SEMINARIO MECANISMOS DE ACCION

DE LOS FRMACOS Y SUS

INTERACCIONES

SEGUNDA SESIN-TEMA 2:
METABOLISMO Y
EXCRECIN DE FRMACOS

Ms. C Jorge Luis Daz

METABOLISMO
Constituye un proceso de detoxificacin
por el que cualquier frmaco o molcula
extraa
al
organismo
(xenobitico)
experimenta diversas transformaciones
qumicas que tienden a incrementar su
solubilidad en agua con el objeto de
facilitar su eliminacin
Reaccione
FRMACO

s
metablic
as

METABOLITOS
HIDROSOLUBLE
S

METABOLISM
O bioqumico por el cual los frmacos
Proceso
se transforman en otras sustancias:
Ms polares,
Ms hidrosolubles
Ms fcilmente eliminables
La mayora de las Rx de Fcos tienen lugar en
la fraccin microsomal del hgado . Otros
tejidos como rin, mucosa intestinal,
pulmn, placenta.... tambin tienen
capacidad metabolizadora.

METABOLISM
O

METABOLISM
O

PROCESOS METABLICOS FASES DE FASE I

PROCESOS METABLICOS
Reacciones

enzimticas

desenmascaramiento

que

llevan

al

introduccin

de

grupos polares.
PROCESOS METABLICOS DE FASE II
Reacciones

de

conjugacin

de

los

metabolitos producidos en los procesos de

fase I con molculas endgenas de alta
polaridad.

PROCESOS METABLICOS
DEOXIDACIONES
FASE I
MICROSOMALES
Son
catalizadas

por
el
sistema
enzimtico
denominado
citocromo
P450 (Cit P450)
El sistema requiere para su funcionamiento:

- La hemoprotena (la Cit P450)

- La Cit P450 reductasa
- NADPH
- Fosfatidil colina
- Oxgeno molecular
ECUACIN GENERAL DE
NADPH
+ H+ + O2 + FCONADP+ + H2O +
OXIDACIN:
Droga oxidada

Ciclo del Citocromo P450 en las oxidaciones

farmacolgicas. RH, frmaco original; ROH,
metabolito oxidado

Oxidaciones catalizadas por el sistema de

la Citocromo P450
Hidroxilacin
aromtica
Oxidaciones allicas, benclicas y
proparglicas
Oxidacin de alquenos y
alquinos
Oxidacin de cadenas
hidrocarbonadas
Desalquilaciones de aminas, teres y
tioteres
Oxidacin de aminas y derivados de
azufre
Deshalogenacin

Sobre los Citocromos p450

Los citocromo P450 se designan con la raz CYP,
seguida de un nmero arbigo, una letra y un
segundo nmero que indica famila, subfamilia e
isoforma
Se conocen 13 familias de CYP. En el ser humano
las principales enzimas transformadas de los
xenobiticos pertenecen a las familias 1,2,3
De todas las CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 parecen las
formas ms importantes, representan cerca del
15; 4; 1; 20; 5; 10 Y 30%.

OXIDACIONES NO MICROSOMALES
DESAMINACIN
OXIDATIVA
Catalizadas
por la monoaminooxidasa (MAO),

la
tambin a la familia de las

cual pertenece
flavoprotenas.
Es de localizacin mitocondrial, especializada en la
degradacin de aminas bigenas.
Las aminas 1 son convertidas en aldehdos, los
cuales pueden seguir oxidndose a cidos
OH
carboxlicosOH
HO
HO
Noradrenalina

NH2

MAO

HO
HO


REDUCCIONES
Son
catalizadas por la NADPH citocromo C
reductasa y otras enzimas no especficas.

PROCESOS METABLICOS DE

FASE
II
GLUCURONIZACIN

Es la ruta de eliminacin ms importante

de la mayor parte de los frmacos y
productos endgenos
El cido glucurnico es un metabolito
resultante de la oxidacin de la glucosa

PROCESOS METABLICOS DE LA
FASE II

CONSECUENCIAS DEL
METABOLISMO DE FASE I
INACTIVACIN DEL FCO.

CONVERSIN DE UN PRODUCTO
INACTIVO (PROFRMACO) EN OTRO
ACTIVO.
CONVERSIN DE UN PRODUCTO
ACTIVO EN OTRO ACTIVO.
CONVERSIN DE UN PRODUCTO
ACTIVO EN UN TXICO.

Consecuencias del metabolismo

fase II
Transferencia de grupos polares a los
metabolitos de la fase I del
metabolismo de los frmacos.
Los grupos endogenos polares
agregados son el cido glucurnico,
(tambien acetil, sulfato, glutatin, etc)
Producir metabolitos inactivos
Producir metabolitos muy hidrosolubles
y excretables

Fase II

Fase I
Fase II

Fase II

FACTORES QUE MODIFICAN EL

METABOLISMO DE LOS FRMACOS
Factores fisiolgicos: Edad, sexo, raza,
dieta.
Factores farmacolgicos:
(induccin/inhibicin del metabolismo).
Factores patolgicos.

