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NANOPARTICULAS POLIMERICAS

PREPARAO E
APLICAO

AULA 5 QP-434-2007

Introduo
Liberao Controlada de Frmacos

Liberao de frmacos a uma velocidade


e/ou numa localizao indicada para a
necessidade do corpo ou estado da
doena em um perodo especificado de
tempo:
Liberao temporal: controle sobre a
velocidade da liberao do frmaco
Liberao espacial: controle sobre a
localizao do frmaco

Hamid Ghandehari in <hghandeh@rx.umaryland.edu >

Introduo
Liberao espacial
= Molcula do frmaco

TUMOR

LIBERAO EXCLUSIVA DO FRMACO A TIPOS ESPECFICOS DE CLULAS

Hamid Ghandehari in <hghandeh@rx.umaryland.edu>.

Introduo
Liberao temporal
P
L
s
m
a

Convencional
Liberao ordem zero

Efeitos adversos
Nveis txicos
Faixa teraputica
Concentrao
Min. efetiva
Sem efeito

l
e
v
e
l

Tempo/dosagem administrada

Sistema de Liberao Control


O comportamento do frmaco in vivo pode ser mudado
drasticamente ao incorpora-lo num carregador. Os veculos de
liberao de frmacos coloidais podem prover:
Liberao lenta de compostos as vezes txicos
Habilidade de guiar uma distribuio sistmica
Habilidade de proteger frmacos de degradao ambiental
Habilidade de direcionar a alvos especficos diretamente em
tecidos
Sistemas coloidais em uso so:

Nanopartculas
Microesferas
Emulses
Lipossomas

d<1m
d>1m
100nm<d<5m
20nm<d<2m

Micro/nanoesferas e capsulas
NANOESFERAS

Monolitica

NANOPARTICULAS

NANOCAPSULAS
Adapted of Lambert,G. Oligonucleotide and Nanoparticles Page,
<http://perso.clubinternet.fr/ajetudes/nano/index. html> dez/ 2003.

Reservato
rio

METODOS DE PREPARAO
1- Atravs de polimerizao de monmeros
Problemas:
obtidas
induzindo-se
a
polimerizao. Difcil controle da extenso
da reao-massa molar no controlada.
Purificao posterior. Interao do polmero
com o ativo.
2- Diretamente da macromolcula
ou
polmero pr-formado.

Polmeros
biodegradaveis
O
O

CH2

Poli(acido glicolico)
ou PGA
CH3
O

CH

(CH2)5

Poli (-caprolactona)
ou PCL

O
C

Poli(acido lactico)
ou PLA

Poly(3-hydroxybutyrate-co-valerate) or PHBV

BIOPOLMEROS TPICOS

Polmeros biodegradveis e bioabsorvveis;


Degradao depende de: MM, estrutura,
solubilidade,composio da cadeia,grau de
cristalinidade.

(PLGA)

EMULSIFICAO/EVAPORAO DE SOLVENTE

Trata-se de um mtodo simples, de fcil


transposio de escala e cuja realizao em
condies asspticas garante a esterilidade
final do produto.
Em linhas gerais o polmero dissolvido
em solvente voltil em gua, como CHCl3
ou CH2Cl2. Se dispersa em gua por
emulsificao com temnsoativo apropriado.
Algumas revises: Couvreur et al. Eur. J. Pharm. 41, 2 (1995); Alonso. Nanoparticulate drug
carrier technology. In Cohgen (Ed). Microparticuate Systems for the delivery of proteins and
Vaccines. M. Dekkrt, N.Y. 2996, p. 203; Soppomath et al., J. Control. Rel. 70, 1 (2001).

MTODOS MAIS IMPORTANTES DE


PREPARAO DE NANOPARTCULAS
Maria I. R e M.F.A. Rodrigues-IPT-2004

1-MTODO DE EMULSIFICAO/EVAPORAO
DE SOLVENTE
Sanchez et al. Int. J. Pharm. 99, 263
(1993); Zambaux et al. J. Control.
Rel. 50, 31 (1998); Verrechia et al.,
J. Biom. Mater. Res. 27, 1019 (1993)

FASE AQUOSA
gua destilada
Tensoativo
FASE ORGNICA
Solvente orgnico
Polmero
Agente ativo

Homogenizao
Sonicao
Aps a formao da nanoemulso, o solvente
EMULSO
se difunde para a fase externa (extrao para
a fase aquosa) at saturao da mesma. Com a
leo em gua
evaporao das molculas do solvente que
atingem a interfase fase aquosa-ar, reestabelece-se
o gradiente de concentrao, ou seja, a fora motriz
para a difuso do solvente orgnico das nanogotas para
a fase aquosa. Ao ser eliminado o solvente, o polmero
precipita levando a formao das nanoesferas.

