Sistema

Inmunitario
de Mucosas

SISTEMA INMUNITARIO DE
MUCOSAS
Dentro del sistema
inmunitario hay una
serie de
compartimentos
cada uno de los
cuales esta
programado para
generar una
particular respuesta
a antgenos.

SISTEMA INMUNITARIO DE
MUCOSAS

Corresponde al
compartimiento inmunitario,
localizado en las superficies
que enfrentan a casi todos los
agentes patgenos.

OR GANIZACIN DEL SISTEMA

INMUNITAR IO DE MUCOSAS
Las superficies
epiteliales del
cuerpo estn
expuestas a
grandes
cantidades de
antgenos.

Estos tejidos son

esenciales para
la vida, dan
proteccin
continua y eficaz.
Los epitelios as
como las
mucosas
constituyen una
barrera fsica.

EL SISTEMA INMUNITARIO DE
MUCOSAS PROTEGE LAS
SUPERFICIES INTERNAS DEL CUERPO
Este sistema
comprende
estructuras
mucosas en:
Aparato digestivo
Vas respiratorias
altas y bajas
Aparato
gnitourinario

GLNDULAS EXCRINAS

Pncreas
Conjuntivas
Glndulas lagrimales
Glndulas salivales
Glndulas mamarias que producen
leche

TIPOS DE MUCOSA DEL

CUERPO HUMANO

Las superficies mucosas son

barreras delgadas y permeables,
debido a su funcin fisiolgica.

As mismo, su fragilidad
y permeabilidad crean
vulnerabilidad a la
infeccin
Por eso

No sorprende, que casi

todos los agentes
infecciosos invadan el
cuerpo de los seres
humanos por estas vas.

La superficie mucosa tambin es el

sitio de entrada de una gama de
antgenos extraos no patgenos.

Esto se evidencia mejor en el

intestino.

ANTGENOS DEL SISTEMA

INMUNITARIO INTESTINAL
ALIMENTOS
Enormes cantidades de protenas alimentarias,
un estimado de 10 a 15 Kg por ao, por persona

BACTERIAS

Al menos 1000 especies de microorganismos

potencialmente patgenos que viven en
simbiosis con su hospedador (microoganismos
comensales/ sp), pueden llegar a pesar un 1Kg

INOCUOS

Estos antgenos
no inducen
respuesta
TOLERANCIA

El SI desarrolla mecanismos para

distinguir:

A. Inocuos

A. Patgenos

10 DE MICROORGANISMOS POR
MILILITRO DE CONTENIDO DEL COLON

Dado que
las
protenas
alimentarias
y las
bacterias
comensales
contienen
muchos
antgenos
extraos.

Son por
completo
capaces de
ser
reconocidas
por el
sistema
inmunitario
adaptativo

Generar
respuesta
inmunitaria
contra
estos
antgenos
sera
inapropiado
y un
desperdicio
de
esfuerzos y
recursos.

De hecho, ahora se cree que las

respuestas inmunitarias de esta clase,
aberrantes y excesivas son la causa de
algunas enfermedades que se observan
con relativa frecuencia, entre ellas:
Enfermedad Celaca
Respuesta al glten,
protena del trigo

Enfermedad de Crohn
Respuesta a bacterias
comensales

ENFERME
DAD
CELIACA

ENFERMED
AD DE
CROHN

La
respuesta
inmunitaria
se extiende
a tejidos
perifricos
y locales

Alteracin clsica de Th1=

reaccin Th1

Enfermedad
Celaca

El rgano de
choque a nivel GI
es independiente
del rgano de
entrada

Tolerancia Oral
La respuesta por defecto a
la administracin de un
antgeno protenico por va
oral, es la creacin de un
estado especfico de
ausencia de respuesta
perifrica

Entre los mecanismos de tolerancia oral a

antgenos protenicos es probable que incluyan
anergia o deleccin de clulas T especficas
para ese antgeno y generacin de cel. T
reguladoras.
Estas pueden encontrarse en las placas de
Payer , ganglios linfticos mesentricos y
migrar de regreso a la lmina propia.

Las clulas T CD4 reguladoras que producen

TGF- se relacionan con la tolerancia oral
denominadas Th3

Al nacimiento :
nacemos todos Th2 por inhibicin de Th1
Th1 se inhibe intratero para evitar la
reaccin de rechazo al feto.
El organismo trabaja para que el nio
nazca Th2.
Entonces nacemos todos para
ser alrgicos???

