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Neurotransmissore

s
OS PRIMEIROS IDENTIFICADOS FORAM OS
NEUROTRANSMISSORES DE MOLCULAS PEQUENAS, EM
GRANDE QUANTIDADE E ENVOLVIDO EM FUNES
COMPORTAMENTAIS.

O sistema nervoso o mais complexo e diferenciado do


organismo, sendo o primeiro a se diferenciar
embriologicamente e o ltimo a completar o seu
desenvolvimento
Joo Manoel Chapon Cordeiro 1996.

DIVISO DO SISTEMA NERVOSO


SOB O PONTO DE VISTA ANATMICO

S.N.C

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso3.asp#divisao
CREBRO
ENCFALO ...... CEREBELO
MESENCFALO
TRONCO ENCEFLICO
PONTE
BULBO
MEDULA ESPINHAL

S.N.P

NERVOS ...... ESPINHAIS e CRANIANOS


GNGLIOS
TERMINAES NERVOSAS

SOB O PONTO DE VISTA FISIOLGICO


SISTEMA NERVOSO SOMTICO
AFERENTE (SENSITIVO)...................... Exteroceptores
EFERENTE (MOTOR).............................Msculo Esqueltico
SISTEMA NERVOSO VISCERAL
AFERENTE (SENSITIVO).......................Viscereceptores
EFERENTE ( MOTOR).......Msculos liso, cardaco e glndulas ==> S.N.A
Neurnios sensoriais: receptores especializados que residem no comeo de cada cadeia.
Transformam energia fsica em impulsos neurais.

======= NEURNIO ======


Estrutura => Corpo celular, prolongamentos (maior e menores)
Neurotransmissor: reage a uma variedade
de agentes qumicos e fsicos.
-Neurnios
podem
transmitir
as
informaes para outros neurnios e
tecidos.
-Funcionam coletivamente como circuito,
conduzindo informaes de forma rpida
e eficiente.
-Incapacidade
de
se
regenerarem
completamente ou recuperar funo. Na
morte
neuronal,
as
informaes
biolgicas morrem tambm com eles.

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

======= NEURNIO ======


Estrutura => Corpo celular, prolongamentos (maior e menores)
Estrutura:
OS neurnios assumem um nmero infinito de formas, padres de ramificaes e interaes
com outras estruturas.
Membrana celular: semipermevel, funciona com uma barreira e regula o fluxo de
agentes qumicos. Possui protenas que agem como canais inicos e como stio receptores
para propiciar a atividade neural.
Dendritos: rene informaes para o
neurnio. Diversos padres de ramificao
(arborizao dendrtica).
Importncia da arborizao:
Animais que viviam em ambiente enriquecidos possuem maior arborizao
dendrtica no crtex occipital; em clulas piramidais e clulas cerebelares.
Plasticidade dendrtica: importante na infncia, na juventude e em menor
quantidade em adultos e idosos; fator neurotrfico derivado do crebro controla o
crescimento e arborizao.

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

======= NEURNIO ======


Estrutura => Corpo celular, prolongamentos (maior e menores)
Estrutura:
Soma ou corpo celular: Local onde o neurnio fabrica protenas, gera energia e mantm o
metabolismo. Coordenao de entre organelas especficas sob controle das instrues
genticas.
Ncleo: possui o DNA, sendo que cada gene carrega um conjunto de instrues para
sintetizar uma protena especfica.
Axnio: condutor de informaes. Quando sai do soma, existe uma rea chamada cone
axonal, onde inicia o potencial de ao.
-Neurnio de projeo: axnio longo, que atravessa o crebro;
-Neurnio curto: circuito local;

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

======= NEURNIO ======


===== direo do impulso nervoso ======

======= NEURNIO ======


===== MIELINA=====

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

Bainha de mielina: Camada lipdica, aumenta a eficincia dos impulsos


neurais, a medida em que eles disparam ao longo dos axnios. Somente em
clulas do sistema nervoso central.
Clula de Schwann: camada lipdica no sistema nervoso perifrico.