Extrao do solvente
Evaporao do solvente

SUSPENSO DE NANOPARTCULAS

PREPARAO

2 solventes
Evaporao de solvente modificado
solveis
(nanoesferas).
entre si
(um nosolvente
para o
SEI, 22.000x, 20 kV, topografia
polmero)
Laboratrio -

SEI, 2.300 x, 20 kV, topografia

Preparao: 10% (surfatante), 0,8%

APLICAO
1- Formao de nanoesferas para substncias lipoflicas. Este mtodo
tem sido modificado para uma emulso mltipla do tipo gua/leo/gua.
2- Limitaes: a) Emulso leo/gua deve ter uma fase dispersa (leo)
bastante fina e homognea (requer bastante tensoativo e tcnicas de
agitao elevada). b) Solventes orgnicos (clorados) e tensoativos usados
(lcool polivinlico, p.ex.) no so compatveis com aplicaes biolgicas.
3- Alternativas: Uso de tensoativos como albumina de soro humano.
4- Propriedades otimizadas: dimetro mdio e distribuio de tamanho;
re-suspenso num veculo aquoso sem agregao; teor de frmaco; taxa
de liberao, taxa de degradao; esterilidade; apirogenecidade; e teor de
solvente residual.
5- Variveis: Volume da fase aquosa para a fase orgnica; concentrao
do polmero na fase orgnica; concentrao do frmaco na fase orgnica;
presena de tensoativo em ambas fases (orgnica e aquosa); solubilidade
do frmaco na fase aquosa (nvel de saturao); mtodo e velocidade de
agitao.

-2-MTODO

DE

EMULSIFICAO

ESPONTNEA/DIFUSO DE SOLVENTE
(Niwa et al. J. Pharm. Biopharm. 25, 89 91993).

Um solvente miscvel em gua (acetona, etanol ou


metanol) misturado ao solvente immiscvel (CHCl3,
ou CH2Cl2). A difuso espontnea do solvente miscvil
no meio aquoso cria uma turbulncia interfacial entre
as duas fases levando a formao de partculas menores.
Fase aquosa
Fase
orgnica

Difuso rpida do
solvente miscvel
com gua

Quanto maior a proporo do solvente miscvil na mistura


menores as partculas formadas.

Nanopartculas

3-MTODO DE NANOPRECIPITAO
Envolve o uso de um solvente orgnico que completamente solvel na fase
aquosa externa consequentemente a extrao e a evaporao do solvente
no so nescesrias para a precipitao do polmero.
FASE AQUOSA
gua destilada
Tensoativo
FASE ORGNICA
Solvente orgnico
leo
Polmero
Agente ativo

p.ex. acetona
FASE ORGNICA
Solvente orgnico
Polmero
Agente ativo

Agitao

nanoesferas

nanocapsulas
SUSPENSO DE NANOPARTCULAS
Fessi et al. Eur Pat. 0275796 B1 (1987).

Metodo Encapsulao de
agente ativo
Nanoprecipitao mtodo de deslocao de
solvente
CH 3
HO

CH 2CH 2O

CH CH 2O
m/2

CH 2CH 2O H
n

m/2

1,2% PLURONIC (1)


3% (PLGA / acetona) + 4 mg de agente ativo (2)
(2) colocado em (1)

PLGA nanoesferas Encapsulamento de vio


PLGA-PLURONIC-PVA system

4-MTODO DE SALTING-0UT
Esta baseada na formao de uma emulso pela incorporao, sob agitao, de uma
soluo aquosa saturada de alcool polivinlico (PVA) em uma soluo de polmero dissolvido
em acetona. O PVA tem o papel de estabilizar a disperso. Aqui a miscibilidade das duas
fases impossibilitada pela saturao da fase aquosa com PVA. A precipitao do polmero
ocorre quando uma quantidade
FASE ORGNICA
adicional de gua adicionada
Solvente orgnico
permitindo ento a difuso
Polmero
da acetona para a fase aquosa.
Agente ativo
Este mtodo adequado quando
ativo e polmeros so solveis em solventes
FASE AQUOSA
polares como acetona ou etanol.
(sal)
gua destilada
Agitao
Tensoativo (PVA)
Ibrahim et al. Int. J. Pharm.
87, 239 (1992); Allemann et
al., Int. J. Pharm. 87, 247 (1992).