Por:
1.- Bloqueo intratero de TH1, Th3 y
aumento relativo de Th2
2.- Gentica
3.- Inmadurez GI del lactante

Las clulas T CD4 reguladoras

que producen TGF- se
relacionan con la tolerancia oral
denominadas Th3

En conclusin:
El sistema inmunitario de la
mucosa intestinal ha adquirido
por evolucin los medios para
distinguir entre agentes
patgenos perjudiciales y
antgenos de los alimentos y la
flora intestinal natural.

El sistema inmunitario
de las mucosas quiz sea
el sistema inmunitario
original de vertebrados

El sistema inmunitario de
mucosas es el mayor tejido
inmunitario del organismo.
Contiene casi partes de linfocitos.
Produce casi toda la inmunoglobulina.
Los ganglios y el bazo son
especializaciones ms tardas
(sist. Inmunitario sistmico).

CARACTERSTICAS
DISTINTIVAS DEL SISTEMA
INMUNITARIO DE MUCOSAS

Caractersticas anatmicas

Mecanismos efectores
Ambiente inmunoregulador

CARACTERISTICAS
ANATOMICAS
Interacciones ntimas entre epitelios de
mucosas y de tejidos.
Compartimentos de tejido linfoideo difuso y
estructuras organizadas como placas de
Peyer, folculos linfoideos y amgdalas.
Mecanismos especializados: Clulas M en
placas de Peyer.

MECANISMOS EFECTORES
Clulas T activadas de
memoria predominan
incluso en ausencia de
infeccin.
Clulas T activadas
efectoras/reguladoras
activadas de manera
inespecfica, presentes.

AMBIENTE
INMUNOREGULADOR
Predomina la
regulacin
activa de
respuestas
inmunitarias
(alimentos).

Macrfagos
inhibidores y
clulas
dendrticas
inductoras de
tolerancia.

EL TEJ. LINFOIDE
RELACIONADO CON LA
MUCOSA SE LOCALIZA EN
COMPARTIMENTOS DEFINIDOS

Muchos de los principios

anatmicos e inmunitarios que
subyacen al sistema inmunitario de
las mucosas se aplican a todos los
tejidos que lo constituyen.

Los
tejidos
linfoides

BALT
se
conoce
como

organizad
os

en los
bronqui
os

Los
tejidos
linfoides

GALT
se
conoce
como

organizad
os

en el
intestin
o

Los
linfocitos
Se encuentran en
varios
compartimentos
separados en el
intestino con los
tejidos linfoides
organizados como

Placas
de
Peyer

Folculos
linfoides
aislados

Que forman
lo que se
conoce

Los tejidos
linfoides
organizado
apndice
s del GALT

compren
den

Placas de
,
Peyer ,
amgdala
folculos
sy
linfoides
adenoide
solitarios del
en la
s faringe y intestino,
ganglios
linfticos
mesentric

Las amgdalas
palatinas,
adenoides y
amgdalas linguales
constan de
agregados grandes
de tej. linfoide
secundario cubierto
por una capa de
epitelio escamoso y
forman un anillo
conocido como
Anillo de Waldeyer.
Las amgdalas y las
adenoides
comprenden reas
de clulas B y T

Los GALT tienen la estructura

anatmica
compartimentalizada tpica
de los rganos linfoides
perifricos y son los sitios
donde se inician las
respuestas inmunitarias.
Las clulas dispersas en todo
el epitelio y en la lmina
propia comprenden las
clulas efectoras de la
respuesta inmunitaria local.

Ganglios linfticos de
drenaje para el intestino
son los linfticos
mesentricos (mayores
en el organismo).

Conectados a las
placas de Peyer y a la
mucosa intestinal
por vasos linfticos
aferentes

Ganglios mesentricos
y placas de Peyer son
tejidos linfticos
organizados que
reciben la presentacin
de antgenos a sus
clulas T y B.

Se encargan de
la fase de
induccin de
respuestas
inmunitarias.