======= NEURNIO ======


======NDULOS DE RANVIER======

Imagem: AMABIS, Jos Mariano; MARTHO, Gilberto Rodrigues. Conceitos


de Biologia. So Paulo, Ed. Moderna, 2001. vol. 2.

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=== NEURNIOS===
Quanto posio
NEURNIO AFERENTE
Conduz o impulso nervoso do
receptor para o SNC.
Responsvel por levar
informaes da superfcie do
corpo para o interior.
Relaciona o meio interno com o
meio externo.

NEURNIO EFERENTE
Conduz o impulso nervoso do
SNC ao efetuador (msculo ou
glndula).

NEURNIO
INTERNUNCIAL OU DE
ASSOCIAO
Faz a unio entre os dois tipos
anteriores. O corpo celular deste
est sempre dentro do SNC.

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp#neurotransmissores

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======= NEURNIO ======


Quanto velocidade de conduo
TIPO A => Grande calibre mielinizadas.
Alfa => proprioceptores dos msculos esquelticos
Beta => mecanorreceptores da pele (Tato)
Gama => dor e frio
TIPO B => Mdio calibre - pr-ganglionares do SNA.
TIPO C => Pequeno calibre - ps-ganglionares do SNA.
Quanto maior o calibre.......... Maior a velocidade de conduo
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CLULAS DA GLIA
So clulas capazes de exercer uma importncia vital aos neurnios,
sendo a principal funo a Nutrio. 50:1
No produzem potencial de ao.
ASTRCITOS ....................... Nutrio e metabolismo
MACRGLIA
CLULAS EPENDIMRIAS ........Revestimento dos
Ventrculos cerebrais e do canal espinhal
OLIGODENDRCITOS ............. Sntese de mielina
MICRGLIA
HORTEGGLIA .................. Clulas de limpeza
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CLULAS DA GLIA

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp#neurotransmissores

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SINAPSES
So pontos de unio entre as clulas nervosas e entre estas e as clulas
efetoras (Msculo ou Glndula).

Imagem: CSAR & CEZAR. Biologia 2. So Paulo, Ed Saraiva, 2002

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp#neurotransmissores

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SINAPSES
QUANTO A LOCALIZAO.
........ CENTRAIS => Localizadas no crebro e medula espinhal
......... PERIFRICAS => Gnglios e placas motoras
QUANTO A FUNO......................EXCITATRIAS
.......................INIBITRIAS
QUANTO AS ESTRUTURAS ENVOLVIDAS
........... AXO-SOMTICA
........... AXO-DENDRTICA
........... AXO-AXNICA
........... DENDRO-DENDRTICAS
........... AXO-SOMTICA-DENDRTICA
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NEUROTRANSMISSORES
So substncias encontradas em vesculas prximas as
sinapses, de natureza qumica variada, que ao serem
liberadas pela fibra pr-sinptica na fenda sinptica
estimulam ou inibem a fibra ps-sinptica.
CLASSE I .......... Acetil colina
Noradrenalina (neurnios ps-ganglionares)
CLASSE II .....................................Adrenalina (medula da adrenal e crebro)
Dopamina
Serotonina
(TIROSINA DOPA DOPAMINA NORADRENALINA ADRENALINA)
GABA
CLASSE III ...............AMINOCIDOS Glicina
Glutamato
CLASSE IV ............................ PEPTDEOS HIPOTALMICOS, HIPOFISRIOS, DE
AO INTESTINAL E CEREBRAL e OUTROS
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EVENTOS ELTRICOS NA CLULA NERVOSA


POTENCIAL DE REPOUSO

o potencial de membrana antes que ocorra a excitao da clula nervosa. Os fluidos em cada lado
da membrana celular possuem diferentes cargas de acordo com suas composies inicas.
o potencial gerado pela bomba de Na+ e K+ que joga 3 Na+ para fora e 2 K+ para dentro contra os
seus gradientes de concentrao. A membrana celular deve consumir energia para impedir que os
componentes intracelulares entre em contato.

