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TRATAMIENTO
EN DIABETES MELLITUS TIPO 2
Pronunciamiento de Consenso
( JCEM septiembre 2010 )
Endocrine Society- Reston, Virginia, 2009
Objetivo:
- Revisar los mecanismos de falla de clula beta
en DM tipo 2 y sus implicancias clnicas para
proteger o evitar tempranamente el deterioro de
la misma.
ANTECEDENTES
- DM 2 es una enfermedad progresiva.
- Patognesis compleja
. Predisposicin gentica
. Ganancia ponderal
. Deficiencia en la accin y secrecin de insulina
. Elevada produccin endgena de glucosa
EVIDENCIA: DM2 = disminucin masa funcional
de cls. Beta, que no adapta secrecin de
insulina a la creciente resistencia a la insulina.
ADA action
ADA goal
6
0
3
6
9 10
Time From Randomization (years)
Conventional
Insulin
Chlorpropamide
Glibenclamide
(glyburide)
Metformin
PATOGNESIS
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
Islet-cell dysfunction
Glucagon
(alpha cell)
Pancreas
Hepatic
glucose
output
Insulin
(beta cell)
Insulin
resistance
Glucose uptake in
muscle and fat
Hyperglycemia
Liver
Muscle
Liver
Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed.
Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145168.
Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775781.
Adipose
tissue
ADQUIRIDOS
GLUCOTOXICIDAD
MOLCULAS INVOLUCRADAS EN
EFECTO BIOLGICO INSULINA
LIPOTOXICIDAD
FACTORES DE TRANSCRIPCIN
INCREMENTO AMILOIDE
POLIPEPTDICO DE LOS
ISLOTES
CITOKINAS INFLAMATORIAS
TASA NETA
CRECIMIENTO
DM tipo 2
apoptosis
clula beta
>
APOPTOSIS
DE CLULA
BETA
replicacin
neognesis
PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CLULA BETA
PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CLULA BETA
TIAZOLIDENDIONAS
En ensayos clnicos, parecen mejorar la funcin
de clula beta en pctes. con DM 2, induciendo
tambin un control glicmico durable.
ADOPT: Estudio a doble ciego, randomizado y
controlado, que compar la durabilidad del
control glicmico entre 4360 pacientes
recientemente diagnosticados de DM2 tratados
con Rosiglitazona, Metformina o Gliburide por una
media de 4 aos.
ADOPT
Treatment Difference at 4 Years
RSG vs MET 0.13 (0.22 to 0.05), P=.002
RSG vs SU 0.42 (0.50 to 0.33), P<.001
8.0
SU
HbA1C%
7.5
MET
RSG
7.0
6.5
6.0
0
Time (years)
Number of patients: 4012
3308
2991
2583
* Mean A1C values per visit are based on a repeated measures mixed model.
Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-2443.
2197
822
PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CLULA BETA
TIAZOLIDENDIONAS
DREAM
Disminucin en un 62% de progresin a diabetes en
pacientes con intolerancia a la glucosa que reciban
Rosiglitazona.
ACT NOW
Redujo la aparicin de diabetes en 81% de
pacientes intolerantes a la glucosa tratados con
Pioglitazona.
Cambios en los ndices de disposicin=mejoramiento
en insulinosensibilidad y funcin de clula beta.
(DREAM)
Cumulative Hazard
Placebo
Rosiglitazone
Years
No. at Risk
Rosiglitazone
2635
2538
2414
1310
217
Placebo
2634
2470
2150
1148
177
60% risk reduction of development of diabetes or death was seen with rosiglitazone
This reduction was additive to standard counseling on healthy eating and exercise
INCRETINAS
Agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-IV
- Agonistas de GLP-1, proveen remplazo
farmacolgico del pptido incretina.
- Inhibidores de DPP-IV, elevan niveles endgenos
de incretinas al bloquear su inactivacin.
. Incrementan secrecin de insulina glucosa
dependiente.
. Disminuyen secrecin de Glucagon.
. Inhiben el vaciamiento gstrico.
. Reducen el apetito.
PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CELULA BETA
Control Subjects
(n=8)
80
IR Insulin, mU/L
IR Insulin, mU/L
80
60
40
20
60
40
20
0
0
60
120
180
Time, min
Oral glucose load
60
120
Time, min
Intravenous (IV) glucose infusion
Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.
180
20
* *
*
*
15
GLP-1 (pmol/l)
NGT
IGT
10
T2DM
60
120
Time (min)
180
240
P=0.0002
Exenatide vs placebo
Exenatide vs healthy
Insulin secretion
(pmolkg-1min-1)
P=0.0029
Time (min)
Mean (SE); N=25
Fehse et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005
HbA1c 0.5
(%)
Exendin-4 5 g
0.12%
Exendin-4 10 g
0.23%
0.08%
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-0.40%
-0.46%
-0.86%
-0.78%
(n=377)
*P<0.01 vs placebo
Met=metformin; SU=sulfonylurea
Buse et al. Diabetes Care. 2004
DeFronzo et al. Diabetes Care. 2005
Kendall et al. Diabetes Care. 2005
*
Exendin-4 + SU
-0.55%
* -0.77%
(n=733)
Placebo-Controlled
Trials
10-g exenatide bd
10-g exenatide bd
10-g exenatide bd
-1
Open-Label Extension
(All subjects: 10 g bd)
-2
-3
-4
-5
10
20
30
40
50
Time (week)
60
70
80
90
N=92; completer cohort; 82-week data; weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo=98
kg, 5 g=98 kg, 10 g=100 kg. Ratner et al. Diabetes Obes Metab. 2006; Data on file, Amylin Pharmaceuticals,
Inc.
Post-meal Glucose
16
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
14
12
10
Placebo (n=247)
Sitagliptin 100 mg (n=234)
8.0
Baseline
24 weeks
Baseline
24 weeks
Placebo (n=204)
Sitagliptin (n=201)
8
0
12
18
24
Time (weeks)
*Least-squares (LS) mean difference from placebo after 24 weeks
Aschner et al. Diabetes Care. 2006
60
120
Time (minutes)
60
120
1400
1200
Sitagliptin 100 mg od
Baseline
End-Treatment
Placebo
Baseline
End-Treatment
1000
800
600
400
200
9
10
11
12
13
Glucose concentration
(mmol/l)
14
8.2
8.2
8.0
8.0
7.8
7.8
HbA1c (%)
HbA1c (%)
7.6
7.4
7.2
12
18
Time (weeks)
7.4
7.2
Placebo (n=224)
Sitagliptin 100 mg (n=453)
7.0
7.6
24
Placebo (n=174)
Sitagliptin 100 mg (n=163)
7.0
0
12
Time (weeks)
18
24
(sitagliptin):
Placebo-adjusted
results
SIGNIFICATIVA
REDUCCIN
A1C COMO
A1C
MONOTERAPIAInclusion Criteria: 7%10%
0.2
0.4
n=193
0.6
0.8
0.6
n=229
0.8
1.0
0.0
0.0
Overall
<8
8<9
0.2
0.4
n=411
0.6
n=769
0.8
0.7
0.6
n=239
0.7
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
CI=confidence interval. *Compared with placebo. Least-squares means adjusted for prior antihyperglycemic
therapy status and baseline value. Difference from placebo. Combined number of patients on JANUVIA or
placebo. ||P<0.001 overall and for treatment-by-subgroup interactions.
n=119
1.4
de HbA1C
cuando se agreg a Metformina o pioglitazona
0
0.2
Metformin
+ Placebo
Metformin
+ JANUVIA
n=224
n=453
0.0%
0.4
0.6
P<0.001*
0.8
0.7%
1.0
n=174
n=163
0.2
0.4
0.2%
0.6
0.8
1.0
P<0.001*
0.9%
0.7% placebosubtracted result
Percentage of patients
47%
n=453
18%
n=224
Placebo +
metformin
Sitagliptin +
metformin
A total of 41 (of 224) patients on placebo plus metformin and 213 (of 453) patients on sitagliptin plus
metformin achieved A1C <7.0%.
Intent-to-treat population using last observation on study before pioglitzone rescue therapy.
IMPLICANCIAS TERAPUTICAS
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