EMULSO
gua em leo
gua destilada

SUSPENSO DE NANOPARTCULAS

5-MTODO DE EMULSIFICAO/DIFUSO DE
SOLVENTE
Envolve o uso de um solvente parcialmente miscvel em gua, que previamente saturado
em gua para garantir o equilbrio termodinmico inicial de ambas as fases. A precipitao
Ocorre quando uma quantidade adicional de gua adicionado ao sistema, permitindo
ento a difuso do solvente para a fase aquosa.
Leroux et al. Eur. J. Pharm.
Biopharm. 41, 14 (1995).
Quintanar-Guerreo et al.
Pharm Res. 15, 1056 (1998).
Formada a emulso do tipo
leo/gua e o tensoativo
adsorvido na superfcie das
gotas da fase orgnica
dispersas na fase aquosa

FASE AQUOSA
(saturada em solvente orgnico)
gua destilada
Tensoativo

Agitao

FASE ORGNICA
(saturada em gua)
Solvente orgnico
Polmero
Agente ativo

EMULSO
A adio de gua ao sistema
leo em gua
desestabiliza o estado de equilbrio
e promove a difuso do solvente
gua destilada
na fase aquosa levando formao
das nanopartculas
SUSPENSO DE NANOPARTCULAS

VANTAGENS
Este mtodo apresenta algumas vantagens sobre
o mtodo de nanoprecipitao como a possibilidade
de controle do tamanho das nanopartculas. Estas
apresentam tamanhos superiores quelas
preparadas por nanoprecipitao, normalmente
entre 250-600 nm, dependendo de vrios
parmetros como tipo e concentrao do
tensoativo e do polmero, tempo e velocidade
de agitao.

Mtodos para a preparao de nanopartculas carregadas


com frmacos convencionais
-------------------------------------------------------------Mtodo
Polmero Frmaco Tamanho(nm)
o/w
o/w
o/w
o/w
solv-disp
solv-disp
solv-disp
solv-disp
solv-disp
o/w
o/w

PLA, PLA-b-PEG
PLA-PEG-PLA
PLGA
PEO-b-PBLA
PMLAiPr
PMLAnHe
PLGA
PLGA
PCL, PLA,
PCL-co-PLA
PEO-b-PCL
PLA

Lidocaine
Progesterone
Dexamethasone
Doxorubicin
Halofantrin
Halofantrin
Vancomycin
Procaine Hydr.
Nimodipine
Enalapril maleate
Lidocaine

247-817
193-335
109-155
37
150-160
90-190
160-170
<210
81-132
50
115-123b

PBLG = poly(-benzyl L-glutamate); PBLA = poly(-benzyl L-aspartate); PMLAiPr =


poly(-malic acid isopropil ester); PMLAnHe = poly(-malic acid neohexil ester).
b
Dimension of unloaded particles.
a

PREPARAO DE MICRO E NANOPARTICULAS CARREGADAS COM


FRMACOS PROTECOS.a
Mtodo
Polmero
Proteina
Tamanho (nm)
w/o/w
w/o/w
w/o/w
w/o/w
w/o/w
w/o/w
w/o/w
w/o/w

w/o/w
w/o/w
w/o/w

PLGA
PLGA
PLGA
PLGA, PLA
PLGA/PLA blend
PLGA, PCL
PLA
PLGA
FITC-HRP
PLGA
PLGA
PLGA
Biod. polym.
PLGA
PLGA
PEG-PLGA
PEG-co-PBT

w/o/w

PLGA-b-PEO

w/o/w
w/o/w
o/w
o/w

L-asparaginase
BSA
BSA
BSA
BSA
BSA
Protein C
FITC-BSA
TRH
IL-1+BSA
Rism. porcine s
Peptides
BSA
rhBMP
BSA
BSA
BSA

196-226
s
100-200
s
s
20-1000
230-340
s
250-800
s
300-600
s
s
s

s = microsize; CP = coprecipitation; FITC-BSA = fluorescein isothiocyanate-labeled BSA; FITC-HRP = fluorescein


isothiocyanate-labeled horseradish peroxidase; IL-1 = recombinant human interleukin-1; rhBMP = recombinant
human bone morphogenetic protein-2
a

Exemplo de encapsulao
utilizando nanocpsulas.