Las placas
de Peyer

Los
ganglios
linfticos
mesentrico
s

Contienen reas
de clulas T
separadas y
folculos aislados
de clulas B

Muchos
linfocitos
estn
dispersos en
toda la
mucosa y
fuera de los
Los tejidos
linfoides Estas
linfocitos
clulas
organizados
efectores
efectoras,
se
clulas
encuentra
plasmtica
n en el
s
epitelio y
secretoras
en la
de
lmina
anticuerpo

EL INTESTINO TIENE RUTAS Y

MECANISMOS DISTINTIVOS
DE CAPTACIN DE
ANTIGENOS
Los antgenos
presentes en
superficies
mucosas deben
transportarse a
travs de una
barrera epitelial
antes de que
puedan estimular
al sistema
inmunitario de las

Las clulas M en el
epitelio relacionado
con folculo estn
captando de modo
continuo molculas y
partculas a partir de
la luz del intestino.
El material se
transporta a travs
del interior celular en
vesculas unidas a la
membrana celular
hacia la membrana
basal, proceso
conocido como
transcitosis.

La membrana basal
de una clula M
est extensamente
plegada
Forma una bolsa
que encierra
linfocitos y clulas
dendrticas.
Clulas dendrticas
captan el material
transportado,
liberado desde las
clulas M y lo
procesan para
presentacin a LT.

C. dendrticas
adquieren Ags
intestinales y
son reclutadas
hacia esta
regin en
respuesta a
quimiocinas
que las clulas
epiteliales
liberan de
manera
constitutiva.

QUIMIOCINAS

RECEPTORES

CCL20 (MIP-3)

CCR6

CCL9 (MIP1)

CCR1

Las clulas dendrticas cargadas

de Ag. migran hacia las clulas T
de la placa de Peyer, se renen
con clulas T indiferenciadas
especficas para Ag.
Las clulas dendrticas en la
placas
de
Peyer
tienen
la
capacidad para marcar a las
clulas
T
que
activan
con
propiedades de direccin hacia el
intestino.

Las clulas
dendrtica
s
abundan
en la
pared
del
intestino,
en la
lmina
propia.

La motilidad de clulas
dendrticas aumenta en
respuesta a una infeccin
bacteriana local, estas
clulas adquieren
bacterias a partir de la luz
antes de regresar con ellas
a la lmina propia, lo que
permite a las clulas
dendrticas de la mucosa,
adquirir antgenos a travs
de una barrera epitelial sin
necesidad de clulas M.

Despus de
captar el Ag. de
la luz, las
clulas
dendrticas de la
lmina propia
las transportan
hacia reas de
clulas T de
ganglios
linfticos
mesentricos
(ganglios
aferentes).

Otras poblaciones similares a las

que captan Ag. locales y migran a los
ganglios linfticos de drenaje se
encuentran en

EL SISTEMA
INMUNITARIO DE
MUCOSAS CONTIENE
GRANDES CANTIDADES
DE LINFOCITOS
EFECTORES, INCLUSO
EN AUSENCIA DE
ENFERMEDAD

La mucosa
intestinal sana,
muestra muchas
caractersticas de
una respuesta
inflamatoria
crnica

Clulas T
CD4 y CD8

Lmina
propia

Clulas
Efectoras
en el
Intestino
Epitelio

C.
plasmticas,
Macrfagos,
C.
Dendrticas,
Eosinfilos,
Mastocitos y
Neutrfilos
poco comunes
Clulas T
CD8

LA CIRCULACIN DE
LINFOCITOS DENTRO DEL
SISTEMA INMUNITARIO DE
MUCOSAS
Est controlada por
molculas de adhesin
especficas para el tejido y
receptores de quimiocinas.

CLULAS T Y
B
INDIFERENCIA
DAS

Timo y
Mdula
sea
Placas de
Peyer y
Ganglios
linfticos
mesentrico

Se liberan
de los
tejidos
linfoides
perifrico
s
Quimocina
s CCL21 y
CCL19

Endoteli
o
venular

Se unen al
CCR7 de
linfocitos
indiferencia
dos
Si no ven
su
antgeno
salen del
rgano
linfoide
Regresa
n al
torrente
sangune

Si
encuentran el
antgeno

GAL
T
Linfocitos
quedan
activados

Pierden el
CCR7 y
L-selectina
Pierden
preferencia de
diferenciacin
para rganos
linfoides
perifricos
Una vez que
salen, son
incapaces de
volver a entrar
por el endotelio

Desde los vasos

sanguneos las Clulas T
entran a las placas de
Peyer dirigidas por los
receptores de seales de
direccin CCR7 y LSelectina

