Perfiles de

Disolucin
Diseo, Interpretacin y Retos de los Perfiles de
Disolucin en el Desarrollo de Nuevos Productos
Farmacuticos.

QFB NUBIA SAUCEDO

NOVIEMBRE 2014

OBJETIVOS

Describir las caractersticas que intervienen en la absorcin de un

frmaco.

Establecer las ventajas y desventajas de los diferentes equipos de

disolucin.

Conocer los criterios bsicos de seleccin de un anlisis en un medio

biorrelevante.

Prever la correlacin IV-IV de un perfil de disolucin.

GENERALIDADES

Un activo una vez formulado debe permitir la liberacin del mismo hacia
el sitio de accin en UNA CANTIDAD Y VELOCIDAD ADECUADA, para
lograr la respuesta farmacolgica deseada, por lo tanto logra su:
BIODISPONIBILIDAD.

Para que un frmaco llegue a sangre debe ser una MOLECULA LIBRE Y
DISUELTA en los fluidos orgnicos.

El efecto teraputico est en funcin de la CONCENTRACIN

PLSMTICA Y LA VELOCIDAD DE ABSORCIN.

BIOEQUIVALENCIA
Es un trmino aplicado a aquellos equivalentes qumicos o farmacuticos
que presentan una BIODISPONIBILIADAD comparable cuando se
administra a los MISMOS INDIVIDUOS bajo el MISMO REGIMEN DE
DOSIFICACIN.
Para demostrar que existe o no bioequivalencia se aplican ESTUDIOS
BIOFARMACUTICOS.

CUANDO REALIZAR UN ESTUDIO

BIOFARMACUTICO?

DISEO DE FRMACOS

Nuevas molculas con potencial farmacolgico

Modificacin de absorbabilidad

Otras vas de administracin

DISEO DE MEDICAMENTOS

Interaccin Frmaco - Excipiente

Interaccin Medicamento - Medio Biolgico (Efecto de Primer Paso)

UN MEDICAMENTO DEBE CUMPLIR 3

CRITERIOS BSICOS DE CALIDAD:
Identificacin del API
Cuantificacin del API
Pureza de los componentes

SEGURIDAD

PRUEBAS FARMACOPICAS PARA

GARANTIZAR EFICACIA DE MEDICAMENTO

DESINTEGRACIN

DISOLUCIN

PERFIL DE DISOLUCIN

PRUEBAS DE DESEMPEO DE LAFORMA

FARMACUTICA

OBJETIVO FARMACOPICO

Que el frmaco que disuelva y libere a partir de la forma farmacutica

en la que fue fabricado.

Establecer la repetibilidad para cada lote de produccin de acuerdo a

una especificacin.

LA ABSORCIN DE UN FRMACO EST

EN FUNCIN DE:
PROPIEDADES FISICOQUMICAS DEL FRMACO

Absorbabilidad

LIBERACIN Y DISOLUCIN

Puede ser el PASO LIMITANTE

FACTORES FISIOPATOLOGICOS DEL SITIO DE APLICACIN

Estabilidad del frmaco a pH fisiolgico

Enzimas de biotrasformacin

Irrigacin Sangunea

DISOLUCIN DE UN SLIDO EN UN
LQUIDO
VELOCIDAD INTRNSECA DE DISOLUCIN
VELOCIDAD APARENTE O GLOBAL

Cuando el proceso de disolucin del principio activo

presenta una cintica lenta y el proceso de absorcin
es rpido:

LA DISOLUCIN ES EL PASO LIMITANTE

SISTEMA DE CLASIFICACIN
BIOFARMACUTICA
SOLUBLE?
Cosiente
Dosis/Solubilidad < 250 mL
En el intrvalo de pH 1.2 6.8
Temperatura 37 0.5C
Se utiliza la dosis ms alta listada en
la OMS.
PERMEABLE?
Cuando la absorcin es 85% o mayor,
se considera altamente permeable.

SISTEMA DE CLASIFICACIN
BIOFARMACUTICA

Casos 1 y 3
La biodisponibilidad del frmaco no est limitada por la disolucin.

Caso 2
La disolucin puede ser el paso limitante, se recomienda correlacin IV-IV y un
perfil de disolucin con mltiples puntos.

Caso 3
El paso limitante es la permeabilidad y una correlacin IV-IV puede ser posible
dependiendo de las velocidades relativas de disolucin y trnsito intestinal.

Caso 4
Presenta grandes problemas la liberacin del frmaco por va oral.