PREPARAO

Controle das variveis de processo


temperatura
[tensoativo]

[polmero]

evaporao

No

solvente

Sim
agitao

Precipitao
cogulos
agregados
grandes
espuma

Modo adio

Formas
arredondadas
superfcie lisa
baixa
polidispersidade

BSA/PHB159
BSA/PHBV140

BSA/PHB540
BSA/PHB273

1.- PHBV140 libera menos BSA que PHB159 (Diferencias de porosidade nas matrizes) PHBV
menos porosa que PHB.
2.- Pouca diferencia entre PHB540 e o 273. (Conway et al. J. Control. Rel. 49, 1 (1997)

The effect of type of organic phase solvents on the


particle size of
poly(d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles.
Song et al. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng.
Aspects 276 (2006) 162167
Nanoparticulas de PLGA foram preparadas por mtodo de
emulsificao/difuso.
Efeito de 4 solventes no tamanho da partcula: acetato de etila,
carbonato de propileno, acetona e diclorometano.
Tres estabilizadores foram usados: Didodecil dimetil brometo de amonio
(DMAB), poli(vinil alcool) (PVA) e Pluronic F68.
Preparao: 100 mg de PLGA foi dissolvido em 10 ml de vrios solventes (EA,
PC, ACE,e DCM). As fases orgnicas foram adicionadas em 20 ml de uma fase
aquosa contendo o estabilizador. Aps uma saturao mutua da fase orgnica
e a aquosa, a mistura foi emulsificada por 1 min com um sonicador de ponta.
Para permitir a difuso do solvente orgnico na gua, um volume constante de
gua (80 ml) foi subsequentemente adicionado a emulso o/w sob uma
agitao magntica moderada formando as nanopartculas de PLGA

A distribuio do valor mdio de tamanho da


partcula forma medidas por espectroscopia de
correlao de ftons (NICOMP, model 380, CA,
USA). O tamanho da partcula foi expressa como
dimetro mdio em volume-peso em nanmetro, e
obtido de medidas de trs bateladas de
nanopartculas.

Partculas pequenas foram obtidas usando solventes parcialmente solveis em


gua (EA, PC), entretanto partculas grandes foram obtidas usando solvente
totalmente solveis em gua (ACE) e solvente imiscveis em gua (DCM). Como as
nanopartculas so formadas das gotas de emulso aps difuso do solvente
orgnico, seu tamanho dependente da estabilidade das gotas da emulso, que
colidem e coalescem ou aderem ou aglutinam entre elas. Quando o estabilizador
permanece na interfase liquidoliquido durante o processo de difuso, e seu efeito
protetor adequado e logo as nanopartculas so formadas. As partculas
pequenas para EA e PC foram atribudas tanto a a proteo adequada do
estabilizador contra a coalescencia e a baixa tenso interfacial entre as fases
aquosa e orgnica, resultante de sua natureza de solubilidade parcial em gua.

EA

DCM

ACE
AC

Quando EA, um solvente orgnico parcialmente solvel em gua foi usado, foram
formadas uma pequena e discreta partculas de tamanho de 4070 nm. Por outro lado,
partculas grandes e agregados de 350450 nm foram observados em DCM como
solvente orgnico imiscvel em gua. Quando ACE, solvente orgnico completamente
solvel em gua foi usado, partculas grandes e discretas de 250400 nm foram
obtidas. Das imagens de AFM, pode ser visto que nanopartculas abaixo de 70 nm so
obtidas usando um solvente parcialmente solvel em gua (EA) que quando usou-se
um solvente imiscvel em gua (DCM) ou um solvente completamente solvel em gua
(ACE). Isto est de acordo com os resultados da distribuio de tamanho de partcula
nas Figura 1.