Las clulas T en la Placa

de Peyer encuentran el
antgeno transportado a
travs de clulas M y
quedan activadas por c.
dendrticas

pasan

Ganglios
mesentricos
van

Linfocitos
activados en
las placas de
Peyer
Torrente
sanguneo

Conducto
torcico

Capilares de
la lmina
propia

Tejidos de
mucosas

Placas de
Peyer
Clulas B
especficas
para Ag
Producir IgA

Clulas
productoras de
IgM

Clulas
plasmticas

Lmina propia

Linfocit
os

Clulas
endotelial
es del
vaso
sanguneo
del
intestino

Integri
na
47

MadCAM 1

Seales de direccin especficas

para LINFOCITO

Epitelio
del
intestin
o

CCL25
(Ligando)

Linfocito
sTyB

CCR9
(Receptor
de
quimiocin
a)

Clulas T y B se dirigen hacia el

intestino

COLON Y
GLNDULAS
SALIVALES

LINFOCITOS
dirigidos hacia
el Intestino
Ubicado

Expresa
n

CCL28

Ligando
para

Recepto
r CCR10

Este
complejo
de:
Receptor con su ligando
atrae
LINFOCITOS
B
productores de Ig A

Clulas epiteliales del intestino

expresan quimiocinas
especficas para clulas T que se
dirigen hacia el Intestino

Solo los linfocitos que encuentran por primera

vez un antgeno ubicado en un rgano linfoide
relacionado con el intestino (GALT)
Son inducidos para que expresen:

RECEPTORES
DE SEAL DE
DIRECCIN

INTEGRINAS
ESPECIFICAS EN
EL INTESTINO.

CCR9
CCR10

CCL25
CCL28

Esta induccin es una propiedad especfica de

clulas dendrticas del GALT y esta mediada en
parte por CIDO RETINOICO.

Clulas dendrticas inducen la expresin

de receptores de seal a los Linfocitos

Epitel
io

CCL28
Linfocit
o

COLON
Clula
dendrtica

CCR1
0

MUCOSAS
Clula dendrtica
induce a las
clulas T
indiferenciadas
para que
expresen:
47
CCR9
CCR10

TEJ.
LINFOIDES
NO
MUCOSOS
Clula dendrtica
induce a las
clulas T para
que expresen:
Integrina 41
CLA (antgeno de
linfocito
cutneo)
CCR4

LINFOCITOS DE UN TEJIDO MUCOSO PUEDEN INDUCIR

INMUNIDAD PROTECTORA EN OTRAS SUPERFICIES

MadCAM-1

Vasos
sanguneos
del intestino

Vasculatura
de otras
superficies
mucosas

Mama
Compartimento
de recirculacin
unificada

Aparato
genitourinario

S I comn para
Mucosas

Vas
respiratorias

Linfocitos
cebados en
el GALT

Re circular
como clulas
efectoras

CONSECUENCIAS
IMPORTANTES
Creacin
de
Vacunas

Permite el
uso de
inmunizacin
, va mucosa

MODELO
EXPERIMENTAL

Inmunizacin
nasal, para
provocar
respuestas
inmunitarias
(diferentes

Proteger
contra
infeccin
en otra
superfici
e
mucosa

Aparato
gnitourina
rio
contra VIH

Induccin de produccin de
anticuerpos

IgA - Mama
Produciendo leche

La transferencia pasiva de
anticuerpos en la leche

Por medio de infeccin

natural o vacunacin

INMUNIDAD PROTECTORA
Se transmite a lactantes

LA IgA - ANTICUERPO
RELACIONADO CON EL
SISTEMA INMUNE DE
MUCOSAS

Las clulas B indiferenciadas, precursoras

de las clulas plasmticas secretoras de
IgA

Placas
de Peyer

Se activan

Ganglios
linfticos
perifricos

TGF-B

inmadur
o

El cambio de clase de
linfocito B indiferenciados
hacia produccin de IgA
ocurre bajo control de TGF-B,
en tejidos linfoides del GALT.

Cuando TGB beta sea

activado
se conquistar flora
bacteriana
La maduracin
postnatal de la
funcin Th1= funcin
del tiempo

Cada da se
producen casi 5 g
de IgA, en tejidos
mucosos de
humanos.
Agentes patgenos
intestinales poseen
enzimas proteolticas
que pueden dividir
IgA1, mientras IgA2
es ms resistente.