FACTORES GENERALES QUE MODIFICAN EL

PROCESO DE DISOLUCIN DE FRMACOS
FACTORES FISICOQUIMICOS DEL FRMACO

FACTORES FISICOQUIMICOS DEL MEDICAMENTO

FACTORES BIOLGICOS, CLNICOS Y TERAPUTICOS

FACTORES FISICOQUIMICOS DEL

FRMACO

Conocerla es de vital importancia, ya que es un punto de partida

para formular un medicamento clnicamente efectivo.

VELOCIDAD DE DISOLUCIN
INTRNSECA
Es la velocidad de disolucin de sustancias puras bajo la condicin
de rea superficial constante.
Para calcularla:
Determinar la mxima solubilidad del frmaco en agua y
medios de disolucin.
Determinar el coeficiente de difusin o traslado de la molcula.
Realizar el anlisis a temperatura corporal.

TCNICA DE WOOD
Compactar con alta presin una cantidad conocida de frmaco puro.

Utilizar una matriz giratoria.

Colocar en un medio de disolucin adecuado.

TCNICA DE WOOD
Bajo las siguentes condiciones:

500 mL de medio de disolucin

370.5C

Intervalo de pH de 1 a 8

50 rpm

DISOLUCIN INTRNSECA

> 1mg/min/cm2

DISOLUCIN INTRNSECA

NO LIMITANTE

< 0.1mg/min/cm2

LIMITANTE

Frmacos con Solubilidad en agua 10mg/mL, no presentarn

problemas relacionados con su disolucin.

FACTORES FISICOQUIMICOS FORMAS

FARMACUTICAS SLIDAS

Tipo de excipientes

Proporcin Frmaco-Excipiente

Compactabilidad

Tipo, espesor, porosidad de tableta

Recubrimiento

Coeficiente de reparto

Tiempo de desintegracin

pH de la formulacin en solucin

Proceso de fabricacin y reprocesos

Condiciones de almacenamiento

FACTORES BIOLGICOS, CLNICOS Y

TERAPUTICOS

pH y presencia de enzimas en el sitio de aplicacin

Velocidad del vaciamiento gstrico

Motilidad intestinal

Condiciones dietticas relacionadas a la administracin

Estado fisiolgico del paciente

Terapia mltiple

Rgimen de dosificacin

FACTORES QUE AFECTAN LA

VELOCIDAD DE DISOLUCIN APARENTE
FACTORES RELACIONADOS CON EL DISOLUTOR
Geometra del recipiente para disolucin
Geometra del agitador
Velocidad de agitacin
Calibracin del equipo (ngulos, rectas, distancias,
bamboleo)
Vibracin
Cada una de estas caractersticas influyen en el
patrn de flujo y en el intercambio slido-lquido del
medicamento con el medio de disolucin.

FACTORES QUE AFECTAN LA

VELOCIDAD DE DISOLUCIN APARENTE
FACTORES RELACIONADOS CON EL MEDIO DE DISOLUCIN
pH del medio y pK del frmaco
Temperatura
Volumen
Mezcla de disolventes
Adicin de tensoactivos
Viscosidad
Tensin superficial
Gases disueltos

EFECTO DE LA AGITACIN DEL MEDIO

DE DISOLUCIN
Agitacin Laminar o Agitacin Turbulenta?

En pruebas de DISOLUCIN APARENTE se recomienda utilizar flujo

laminar, ya que brinda resultados reproducibles y consistentes, mientras
que un flujo turbulento causa intercambios azarosos entre el lquido y el
slido.

El flujo turbulento se produce por altas velocidades de agitacin.

100 rpm para canastillas, de 50 a 75 rpm para propelas y de 10 a 20

mL/min para flujo continuo son valores equivalentes entre s.

SELECCIN DEL MTODO DE

DISOLUCIN
MTODO 1 (CANASTILLAS)

Mantiene la forma farmacutica inmersa totalmente en el medio.

Recomendado para cpsulas.

Obstruccin de los poros del tamiz de la canastilla.

Algunas partculas pueden salir y flotar al azar provocando altos

coeficientes de variacin.

Puede formarse una cmara de aire en la parte superior de la canastilla.

SELECCIN DEL MTODO DE

DISOLUCIN
MTODO 2 (PROPELAS)

Generan un patrn de flujo ms estable que el mtodo de canastillas.

Mejor dispersin del slido para la disolucin.

Puedes realizar inspecciones visuales de la forma farmacutica.

Cualquier variacin en la geometra de las propelas puede causar flujos

distintos a lo normal.

La forma farmacutica requiere estar centrada en el fondo del vaso.

Pueden utilizarse hundidores sin embargo pueden alterar el patrn de

disolucin.

SELECCIN DEL MTODO DE

DISOLUCIN
MTODO 4 (CELDA DE FLUJO CONTNUO)

Produce un flujo laminar.

