INFECCIOSAS
TRASTORNOS
ELECTROLITICOS:Hipopotasemia,hipofosforem
ia y alcalosis respiratoria por hiperventilacion
central.

DIAGNOSTICO
DETERMINAR LA TASA DE

PROTROMBINA(HIPOPROTROMBINEMIA)
MARCADORES DE INFECCION AGUDA DE
HEPATITIS
NIVELES DE PARACETAMOL EN SANGRE.
ECOGRAFIA ABDOMINAL

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:

(CURSAN CON ICTERICIA Y DESCENSO DE LA

TASA DE PROTROMBINA)
1-LEPTOSPIROSIS
2-PLASMODIUM FALCIPARUM
3-SEPSIS POR GERMENES GRAM -

EVOLUCION Y
PRONOSTICO
MORTALIDAD:60 A 90 %
MEJOR PRONOSTICO PARA VIRUS A O

PARACETAMOL.

EDAD: MEJOR PRONOSTICO ENTRE 10 Y 40

AOS

TRATAMIENTO
CORRECCION DE LAS ALTERACIONES DE

COAGULACION, con plasma fresco.

La hipoglucemia debe evitarse administrando
glucosa (200gramos cada 24hs)
Vigilar la aparicion de infecciones.Es util la
adminitracion de antibioticos orales
(NORFLOXACINA)

En el caso de las personas mayores

La mayora de los casos corresponden
a un higado previamente enfermo

Concepto de insuficiencia heptica

crnica agudizada
Cambios Fisiopatolgicos
Citoquinas

Situacin clnica
estable

Sepsis

Estrs oxidativo Desequilibrio

circulatorio
Insuficiencia
heptica

Cul es la
epidemiologa de la
IHCA?

Alcohol

Hemorragia Frmacos

Evento precipitante

Fracaso Circulatorio
SHR
Encefalopata

Organos diana

Ensayo RELIEF
Estudio aleatorizado multicntrico europeo
MARS+SMT Vs. SMT
Variable principal
Supervivencia libre de trasplante a los 28 das
Clculo del tamao muestral
20 % de reduccin en mortalidad en el grupo
experimental (de 40 % a 20 %)
176 pacientes

Inclusion Criteria (I)

AND at least one of the

Acutely

decompensated liver
cirrhosis
Presumed cirrhosis

(clinical and imaging)

Triggering event (i.e.
infection, bleeding etc.)

AND intrahepatic

cholestasis (BL>5
mg/dl) without
evidence of
extrahepatic origin

following events

HRS (according to criteria of

International ascites Club)

and/or
Hepatic encephalopathy >
or equal II and/or
Progressive
hyperbilirubinemia (Bilirubin
> 20 mg/dl or >340 mol/l,
defined as a more than 50%
increase before enrollment,
whether in referring or in
current hospital)

Exclusion Criteria (I)

Progressive jaundice

Active bleeding within

48 hours prior to
as a consequence of
enrollment
the natural course of
HCC> 4 cm or tumoral
cirrhosis
and non-tumoral portal
Very low platelet count
vein thrombosis
(less than 50000/mm3)
Severe cardiopulmonary
INR >2.3
disease
Need for renal
Pregnancy and lactation
replacement therapy
Hemodynamic
within 3 days prior to
instability (MAP < 60
inclusion
mmHg despite
Uncontrolled infection/
vasopressor therapy)
Infection without ABCs
for at least 24 hours

Working definition of acute-onchronic liver failure

Pathophysiological changes
Cytoquines Oxidative stress NO
Liver failure

Patient in stable
clinical
condition

Sepsis

Alcohol

Hemorragia Frmacos

Evento precipitante

Circulatory failure
HRS
Encephalopathy

Multiorgan

Evento precipitante. Estudio RELIEF

Ingesta masiva de
alcohol
Infeccin bacteriana

142
(80%)
77
(43.75%)
Hemorragia
25
(14.2%)
Alteraciones
electrolticas
18
Es frecuente la presencia de ms
(10.2%)
de un evento precipitante
Otras
11 (6.25