=> -75 mV

A diferena
entre cargas
cria o potencial
de repouso

Imagem: www.octopus.furg.br/ensino/anima/atpase/NaKATPase.html

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Eventos eletroqumicos
O neurnio tem um potencial limiar abaixo de qualquer estimulao no
h mudana no potencial.
Potencial de ao: rpida combinao de atividade qumica e eltrica, que
reverte a polaridade da membrana do axnio; o meio externo fica positivo e
meio interno negativo.

Os estmulos sublimiares abrem canais inicos de forma insuficiente. Se o


sinal recebido exceder o limiar, o neurnio dispara e a informao se
propaga.

POTENCIAL DE AO
DESPOLARIZAO
REPOLARIZAO
HIPERPOLARIZAO

http://www.clubedoaudio.com.br/fis3.html

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Propagando o potencial de ao
Presena da mielina na propagao do potencial de ao, atravs de lacunas
intermitentes com alta concentrao de canais de Na (sdio)
Conduo saltatria: potencial de ao propagado salta entre as lacunas,
nos ndulos de ranvier.

Trmino do potencial de ao
O neurnio retorna ao seu potencial de membrana de repouso.

Atividade na sinapse
O neurnio retorna ao seu potencial de membrana de repouso.

Neurotransmissores
Acetilcolina
Alta capacidade de circulao modelo de atividade neurotransmissora
clssica
Facilidade na interao ligante/receptor (chave/fechadura)

Sntese Neuronal
1 Transporte de colina + Acetil CoA
2 Sintetizada no corpo celular
3 Transportada para o terminal do axnio
4 Catalisao do Acetato + colina

Sntese de Acetilcolina

Neurotransmissores
5 Armazenamento em vesculas
6 Liga-se a receptores
nicotnicos/mucosacarnicos
7 As molculas que ocupam a sinapse
so recicladas e reempacotadas
(receptao)
8 Enzima desativadoras acetilcolinesterase
Efeitos sobre junes musculares, cognio,
sono, aprendizagem...

Distribuio da Acetilcolina no crebro

Prosencfalo basal (ncleo septal


e basal
Hipocampo e crtex
Tlamo, diencfalo, ponte,
cerebelo...

Ex: Doena de Alzheimer

Neurotransmissores
Catecolaminas
Incluem a Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina.
Compartilham um ncleo catecol e tambm uma via Biosinttica comum.
Dependendo do tipo neuronal, enzimas refinam e moldam para produzir o
neurotransmissor necessrio.

Aps a catecolamina ser liberada, a rpida remoo e


desativao so crticas.
1)Recaptao: processo pelo qual a cl que secreta o
reabsorve.
2)Difuso: permite que o neurotransmissor v para reas
extracelulares
3)Inibidores da MAO: realizada por enzimas como
monoamina oxidase

Via Dopaminrgica
Agonistas da dopamina: psicoestimulantes
Sintomas da esquizofrenia
TDAH
Parkinson

Ateno, orientao, Fome e Sede


TEPT
Depresso

Neurotransmissores
Serotonina
No atravessa a barreira hematoenceflica, logo, os neurnios do SNC
fabricam serotonina.
A partir do suprimento de Triptofano. 1 Entrada de triptofano
2 Triptofano hidroxilase
3 5-Hidroxitripofano
4 Descaboxilase de
aminocidos aromticos
5 Serotonina 5 HT

Temperatura corporal, respirao,


liberao de hormnios, ateno e
excitao, humor, agressividade.

Neurotransmissores
Transmissores Aminocidos
Aminocidos excitatrios aspartato e glutamato
Regulao de atividades cognitivas; principalmente no hipocampo e relao
com plasticidade cerebral receptores AMPA e NMDA
Ampaquina: expectativa de melhora cognitiva para D. Alzheimer.
Excitao excessiva: neurotoxicidade modelo para esquizofrenia e
alergias alimentares

Neurotransmissores
Aminocidos inibitrios
GABA: principal neurotransmissor inibitrio
Gaba tambm armazenado na poro pr-sinptica e, quando liberado na
sinapse, se liga aos receptores GABAa.
Canais de Cl se abrem e h influxo de cloreto para o meio intracelular,
provocando hiperpolarizao.
A hiperpolarizao faz com que o neurnio fique mais negativo,
interrompendo o impulso.