OS AUTORES EXPLICAM ISTO DA SEGUINTE MANEIRA


As partculas pequenas para EA e PC foram atribudas tanto a proteo
adequada do estabilizador contra a coalescencia e a baixa tenso interfacial entre
as fases aquosa e orgnica, resultante de sua natureza de solubilidade parcial
em gua. Entretanto, quando DCM foi usado como solvente na fase orgnica
praticamente cada formulao resultou em agregao significativa devido a sua
natureza imiscvel com gua e o estabilizador DMAB no foi capaz de prevenir
completamente a agregao dos gotas de emulso, levando a tamanhos de
partculas grandes (390 nm). de outra maneira, como ACE completamente
miscvel com gua, emulses estveis entre as fases orgnicas e aquosas no
so formadas a pesar da presena de um estabilizador. Logo aps de misturar
as duas fases, PLGA imediatamente precipita como partculas sub-micron
resultando em partculas de tamanho grande.

ntrariamente ao resultado de DMAB na Fig. 1, pequenos tamanhos de partculas


ixo de 70 nm no foram, obtidas por PC e EA, e no houve uma grande diferencia
distribuio do tamanho das partculas entre solvente parcialmente solveis em gua
e PC) ou solvente totalmente solvel em gua (ACE) e em solvente imiscvel em gua
D) em PVA ou Pluronic F68. Em particular, os tamanhos mdios de partculas de
opartculas de PLGA estabilizadas com PVA mostraram valores similares na Fig. 3,
ependente na diferencia do solvente na fase orgnica. Tambm interessante para
ronic F68 na Fig. 4 que EA mostra tamanho menor que em PC, que mostra diferente
il com os resultados de DMAB e PVA na Figs. 1 e 3, respectivamente. Em sistemas de
abilizante no inicos (PVA e Pluronic F68), as partculas esto estabilizadas por
edimento estrico, mas num sistema de estabilizador inico (DMAB), as partculas
estabilizadas por repulso eletrosttica. Os resultados acima significam que o
to do tipo de solvente na fase orgnica para obter nanopartculas pequenas de
GA abaixo de 70 nm chega a ser mais importante quando partculas so estabilizadas
repulso eletrosttica que impedimento estrico.

As partculas menores (50 nm) foram obtidas usando DMAB (estabilizador) e PC


(solvente na fase orgnica), entretanto, as partculas maiores (461 nm) foram
obtidas usando Pluronic F68 (estabilizador) e DCM (solvente na fase orgnica).
Estes resultados indicam que a escolha adequada do solvente na fase orgnica
e estabilizador o fator chave na determinao do dimetro mdio das
nanopartculas de PLGA.

SOLVENTE: PC

O tamanho das partculas para PVA e Pluronic F68 diminui rapidamente com
pequenas mudanas na concentrao mas muito pouco para DMAB. Isto indica que
com aumento da concentrao do estabilizador para PVA e Pluronic F68, mais
molculas do estabilizador so adsorvidas na interfase das gotas de emulso,
permitindo um aumento na proteo contra a coalescencia e resultando em gotas
menores da emulso. Outros autores prepararam nanopartculas de
poli(metilmetacrilato)
(PMMA)
usando
PVA
como
estabilizante
por
emulsificao/difuso, e pesquisaram o efeito da concentrao do PVA no tamanho
das nanopartculas de PMMA. Eles observaram que a estabilidade fsica das
nanopartculas de PMMA aumentou com aumento de concentrao de PVA, levando a
nanopartculas de tamanhos menores. Entretanto, para DMAB, somente uma
pequena quantidade de estabilizador adsorvida na interfase das gotas da emulso.
O excesso permanece na fase aquosa continua e no joga nenhum papel
significativo na emulsificao. O tamanho mdio das nanopartculas de PLGA
preparadas usando DMAB como estabilizante menor que aqueles com PVA e
Pluronic F68, que est de acordo com os resultados dos outros autores.

Quando EA e PC, solventes parcialmente solveis em gua, o tamanho mdio


diminui rapidamente quando aumenta o volume de gua adicionado na faixa
de 2040 ml, mas pouca mudana foi observada acima de 80 ml. Entretanto,
para ACE, um solvente totalmente solvel em gua, o volume de gua adicionado
no joga papel importante no tamanho da partcula comparado EA e PC, e o
tamanho da partcula diminui moderadamente quando aumenta o volume de
gua adicionado. Estes resultados significam que o volume adicionado de gua
um fator importante na determinao do tamanho da partcula de PLGA
para solventes parcialmente solveis em gua como PC e EA. Tambm, foi
observado que o tamanho mdio das partculas de PLGA preparadas usando
ACE so maiores que aquelas com EA e PC, que esto de acordo com os
resultados da distribuio do tamanho das partculas na Fig. 1.