Working definition of acute-onchronic liver failure

Pathophysiological changes
Cytoquines Oxidative stress NO
Insuficiencia
heptica

Patient in stable
clinical
condition

Sepsis
Bleeding

Alcohol
Drugs

Precipitating event

Circulatory failure
HRS
Encephalopathy

Multiorgan

heptico
Bilirrubina (mg/dl)
INR
MELD (puntos)
Child-Pugh (puntos)
60

75 % de casos
Bil> 18 mg/dl

50
40

25 % de casos
Bil> 35 mg/dl

30
20
10
0

Total bilirubin at
admission

26.2 (11.2)
1,77 (0.39)
26,11 (8.03)
10,64 (1.61)
50
45
40
35
30
25
20
15
10

75 % de casos
MELD> 22
25 % de casos
MELD> 32
MELD score at admission

Working definition of acute-onchronic liver failure

Pathophysiological changes
Cytoquines Oxidative stress NO
Insufic.heptica

Patient in stable
clinical
condition

Sepsis
Bleeding

Alcohol
Drugs

Precipitating event

Fracaso Circulatorio
SHR
Encefalopata

Organos diana

10

25 % de casos
Cr> 2.5 mg/dl

Hepatorenal syndrome
98 (55.7 %) 8
6
Hyperbilirubinemia>20
125 (71%)
4
mg/dl
2
Hepatic encephalopathy 78 (44 %)
Hepatic Encephalopathy 29 (15.4%) 0
Serum Creatinine at baseline
grade 2
grade 2
Hepatorenal syndrome
21 (11.2 %)
Hyperbilirubinemia >20
50 (26.6 %)
mg/dl
HE plus HRS
13 (6.9 %)
46.7 %
HE plus Hyperbilirubinemia 11 (5.8 %)
HRS plus
39 (20.7 %)
Hyperbilirubinemia
SOFA
7 (6-9)
Three events
25 (13.3
% of SOFA>8
25 % %)
Necesidad de
23 (12.6 %)
ventilacin

Resumen
La definicin actual de IHCA se caracteriza

por:
Estar habitualmente asociada a ingesta

alcohlica excesiva
Marcado deterioro de la funcin heptica
Asociacin frecuente a fracaso multiorgnico
Pacientes de muy alto riesgo para trasplante
heptico

 Qu es la Insuficiencia Heptica Crnica

Agudizada ?
Cambios fisiopatolgicos

Alteracin circulatoria y renal

Alteracin cerebral

Evaluacin del pronstico

Tratamiento y posible papel de los

sistemas de soporte artificial

12

19,8

8
6

10

10

22,9

HVPG
Etoh Cirrhosis

15

20,5

9,4
8

7,5

20

1200
1000

800
600

25

14

din.seg.cm-5

30

l/min

mmHg

Cambios hemodinmicos en la
IHCA
833

821
666

400
200

CO

AAH 100

Rincn et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007

SV
R

HCV Cirrhosis

Modulacin de la actividad inflamatoria

y cambios hemodinmicos en la IHCA
Infliximab

Infliximab

nhibicin del TNF produjo cambios intensos en la hemodinmica esplcn

y sistmica
Jalan et al. Gut 2003

Amonio arterial

Incremento de la concentracin de
amonio
en IHCA
400
300
200
100
0

Sanos

Cirrosis

TIPS

IHCA

FHF

PIC

Mecanismos patognicos comunes de la

encefalopata heptica de la IHCA y del fracaso
heptico agudo
Cirrosis

Fracaso heptico agudo

Edema cerebral

Aumento de la
presin intracraneal

Encefalopata
heptica

Trastorno neuropsiquitrico

Lesin aguda heptica

Sepsis

Estimacin del pronstico de la

IHCA
No existen estimaciones fiables del
pronstico

Mortalidad del grupo control de los estudios

controlados (40-60 %)

Los sistemas pronsticos habituales no

parecen ajustarse a las caractersticas de

la enfermedad
Child: Es igual de importante 4 mg/dl que 40

mg/dl
MELD: Pocos pacientes con MELD tan elevado
en la elaboracin del modelo
SOFA/APACHE: Proceden de pacientes de
cuidados crticos y no incorporan aspectos
esenciales de la enfermedad heptica

Es necesario incorporar otros elementos

APROXIMACIONES AL PRONOSTICO
Sistemas
pronsticos

Influencia pronstica de
cambios fisiopatolgicos
Diseo de tratamientos basados
en la patogenia de la enfermedad

Supervivencia

Mediadores
inflamatorios

Disfuncin
leucocitaria

Hipertensin portal Receptores TNF

Activacin
leucocitaria
en reposo
Fagocitosis

Alteracin
circulatoria
Rincn et al.
APT 2007

Disfuncin endotelial
Mookerjee et al.
Hepatology 2007

Flujo portal
Duvoux et al.
Hepatology 2004

Spahr et al.
J Hepatol 2004

Mookerjee et al.
Hepatology 2007

Respuesta
al tratamiento

Genes
candidatos
Expresin gentica
diferencial
Colmenero et al.
Gastro 2007

Sistemas pronsticos

Funcin
discriminante

MELD

Glasgow

Lille

Clinic

Bilirrubina
Tiempo de
protrombina

Bilirrubina
INR
Creatinina

Edad
Leucocitos
Urea
Bilirrubina
Protrombina

Edad
Insuficiencia
renal
Albmina
Tiempo de
protrombina
Bilirrubina
Bilirrubina 7
da

Edad
Bilirrubina
INR
Creatinina

> < 32

Nivel de
corte
no definido

>< 9

> < 0.45

<6.7
6.7-8.99
> 9

Comparacin entre la calidad de

los diferentes scores pronsticos
Score

N de
Validaci
paciente n
s

Modelo Variables CutEstadist Objetivas of

.