O GABA que no se liga aos receptores


captados por cls da glia e astrcitos coleta de
glicose
Encontrada em vrias reas do crebro, portanto,
as funes inibitrias tem papel evolutivo.
GABA e lcool: possui afinidade pelos receptores
de GABA
No GABA acrescenta mais um fator inibitrio:
depresso, falta de habilidades motoras e
sedao.

Neurotransmissores
Neuropeptdeos
Opiides endgenos:inicialmente usado para desenteria; posteriormente,
derivados de morfina passam a ser utilizados em pacientes e soldados com
dor.
Devido a familiaridade do ser humano com opiceos, fica clara que eles
atuam no crebro receptores para alcaloides
Porm, no era sabido que o crebro produzia uma substncia que se
encaixava nos receptores de opiceos. endorfina natural (dor e
processamento emocional)

Neurotransmissores
Existem trs famlias de peptdeos opiides: endorfinas; encefalinas e
dinorfinas.
No so sintetizados por controle enzimtico direto ou sintetizados no
terminal axonal.
sintetizado a partir de um pr-hormnio e levado por transporte axonal
lento at o boto sinptico.
Vrios opiides podem se ligar a diferentes receptores:
Ex: morfina, codena, herona ligam-se ao receptor Um, provocando analgesia,
euforia e depresso respiratria. J no receptor capa, os efeitos so
analgesia, disforia e depresso respitatria.

Base
Neurobiolgica da
Depresso

O impacto da depresso
Estimativas de prevalncia na populao em 12 meses de
6,6% e na vida de 16,2%.
Afeta 340 milhes de pessoas em todo o mundo.
mulheres/ homens = 2:1 (diferena tem incio na
adolescncia).
Incio em qualquer idade, mas o perodo de maior incidncia
dos 25 aos 30 anos e de prevalncia dos 30 aos 44 anos.
0,4 a 2,5% das crianas e adolescentes.
Kessler et al., 2003

Prejuzo global acentuado


2004
Infeces respiratrias
baixas
Diarrias
Depresso
Doena cardaca isqumica
HIV/AIDS
Doenas cerebrovasculares
Prematuridade e baixo peso
ao nascer
Asfixia e trauma ao nascer
Acidentes de trnsito
Infeces neonatais e outras

2030
1

Depresso

2
3

Doena cardaca isqumica

4
5
6
7

Doenas cerebrovasculares

8
9
10

Acidentes de trnsito

DPOC
Infeces respiratrias baixas
Perda auditiva iniciada no
adulto
Erros de refrao
HIV/AIDS
Diabetes mellitus

OMS, 2004

Impacto econmico
No Reino Unido o custo direto com a depresso maior que o custo com
diabetes e hipertenso juntos.
Os custos indiretos so ainda maiores e correspondem a 62% dos custos
totais (estes incluem perda da produtividade no trabalho, absentesmo e
desemprego).
Nos servios de ateno primria a prevalncia da depresso de 10 a 30%
entre todos pacientes.
Estes pacientes recebem tratamentos no psiquitricos 2 a 4 vezes mais
que aqueles sem depresso.

(Scot and Dickey, 2003; Greenberg et al., 2003)

Circuito neuroanatmico da
depresso
crtex-pr frontal na depresso
maior: atrofia e perda celulares
menor fluxo sanguneo e
metabolismo