Luego de
activacin y
diferenciacin de
clulas B
Los linfoblastos
expresan
integrina de
seal 47 de
direccin hacia
mucosas
As como
receptores de
quimiocina CCR9
Y CCR10

Una vez en la lmina

propia las clulas
plasmticas
sintetizan y secretan
dmeros de IgA

Enlazadas a cadena J
intactas rumbo al
espacio subepitelial.
Para alcanzar sus
antgenos blanco en
las luz del intestino la
IgA se debe
transportar a travs
del epitelio.

Este proceso es
efectuado por
clulas epiteliales
inmaduras,
localizadas en la
base de las criptas
intestinales

Que expresan el
receptor de
inmunoglobulina
polimrico (receptor
poli-Ig) que es una
protena de transporte
especializada

Este receptor poli-Ig

tiene una alta afinidad
por inmunoglobulinas
polimricas enlazadas a
cadena J, como IgA
dimrica

Y transporta el
anticuerpo mediante
transcitosis en una
vescula hacia la
superficie luminal del
epitelio

El anticuerpo una vez

que esta en la superficie
luminal del epitelio es
liberado por divisin
proteoltica del dominio
extracelular del receptor
poli-Ig

Parte del receptor

dividido permanece
asociado con IgA y se
conoce como
componente secretorio y
el anticuerpo resultante
se denomina ahora IgA
secretoria

El
fragmento
residual
del
receptor
poli-Ig no
es
funcional y
se degrada

La IgA
secretoria es
transportada
a travs de
epitelios, de
este modo
hacia la luz de
varios
rganos

Que estn
en
contacto
con el
ambiente
externo

La IgA secretada hacia la luz del

intestino se une a la capa de moco
que cubre la superficie epitelial
por medio de determinantes
carbohidratos en el componente
secretorio.

Puede evitar la Neutraliza sus

toxinas y
adhesin de
enzimas
microorganismos

Dentro de la clula se
neutraliza lipopolisacrido
bacteriano (LPS).

La IgA puede exportar toxinas y

patgenos desde la lmina propia
mientras se esta secretando

Su principal funcin es limitar

el acceso de agentes
patgenos a las superficies
mucosas, sin plantear riesgo
de dao inflamatorio

Deficiencia IgA
Deficiencia primaria ms
frecuente en seres
humanos.
1/500-700 individuos.
Enfermedad atpica y
autoinmunitaria.

IgM
Polmero enlazado con cadena J.
El receptor poli-Ig se une a ella con
eficiencia.
La transporta a travs de las clulas
epiteliales hacia la luz como IgM
secretoria.
En ratones:
CARENCIA: IgA tiene un fenotipo
normal, pero los que carecen de
receptor poli-Ig son susceptibles a
infecciones de mucosa.

Clulas T en el
intestino
Lmina
propia

Tienen una
proporcin
de T CD4:
CD8 de 3:1

Se
encuentran

Epiteli
o

Las clulas T de las

mucosas
Tienen marcadores relacionados con:
1.Clulas efectoras
2.Clulas T de memoria
3. Expresan los marcadores de
direccin hacia el intestino (CCR9
integrina 4: 7)
4. Expresan receptores para
quimiocinas proinflamatoria
5. Secretan grandes cantidades de
IFN , IL-5 e IL-10

Producida por
Clulas T.
Tiene funcin
importante en la
tolerancia oral

Participa
fisiolgicamente en
la prevencin de
respuestas
inmunolgicas
inapropiadas

IL - 10
La tolerancia de
mucosas ha
resultado til para
prevenir
enfermedades
inflamatorias en
animales

Es eficaz para
prevenir o tratar
Diabetes Mellitus 1,
AR experimental,
Encefalomielitis y
Enfermedades
autoinmunitarias.

LAS CLULAS TCD4:

En enfermedades inflamatorias
son clulas T efectoras de las
que depende el dao de tejido
local
En el intestino sano quiz
ayuden a la produccin de IgA
o pueden ser clulas T
reguladoras
LAS CLULAS TCD8:
Pueden producir citocinas
Son capaces de mostrar
actividad citotxica durante una
respuesta inmunitaria
protectora a agentes patgenos
y en la inflamacin.