Se utilizan perlas de vidrio que al estar en contacto con el flujo del medio,
simulan el efecto de movimiento peristltico.

Es el mtodo ideal para frmacos poco hidrosolubles.

Los cambios de pH se realizan facilmente.

Correlacin IV-IV.

Validacin de la velocidad de flujo.

Pueden obstruirse los filtros.

Evaluar el uso de agentes tensoactivos.

EQUIPOS DE DISOLUCIN

REQUISITOS GENERALES DE LOS

PERFILES DE DISOLUCIN

Vida de Anaquel de al menos un ao en el momento de uso.

Cumplir con la prueba de valoracin y una diferencia no mayor a 5%

respecto al innovador.

Deben cumplir con los criterios de uniformidad de contenido de la FEUM

vigente.

Utilizar estndares primarios o trazables.

REQUISITOS ENERALES DE LOS

PERFILES DE DISOLUCIN

12 unidades

Mtodo por escrito

Condiciones experimentales FEUM u otras farmacopeas

Mnimo 5 tiempos de muestreo

Utilizar curva de calibracin

REQUISITOS GENERALES DE LOS

PERFILES DE DISOLUCIN
Evaluacin
% Disuelto respecto a la dosis nominal.
Reportar % disueltos individuales, % disuelto promedio,
coeficientes de variacin y valores mximos y mnimos.
Graficar
% disuelto promedio.
% disuelto de cada unidad

CARACTERIZACIN DE LA CURVA
ASCENDENTE Y LA FASE DE MESETA

Si se disuelve el 85% o mas en un tiempo menor o igual a 15

minutos, no es necesario caracterizar la fase ascendente.

COMPARACIN DE PERFILES DE
DISOLUCIN

El factor de similitud aplica si:

En el primer tiempo % CV 20%

Tiempos subsecuentes % CV 10%

Criterio de aceptacin50 f 100

COMPARACIN DE PERFILES DE
DISOLUCIN

CASO PRCTICO
DATOS DEL PRINCIPIO ACTIVO A EVALUAR:
Funcin: Inhibidor de la COX-1 y COX-2
Forma farmacutica: Cpsula de gelatina dura
Clasificacin Biofarmacutica: II
Tiempo mximo de absorcin: 1 2 horas
pKa: 10.5
Soluble en metanol, prcticamente insoluble en agua.
Log P: 3.5
Absorcin: Buena en el tracto gastrointestinal, no se ve afectada
por la dieta.
Formulacin de patente: Lactosa monohidratada,
Polivinilpirrolidona, Croscarmelosa Sdica, Lauril Sulfato de Sodio
y Estearto de Magnesio.

CASO PRCTICO
DATOS ADICIONALES:
Dosis comercial 100, 200, 400 mg
Dosis de estudio: 200 mg
Farmacocintica lineal
pH de la referencia en solucin: 7.4 (Aspecto ligeramente turbio)
pH de la muestra en solucin: 6.8 (Aspecto: Turbio con
sedimentacin del polvo)

CASO PRCTICO
METODILOGA FARMACOPICA RECOMENDADA:
Medio de disolucin: Lauril Sulfato de Sodio 0.75%
ajustando el pH a 12 con NaOH 2 N.
Volumen: 900 mL
Velocidad: 75 rpm
Temperatura: 37C
Aparato: 1

CASO PRCTICO
METODOLOGA ALTERNA 1:
Mismas condiciones farmacopicas
Aparato: 2
METODOLOGA ALTERNA 2:
Medio de disolucin: HCl 0.1N, LSS 0.25% (pH: 1.2)
Volmen: 900 mL
Velocidad: 75 rpm
Temperatura: 37
Aparato: 1
METODOLOGA ALTERNA 3:
Mismas condiciones anteriores
Aparato: 2

CASO PRCTICO
METODOLOGA ALTERNA 4:
Medio de disolucin: Lauril Sulfato de Sodio 0.1% ajustando el
pH a 12 con NaOH 2 N.
Flujo: 10mL/min
Perlas: 6.5g de perlas de vidrio de 1mm de dimetro
Temperatura: 37C
Aparato: 4
METODOLOGA ALTERNA 5:
Medio de disolucin: HCl 0.1N, LSS 0.05% (pH: 1.2)
Flujo: 10mL/min
Perlas: 6.5g de perlas de vidrio de 1mm de dimetro
Temperatura: 37C
Aparato: 4

CASO PRCTICO

CASO PRCTICO

CASO PRCTICO

CASO PRCTICO

CASO PRCTICO

CASO PRCTICO

CASO PRCTICO

QU TCNICA ANALITICA ES LA MAS ADECUADA

PARA UNA CORRELACIN IV-IV?

GRACIAS