FACTORES FISIOLGICOS

INDUCCIN/INHIBICIN DEL
METABOLISMO
FACTORES EXGENOS QUE AUMENTA O DISMINUYEN
LOS NIVELES DE ENZIMAS METABOLICAS: CYP, UDPGLUCORONIL TRANSFERASA, GLUTATION
TRANSFERASA

FRMACOS :(FENOBARBITAL)

ALIMENTOS (COLES DE BRUSELAS, REPOLLO,

ZUMO DE POMELO)

TXICOS (TABACO, BENZOPIRENOS)

INDUCCIN DEL METABOLISMO

Isoenzimas del Cit P450 y sus

sustratos

Isoenzimas del Cit P450 y sus

inductores e inhibidores

Porque las interacciones

medicamentosas?
Compuestos que comparten una misma ruta de
biotransformacin (por ejemplo son sustratos de
un mismo CYP), y lo hacen mayoritariamente a
travs de una sola ruta, son compuestos
claramente candidatos a presentar fenmenos
de interaccin frmaco-frmaco
Estas interacciones pueden ser potencialmente
peligrosas cuando se administran frmacos con
un intervalo teraputico estrecho o en
pacientes con factores predisponentes.

Induccin enzimtica
Es el resultado de una mayor sntesis de
enzimas del citocromo P450 tras la
exposicin duradera a un agente
inductor, incrementando as la tasa de
biotransformacin y la disminucin de la
disponibilidad y actividad del frmaco
original, o bien aumentando la toxicidad
del frmaco en el caso de que su
biotransformacin de lugar a metabolitos
activos.

Induccin enzimtica
Una metabolizacin ms activa no se correlaciona
siempre con una disminucin de la toxicidad.
La induccin puede tener consecuencias negativas al
favorecer la aparicin de metabolitos txicos.
Ejem. el efecto inductor que causa la ingesta crnica
de alcohol en el metabolismo del paracetamol cuyos
metabolitos de fase I son los principales causantes
de su toxicidad.
Por ello, el efecto hepatotxico del paracetamol es
mayor en alcohlicos ya que en ellos tiene lugar una
mayor sntesis de un metabolito reactivo, N-acetil-pbenzoquinoneimida, mediado por CYP2E1.

Inhibicin enzimtica
Consiste en una reduccin de la actividad de los enzimas
microsmicos tras la administracin de un agente inhibidor,
ya sea un frmaco u otra sustancia.
La inhibicin de las enzimas CYP ocasionan mayores
concentraciones
plasmticas
del
frmaco
original,
prolongacin del efecto, mayor incidencia de toxicidad.
La inhibicin es un proceso ms rpido que la induccin.
Puede ser: Competitiva (ambos fcos van al mismo sitio de
accin de la enzima), No competitiva (Cuando uno de ellos
forma un complejo Enz-farm y en otro lugar de la enzima que
no es el sitio activo del otro frmaco. Inhibicin suicida o
reversible cuando uno de los frmacos se une
covalentemente (enlace fuerte) con la enzima causando su
destruccin.

EXCRECIN - DEFINICIN.
Paso de un frmaco, o de sus metabolitos, desde el
organismo hacia el exterior a travs de los fluidos
biolgicos.
Va renal
Va biliar
Otras vas, pulmonar, sudoracin, piel, saliva, leche
materna

FILTRACION GLOMERULAR:
Factores condicionantes
Presin hidrosttica
Flujo renal
Tamao del poro
Unin a P. Plasmticas
SECRECION ACTIVA
Factores condicionantes
Transporte activo(transportadores para bases
y cidos)
Flujo renal
Unin a protenas plasmticas
Se localiza en el tbulo contorneado proximal y
en el distal

ELIMINACIN DE FRMACOS POR

VA BILIAR
Sistemas de eliminacin por transporte
activo.
Sustancias de alto peso molecular.
Aniones orgnicos.
Cationes orgnicos.
Sustancias neutras no ionizables.

ELIMINACIN DE FRMACOS
POR OTRAS VAS
Pulmn (sustancias voltiles)
Leche Materna. Difusin pasiva (grado
de

ionizacin,

del

gradiente

de

concentracin, liposolubilidad y del peso

molecular)
Saliva. difusin pasiva

PARMETROS DE ELIMINACIN
Ke, Constante de eliminacin: indica en
trminos porcentuales la velocidad a la que se
elimina un frmaco.
Vida media de eliminacin: tiempo que
tarda una determinada concentracin plasmtica
en reducirse a la mitad
Aclaramiento: Volumen aparente de plasma
que queda depurado por unidad de tiempo