Crtex cingulado anterior: tristeza e


problemas de concentrao

Hipotlamo: alterao do apetite,


da libido e dos estados
autonmicos

Nucleus accumbens: anedonia e


tristeza

Tlamo/tronco enceflico:
Sono e estados de excitao
alterados

REGULAO DE DIFERENTES ASPECTOS DO HUMOR, COGNIO E


COMPORTAMENTO PELOS NEUROTRANSMISSORES

DOPAMINA

NORADRENALINA

ATENO
MOTIVAO
PRAZER
RECOMPENSA

ALERTA
ENERGIA
HUMOR
ANSIEDADE

OBSESSO E
COMPULSO
SEROTONINA

Neuroqumica da depresso
Deficincia nas concentraes de serotonina (5-HT) e noradrenalina nas
sinapses centrais do crebro.
Pesquisam apontam que o incio dos sintomas
depressivos dependem menos dos nveis de
serotonina circulantes e mais da sensibilidade dos
neurnios ps-sinpticos (Pedro Delgado, 2000)
Antidepressivos aumentam a atividade
serotonrgica em dias, mas a ao
teraputica depende do uso contnuo
auto-receptores monitoram a quantidade de
serotonina liberada pela cl. Resulta em uma
taxa d disparo menor para que neurnios
monoaminrgicos compensem nveis maiores
de monoaminas.

Hiptese monoaminrgica
Mecanismo de ao das drogas

Limitaes:
Apesar da ao dos ADs nos receptores ps-sinpticos ser imediata, a
resposta clnica s ocorre de 2 a 3 semanas depois.
Medidas de metablitos de NA e 5-HT no mostravam padro consistente
Tentativas de definir subgrupos falharam
No possvel predizer com certeza a resposta ao tratamento

INCIO DA AO DOS
ANTIDEPRESSIVOS
Efeitos Sinpticos
(horas a dias)

Efeitos Colaterais
(horas a dias)

Efeitos Teraputicos
(1 a 6 semanas)
0

Tempo de incio do antidepressivo (em semanas)


Richelson. Mayo Clin Proc. 1994
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

FASES DO TRATAMENTO DA
DEPRESSO

Recada

Recorrncia

Recada
re
Prog

Sinptomas

Resposta

der
is or

n
ssio

to d

Gravidade

Normalidade

Doena

Aguda
Continuao
(6-12 semanas) (4-9 meses)
Adapted from AHCPR. Depression in Primary Care. 1993

Tempo

Manuteno
(1 ou mais anos)

Sintomas da depresso
Sintomas tpicos:
1. humor depressivo
2. perda de interesse ou prazer (anedonia)
3. energia reduzida, fadiga constante

Outros sintomas comuns


1. ateno e concentrao reduzidas
2. auto-confiana e auto-estima reduzidas
3. idias de culpa e runa
4. agitao ou retardo psicomotor
5. idias ou atos contra si mesmo ou de suicdio
6. sono prejudicado
7. alterao do apetite.

Depresso x tristeza normal


Depresso
Mais intensa
Mais duradoura
No reage aos estmulos positivos
Prejuzo funcional
Piora com o tempo
Sem fator causal necessariamente
Lentificao psicomotora

Tristeza normal
Menos intensa
Menos duradoura
Reage a estmulos positivos
Prejuzo funcional limitado
Melhora com o tempo
Tem fator causal
Sem lentificao psicomotora

Comorbidades
TEPT
20%

Fobia simples
24%

Fobia Social
27%

TAG
17%

DEPRESSO

Pnico
10%

Agorafobia
16%

Qualquer transtorno de ansiedade


(ao longo da vida)
60% de comorbidade
Kessler et al., 2003

Agentes Antidepressivos
Antidepressivos Tricclicos (ADT)
Inibidores Seletivos da Recaptao da Serotonina (ISRS)
Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)
Antidepressivos Atpicos

Agentes Antidepressivos
ADT:
Imipramina, Desipramina, Clomipramina.
Bloqueia a recaptao de aminas pelas terminaes nervosas atravs de sua
competio pelo stio de ligao das protenas transportadoras.
Inibe a captura de serotonina com melhor eficcia (melhora dos sintomas emocionais)
do que na dopamina (sintomas biolgicos)
Potencializam a transmisso realizada pela 5-HT e NA.
Efeitos colaterais: sedao, confuso e falta de coordenao motora. Boca seca, viso
embaada, constipao e reteno urinria.
Perigosos em superdosagens: toxicidade aguda.
Interao com outros frmacos: dependem do metabolismo heptico que pode ser
inibido por uso de esteroides e antipsicticos; No pode usar alcool! Anti- Hipertensivos

Agentes Antidepressivos

Agentes Antidepressivos
ISRS:
Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina.
Menor atuao em receptores
colinrgicos e menor risco de
superdosagem.
So recomendados na Depresso leve
ou moderado.