Estratos
pronstic
os

Prediccin
de
respuesta

Maddre
y

No

++

+++

2
estratos

No

MELD

No

RLOG

+++

No

++

Interna

RLOG

++

++

2
estratos

+++

Interna

RLOG

++

++

2
estratos

+++

+++

3
estratos

No

Glasgo
w
Lille
CLINIC

++

Interna Cox
Externa

Asociacin entre en estadio RIFLE y

Mortalidad
% Muertos
Vivos
100

80

60

40

20

No disfuncin

Huerta et al. AASLD 2009

Riesgo

Dao

Fracaso Renal

MH: Anlisis
Multivariado
Edad

Motivo ingreso UCC (No HDA Vs. HDA)

Encefalopata heptica (S Vs. No)
Grado de ascitis (I II III)
Puntuacin MELD
Categoria RIFLE* (0 1 2)
Categoria FOS.

Ascitis
Categoria FOS
Categoria RIFLE*

OR

IC 95%

45.8

5.2 - 403,7

.001

2.6 14.2

<.000

2.5

1.2 5.2

<.000

MH: Comparacin curvas

ROC
Sensitivity

100

80

60

40

AUC

IC 95%

Modelo

.91 (.03)

.84 -.96

MELD

.83 (.04)

.74 - .89

.046

SOFA

.81 (.04)

.73 - .88

.001

CTP p

.76 (.05)

.67 - .84

.001

20
100-Specificity

20

40

60

80

100

Tratamiento
Tratamiento de las complicaciones
Tratamiento de la hemorragia digestiva
Tratamiento del sndrome hepatorrenal
Tratamiento de la encefalopata
Tratamiento de la coagulopata
Soporte nutricional
Tratamiento de las infecciones
Tratamiento de la I. suprarrenal relativa
Tratamiento del factor desencadenante
Tratamiento de la hepatitis aguda alcohlica
Soporte heptico artificial ?