LAMINA PROPIA
Tiene marcadores de:
Clulas T efectoras
(experiencia antgenos)
Clulas T de memoria
(CD45RO)
Tambin expresan:
Marcadores hacia el intestino
CCR9 Integrina 4:7
Quimiocinas proinflamatorias
CCL5 (RANTES)

Las clulas T proliferan poco por

estimulacin de :
Mitgenos
Antgenos

Hay clulas TCD8

activadas en la lmina,
con la capacidad de
producir citocinas y
mostrar
citotoxicidad
durante la respuesta
inmunitaria protectora
frente a patgenos e
inflamacin, ej:
Enfermedad Celaca y

Clulas CD4
1. Son clulas T efectoras las
cuales dependen del dao
local para funcionar.
2. Ayudan a producir IgA en
clulas plasmticas locales.
3. Originan clulas T
reguladoras, que participan
en reacciones de
hipersensibilidad a protenas
alimentaras y bacterias
comensales.

EPITELIO
Dispone de linfocitos intraepiteliales (IEL)
El 90% son clulas T
El 80% porta CD8

Segmentos de gen
V(D)J pueden
expandirse localmente
en respuesta a nmero
relativamente
pequeo
IEL del int. delgado
de AgR de
expresan
quimiocina CCR9,
integrina E:7 que
corresponde a una EEstacadherina
E-cadherina
sobre superficie de
cl. Epiteliales ayuda
a linfocitos a
permanecer en el
epitelio

Clulas T CD8
indiferenciadas
en las placas de
Peyer

Funcionan como
clulas T citotxicas
restringidas por
MHC 1

ecretan citocinas
Destruyen clulas
infectadas por viru
fectoras gamma

Se crea que las IEL se

originaba de las
clulas T extratmicas

Ubicadas en las
criptoplacas del
intestino
Todas las IEL
necesitan del timo
para su diferenciacin

Los linfocitos intraepiteliales tipo B

tienen actividad citotxica

Elaboran citocinas y quimiocinas

proinflamatorias
Producen receptores para estas
molculas; comparten algunas
propiedades del sistema inmunitario
innato

Los IEL
expresan
concentra
ciones
altas de
receptor
de
linfocito
citoltico
lectina
tipo C
activador
NKG2D

Se une a
dos
molculas
parecidas
a MHC
(MIC-A y
MIC-B)
que se
expresan
sobre
clulas
epiteliales
del
intestino

En
respuesta
a lesin y
estrs
celulares,
ahora los
linfocitos
pueden
reconocer
a clulas
daadas y
destruirlas

L
T

Su funcin en el intestino sera el

reconocimiento y la eliminacin de clulas
epiteliales que expresan un fenotipo anormal
como resultado de estrs e infeccin

Son importantes para controlar la

reparacin de la mucosa, (subgrupo :
de stas clulas T, con funcin similar en
la reparacin de la piel)

L
T
8

La actividad citotxica de MIC-A mediada por

IL-15 se incrementa en la enfermedad celaca,
que se relaciona con dao epitelial y aumento
de linfocitos intraepiteliales.

LOS AGENTES
PATGENOS
ENTERICOS CAUSAN
UNA RESPUESTA
INFLAMATORIA LOCAL
Y APARICIN DE
INMUNIDAD
PROTECTORA

El intestino es el sitio ms
comn de ENFERMEDAD

virus

protozoari
os
parsit
os

bacterias
entricas

Estos patgenos
provocan ciertas
reacciones que
le son comunes,
as:
estimulan una
respuesta
inmunitaria
inicial, por la
activacin del
SISTEMA
INMUNITARIO
INNATO.

MECANISMOS INNATOS
Eliminan casi todas las
infecciones intestinales.
Se activan clulas inflamatorias
locales por medio de receptores de
reconocimiento, ej:
Receptores Toll, reciben
contribucin importante de las
clulas epiteliales intestinales.

LAS CLULAS EPITELIALES

EN SU SUPERFICIE
APICAL

EN SU SUPERFICIE
BASAL

NO EXPRESAN
TLR4

PORTAN TLR5

Incapaces de
detectar
bacterias en la
luz intestinal

Reconocen
flagelina de
bacterias que
cruzan la barrera
ep.

Patgenos intestinales
Enfermedades infecciosas
Bacterias
Virus
Parsitos

Salmonella typhi
Fiebre tifoidea
Rotavirus
Gastroenteritis
Entamoeba
histoltica

LAS CLULAS
EPITELIALES
Tambin portan detectores
intracelulares:
que reaccionan a microorganismos
o sus productos

NOD
1
NOD
2

TLR

Se conocen
como CARD4
y CARD15
contienen un
dominio de
reclutamiento
de caspasa.
Otros:

NOD1 reconoce
un tripptido
muramilo que
contiene cido
diaminopimlico
presente en la
paredes celulares
de bacterias
gramnegativas.