CONCLUSES
A solubilidade dos solventes na fase orgnica em gua foi
um parmetro importante afetando o tamanho mdio de
nanopartculas de PLGA, quando DMAB, um
estabilizador inico usado. nanopartculas abaixo de 70
nm foram obtidas usando solventes parcialmente solveis
em gua (EA e PC) que quando usados um solvente
totalmente solvel em gua (ACE) ou solventes imiscveis
em gua (DCM). Em particular, quando PC foi usado
como solvente na fase orgnica, nanopartculas de PLGA
abaixo de 50 nm foram obtidas. Entretanto, quando PVA e
Pluronic F68, estabilizadores no inicos foram usados,
uma grande diferencia na distribuio do tamanho das
partculas entre solvente parcialmente solvel em gua ou
totalmente solveis em gua e em solvente imiscvel em
gua no foi observado, e todas as partculas mostraram
um grande dimetro acima de 110 nm, independentemente
do tipo de solventes orgnicos.

MODOS DE INTERAO DE PVA DURANTE


PROCESSO DE EMULSIFICAO

(enredado)

Fig. 1. Diagrama ilustartivo de sistemas de longa circulao. Nanopartculas de


poliestireno coberta com Poloxameros e Poloxaminas. (b)nanopartculas de Poliestireno
grafted com PEO. (c) nanopartculas de copolmero de Polilactideoglicolideo com
polilactideo/glicolideo-PEO, coberto (A) ou preparado de um solvente comum (B) .
(d) (Self-forming) Sistema de copolmero em bloco polilactideoglicolideo-PEO.
Stolnik et al., Advan. Drug Deliver. Rev. 16, 195 (1995).

NANOPARTICULAS DE
MACROMOLCULAS
Pinto Reis et al. / Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2 (2006) 8 21

NANOPARTICULAS DE ALGINATO
Produzidas por extruso de gotas de uma soluo
alginato sdico numa soluo de cloreto de clcio. Os
tamanhos das partculas de alginato dependem do
tamanho das gotas iniciais. Num avano adicional as
partculas de alginato tem sido produzidas usando um
mtodo de gelao modificado de emulsificao/gelao
interna como ilustrada na Figura

NANOPARTICULAS DE
MACROMOLCULAS
Pinto Reis et al. / Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2 (2006) 8 21

NANOPARTICULAS DE QUITOSANO

Os mtodos propostos para preparar nanopartculas de


quitosano esto baseadas na formao espontnea do
complexo entre quitosano e polianios (tripolifostato) ou
gelao de uma soluo de quitosano disperso numa emulso
de leo. Vrios mtodos para produzir nanopartculas de
quitosano so descrito na literatura. nanopartculas de
quitosano produzidos por gelao num mtodo baseado na
emulsificao est ilustrado na Figure

NANOPARTICULAS DE
MACROMOLCULAS
Pinto Reis et al. / Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2 (2006) 8 21

NANOPARTICULAS DE AGAROSE
Nanopartculas de agarose foram desenvolvidas para a
administrao de teraputicos de protenas e peptdeos.
nanopartculas de agarose foram produzidos pela
tecnologia baseada em emulso como ilustrado na Figura

Preparao de nanocapsulas de PCL e PCL-PEG


Determinao de encapsulao
Caracterizao das nanocapsulas
Determinao de toxicidade aguda (LD50)
Eficcia antimalaria
Determinao de parmetros cardiovasculares
Estatistica
Nota: halofantrine um frmaco mais
cardiotxico dos usados em malaria. Induz uma
prolonga intervalo de QT j que responsvel de
alterar os canais de potssio produzindo uma repolarizao
que determina o intervalo QT

Efeito cardiotxico

Percentage variation of QT interval (A). The values represent meansS.E.M. (standard error mean) for 30 min after IV
injection of halofantrine solution (Hf. HCl), halofantrine entrapped in nanocapsules (Hf-NC) in doses of 100 mg/kg
(n=6) or 150 mg/kg (n=8), unloaded NC (n=8) and DMA/PEG solution (n=8).
QT= interval between the beginning of the Q wave and the end of the T wave of ECG

AGRADECIMENTOS