Efeitos adversos: anorexia, nusea,


insnia, perda da libido e frigidez.
(aumento de 5-HT extracelular no
receptor errado ou na regio cerebral
errada)
Interao medicamentosa: IMAO
sndrome da serotonina
Baixa eficcia pra crianas com aumento
do risco de suicdio.

Agentes Antidepressivos
IMAO:
Fenelzina, Selegilina, Iproniazida.
Primeiro frmaco utilizado para depresso.
Inibio irreversvel das enzimas MAO (A e B).
Causam aumento rpido e sustentado da 5-HT, NA e Dopamina cerebral nos
neurnios, porm, sem afetar a liberao em resposta a atividade nervosa.
Efeitos adversos: aumento da atividade motora, euforia e excitao. Hipotenso.
Reao ao queijo: resposta hipertensiva a alimento contendo tiramina (queijo, cerveja, vinho)

Agentes Antidepressivos
Antidepressivos ADT

ISRS

IMAO

Exemplos

Imipramina
Desipramina
Clomipramina

Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina

Fenelzina
Selegilina

Efeito Imediato sobre


o humor

Sedao

Nenhum

Euforia

Estabilizadores do Humor
Ltio
Administrado via oral na forma de Carbonato de Ltio.
Muito Txico: Nuseas, vmitos e diarrias.
Mecanismo de ao complexo: aumenta a renovao de NA e 5-HT cerebral mas inibe a
liberao decorrente da despolarizao.
Depleo de Fosfatidilinositol (IP).
Reduo da produo de AMPc.
Controlam a mania e a depresso (bipolar).

Locais de Ao dos Antidepressivos e do Ltio


Dessensibilizado

Tirosina
Tirosina Hidroxilase

Ltio

ADT

2R

1R

IP
PIP2

DOPA
DOPA descarboxilase

Liberao

NE

IP3
DAG

Dopamina

IP2

PLC

Ltio
MAO

R
Dessensibilizado

Recaptao
Inibidores
MAO
D. Damiani 2003

ADTs e
Estimulantes

ADT = antidepressivo tricclico


PLC = fosfolipase C

Terapia x Farmacologia
Pessoas que sofrem de depresso h muito tempo podem se beneficiar de terapia (conversa)
quando outros mtodos de tratamento, como o uso de medicamentos antidepressivos, no
estiverem funcionando, sugere um novo estudo realizado pela Escola de Sade Pblica da
Universidade de Washington.
Para avaliar a eficcia da terapia em oposio ao uso de diferentes antidepressivos, Trivedi e
sua equipe revisaram uma sria de sete estudos envolvendo aproximadamente 600 adultos
como transtorno grave de depresso, que no tinham tido melhoras com o uso de medicao.
Cada um dos estudos funcionou como um ensaio aleatrio, ou seja, mdicos e pacientes no
tiveram poder de escolha sobre cada tipo de tratamento a ser adotado; ao contrrio, pacientes
receberam diferentes tratamentos aleatoriamente. Este o tipo mais confivel de estudo.
Os resultados, publicados no Journal of General Internal Medicine, foram favorveis de forma
geral. Alguns deles apontaram que os pacientes se beneficiaram mais da combinao
terapia/medicao do que somente do uso de medicamentos. Outros mostraram que a terapia
foi benfica tanto como forma complementar quanto como nico tipo de tratamento, mas nem
tanto quanto trocar a prescrio do paciente ou usar medicamentos complementares.
Segundo os pesquisadores, os resultados mostram que a terapia pode ser promissora para
aqueles que no vem melhora com o uso de medicamentos.