NOD2 reconoce
un dipptido
muramilo se
encuentra en los
pptidoglucanos
de casi todas las
bacterias y las
clulas
epiteliales.

NOD2 es menos resistente a la

infeccin por bacterias
intracelulares.

OLIGOMERIZACIN DE NOD1 Y NOD2 AL

UNIRSE A LA PROTEINA RICK

causa la activacin de la va del

NFkB en la clulas epiteliales

que llevan a la liberacin de :
Citocinas
Quimiocinas
Defensinas antimicrobinas

 Otros productos de la clula

epitelial incluyen:
CXCL8

Quimiocinas

Potente quimioatrayente de
neutrfilos.
1.CCL2
2.CCL3
3.CCL4
4.CCL5

1.Monocitos
2.Eosinfilos
3.Celulas T

Las clulas epiteliales

infectadas aumentan la
produccin de CCL20, atraen
clulas dendrticas inmaduras
por medio
del
receptor
CCR6.
El inicio
de
infeccin
desencadena un flujo de
clulas inflamatorias y
linfocitos hacia la mucosa,
desde el torrente sanguneo
induce una Respuesta
Inmunitaria especfica a los
antgenos del agente

La lesin y el estrs de los

enterocitos estimulan la
expresin de molculas del MHC
no clsicas MIC-A y MIC-B
Estas protenas pueden ser
reconocidas por el receptor
NKG2D, sobre linfocitos
cittoxicos locales se activan para
destruir las clulas epiteliales
infectadas lo que promueve la
reparacin y recuperacin de la
mucosa lesionada.

El resultado de la
infeccin por agentes
patgenos intestinales
es determinado por una
compleja interrelacin
entre el microorganismo
y la respuesta
inmunitaria del
hospedador

de las bacteri
ego de entrar Muchas
a
la
patgenas entricas
ula M, estas logran entrar al
cterias producen
organismo mediante
tores que
clulas M por ejm.
rganizan el Salmonella typhi
Salmonella
oesqueleto de(tifoidea),
la
ula M de una typhimurium
(intoxicacin alimenta
nera que estimulan
Shigella
transcitosis. bacteriana),
(disentera).

SALMONELLA TYPHIMURIUM
Vas de penetracin en el epitelio
del intestino
PRIMERA VA
La S. typhimurium se
adhiere a las clulas M e
ingresa a las mismas
Despus de penetrar el
epitelio, infecta
macrfagos y cl.
epiteliales intestinales.
Las cl. epiteliales
expresan TLR-5 sobre su
membrana basal que se
unen a los flagelos de
Salmonella produciendo la
activacin de la respuesta

SALMONELLA TYPHIMURIUM
Vas de penetracin en el epitelio
del intestino

SEGUNDA VA
La S. typhimurium
tambin puede
invadir cl.
epiteliales del
intestino de modo
directo por medio
de adhesin de sus
fimbrias a la
superficie

SALMONELLA TYPHIMURIUM
Vas de penetracin en el epitelio
del intestino

TERCERA VA
Las clulas
dendrticas salen
a tomar
muestras del
contenido
luminal del
intestino entre
las cl.
epiteliales.
Hacen contacto

SHIGELLA FLEXNERI
Va de penetracin en el epitelio del
intestino

SHIGELLA FLEXNERI
Va de penetracin en el epitelio del
intestino
Los LPS de Shigella
se unen a la
protena NOD1 y la
oligomerizan.
La NOD1
oligomerizada se
une a la
proteincinasa RICK
que produce la
activacin de la va
NFB que causa la
transcripcin de
genes que codifican
para quimiocinas y

SHIGELLA FLEXNERI
Va de penetracin en el epitelio
del intestino

Las clulas
epiteliales
activadas
liberan la
quimiocina
CXCL8 que
acta como
quimiotrayente

Una vez en el
espacio
subepitelial, las
bacterias y virus
patgenos, pueden
causar infeccin
ms diseminada.
La respuesta
inflamatoria del
hospedador es una
parte adicional y
esencial en el
proceso invasor.