Effect of albumin dialysis on portal

pressure
p = 0.04
45

mmHg

45
HVPG
change during MARS therapy
40
35

P = 0,02

Mean decrease
2318 %

30
25

22.36 mmHg

17.57.3 mmHg

Baseline

4h

End of session

2,2
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2

0,6

10
5

WHVP FHVP
Baseline
End first session

2,4

0,8

NS

15

10

1,0

30

20

15

35

25

20

40

P = 0,01
Baseline ADMA Final ADMA

The effect of MARS on portal

pressure is independent of
extracorporeal circulation

Sen S et al. J Hepatol 2005

Effect of albumin dialysis on

systemic hemodynamics
MAP

mmHg

140
120
100
80
60
40
20
0

14.4 %

p=0.009

76 13

87 19

Baseline E
ndsession

Din.seg.cm -5

SVRI

140
0p=0.008
120
0
1000
80
0
600
400
200
0
B
aseline Endsession
612 295

24 %

750 347

Catalina et al. AASLD 2004

L/min

CO

10 %

14 p=0.015
12
10
8
6
9 2.5
4 10.2 2.4
2
0
Baseline Endsesion

mmHg

PCP

NS
20 NS
15
10
22 4 4
21
8 5
12.7
5 12.5
0
Baseline Endsession

Effect of albumin dialysis on

vasoactive mediators
ng/ml/h
40

PRA

30

pg/ml
800
700
600

25

500

20

400

15

300

10

200

100

35

0
pg/ml
3000
2500

p=0.04

18 %

p=0.08

55 %

pg/ml
300

ANP
p=0.04

200

1500

150

1000

100

500

50
Baseline End sessions

Catalina et al. AASLD 2004

53 %

Baseline End sessions

250

2000

p=0.04

Baseline End sessions

NE

ALDOSTERONE

Baseline End sessions

62 %

Effect of MARS in cytokine

levels
Cytokine

Effect

N of patients

Author/year

IL 18, caspase 1

Unaffected

10/ACLF

Roth/Dig Liv Dis 2009

IL6, TNF

Unaffected

5 /HRS

Wong/ Gut 2009

IL6, IL1, IL10, TNF,

HGF

Improvement

15/ACLF

Novelli/ Transp Proc

2009

IL6, IL8, IL10, TNF,

TNFR

Unaffected

9/ACLF
RCT

Stadlbauer/ Crit Care

2006

IL6, IL8, IL10, TNF,

TNFR

Unaffected

9/ACLF
RCT

Sen/ Liv Transpl 2004

TNF , IL8, IL10, IL6

Unaffected

32/ACLF

Iloeni/ Transp Proc

2006

IL6, TNF

Improvement

TNF, IL1 , IL6,

IL10

Improvement

13

Dicampli/ Transp Proc

2005

TNF, IL6, IL8, IFN

Improvement

24

Ho/ Liv Int 2003

Ambronio/ Acta
Biomed, 2003

No firm conclusion may be obtained about

the role of MARS in cytokine profile

Lack of effect of MARS in improving

albumin function in ACLF

Jalan et al. Hepatology 2009

Pathophysiological effects of MARS

in AoCLF: summary
Proven beneficial effect
Decrease portal pressure
Amelioration of hyperdinamic circulation
Controversial effects
Plasmatic cytokine levels
Absence of effects
Effective albumin detoxification

Clinical studies with MARS in ACLF

Study

RCT

Biochemical
improvemen
t

Hemodynami
c efects

HE
efects

Survival

Stange

13

No

Yes

N/A

Yes

69 %

Schmidt

No

Yes

Yes

No

50 %

Jalan

No

Yes

Yes

Yes

50 %

Di Campli

13

No

Yes

N/A

Yes

38 %

Mitzner

13

Yes

Yes

Yes

No

Yes
37.5 %
Vs 0 %

Heemann

23

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes
90 %
Vs. 55
%

Sen

18

Yes

Yes

Yes

Yes

No 45
%in
both

Hassanai

70

Yes

N/A

Yes

Yes

N/A

MARS in hepatorenal
syndrome
Type I Hepatorenal syndrome
n=13

Hemodiafiltration
n=5

Primary end-point
30-day survival

Mitzner et al. Liver Transplantation 2000

MARS albumin dialysis

n=8

Small sample size

(n=13)
SMT not appropriate
(terlipressin+albumin)

MARS in HRS refractory to

vasoconstrictor therapy
Pilot, observational, pathophysiological study
HRS-1 refractory to vasoconstrictors + albumin
n=6
GFR, RPF, Neurohormones, NO, TNF, IL6

No changes in GFR, RPF, cytokine profile nor neurohormones

No apparent impact on survival
Wong F et al; Gut epub

MARS in acute-on-chronic liver failure

Cirrhosis with superimposed liver injury
Serum bilirubin > 20 mg/dL
Screened patients
n=46
Exclusion criteria; n=8
ALF (1)
Sepsis (1)
Active bleeding (1)
HRS (4)

Spontaneous decrease in Br
n=12
Included patients
n=24
SMT
n=12

SMT + MARS
n=12

2/12 (17 %)

Primary end-point
Bilirubin< 15 mg/dL (3 days)

5/12 (42 %)

6/12 (50 %)

Secondary end-point
In-hospital mortality

1/12 (8 %)

Heeman et al. Hepatology 2002

MARS in acute-on-chronic liver failure

Cons
Small sample size
End-point different
to mortality
Patient selection

No differences in adverse
events between groups
Heeman et al. Hepatology 2002

MARS in hepatic encephalopathy

Cirrhosis with severe HE (grade III or IV)
Screened patients
n=82

Absence of inclusion
criteria
n=10

Exclusion criteria
n=2

MARS
n=39

4.00

80%

3.50

2.50

MARS
SMT

70%

MARS
SMT

3.00

60%
50%

2.00

40%

1.50

30%

1.00

20%

0.50
0.00
0

SMT
n=31

Primary end-point:
Two grade improvement
in HE
percent with 1st improvement

mean cum num of improvements/person

Included patients
n=70

10%

12

24

36

48

60

72

hours

84

96

10
8

120

Effect of albumin dialysis in severe HE

0%
0

12

24

36

48

60 72
hours

84

96

108 120

Time to improvement

MARS in hepatic encephalopathy

Predictors of response:
MARS therapy (adjusted OR: 3.8)
Child-Pugh score
Glasgow Coma Scale
Survival rate was greater in patients with rapid
recovery of encephalopathy
No significant adverse events
Hassanaien et al. Hepatology 2007

Impact of liver transplantation in

survival of MARS treated patients

Pacientes trasplantados

Kantola et al. World J Surgery 2009

Pacientes no trasplantados

GRACIAS