 Las bacterias que fueron objeto de la

transcitosis interactan con TLR de
clulas inflamatorias (macrfagos) y
superficies
basales
de
clulas
epiteliales adyacentes

Una vez ingeridos por fagocitos,

estos microbios inducen apoptosis
del fagocito dependiente de CASPASA

Todo esto, estimula la cascada

de mediadores inflamatorios
de la respuesta inmunitaria
innata, entre los cuales IL-1
y TNF hacen laxas las zonas
de oclusin entre clulas
epiteliales.
Eliminando la barrera normal
para la invasin bacteriana al
permitir que los
microorganismos fluyan desde
la luz hacia el tejido intestinal
y se extienda la infeccin.

RECORDA
R:
La principal funcin de
Mediadores y Clulas
inducidas
por
la
Respuesta Inmunitaria
Innata es ayudar a
iniciar la eliminacin
del microbio.

HOSPEDAD
OR

Interacci
n

AGENTE
PATGENO

COMPLICACION:
Muchos agentes patgenos
tienen la capacidad para modular
la respuesta inflamatoria , a
travs de la produccin de
molculas inmunomoduladoras
esenciales para causar
enfermedad y fundamentales en
el ciclo de vida bacteriano

Protenas
inertes

Ag
La respuesta
inmunitaria es nula,
siendo la supresin
duradera y especfica
para Ag

Supresin de respuestas
inmunitarias subsiguientes
Tolerancia de mucosas
como la respuesta habitual
a esos Ag suministrados
mediante una superficie
mucosa

La tolerancia oral puede influir

sobre los aspectos de la
respuesta inmunitaria
perifrica
Las respuestas efectoras
dependientes de clulas T y la
produccin de IgE estn ms
inhibidas que los Ac IgG
sricos.
Las respuestas inmunitarias
sistmicas ms susceptibles a
la tolerancia oral son las que
por lo general se relacionan
con inflamacin de tejidos

Se
previene
las
respuestas
inmunitari
as de
mucosas al
antgeno
Lo que
significa
que

El
fenmeno
se
extiende a
tejidos
perifricos
y locales

Los individuos
susceptibles
genticamente
Violacin de la
generan
tolerancia oral
respuestas de
clulas T CD4
productoras de
ENFERME
DAD IFN-gamma

CELIACA
Dicha respuesta se
La inflamacin
da contra el gluten,
una protena que
se encuentra en el
trigo

resultante
destruye la parte
alta del intestino
delgado

Los mecanismos
de tolerancia oral
a antgenos
proteicos es
probable que
incluyan anergia
o delecin de
clulas T
especificas para
antgeno, y la
generacin de
clulas T
reguladoras de
diferentes tipos.

Estas pueden
encontrarse en
las placas de
Peyer y en
ganglios
linfticos
mesentricos, y
migrar de
regreso a la
lmina propia,
as como influir
sobre las
respuestas en

Las clulas T
CD4
reguladoras
que producen
TGF-beta se
relacionan en
particular con
tolerancia oral.
A veces se
denominan
clulas TH3

El TGF-beta tiene
muchas
propiedades
inmunodepresora
s
Adems estimula
el cambio de
clulas B hacia
IgA
Juntas estas
propiedades
ayudaran a
prevenir

Estudios para
tratar las
enfermedades en
humanos han sido
menos exitosos.

Las
bacterias
comensales
tampoco
desencaden
an una
respuesta
inmunitaria
primaria

Ig A
Ig Ig
A AIg A
Ig A

Respuesta
de clulas
T
Protenas
alimentari
as

Bacterias
comensales

ENFERMEDA
DES

ENFERME
DAD
CELIACA

ENFERMED
AD DE
CROHN

El intestino sano
contiene grandes
cantidades de
bacterias, pero no
genera inmunidad
productiva con ellas

Cada ser humano:

Alberga
ms
de
1.000
especies
de
bacterias
comensales en el intestino

Bacterias en conjunto pesan casi

1 kg
El ser humano
cohabita con la
flora bacteriana
intestinal
Relacin
simbitic
a
Feliz

Al tener efectos
directos sobre las
clulas epiteliales:
1. Mantienen la funcin
de barrera normal del
epitelio
2. Interfieren con la
capacidad de bacterias

Los comensales hacen esto al

competir por espacio y
nutrientes
Inhiben las vas de
sealizacin proinflamatorias que los
agentes patgenos
estimulan en clulas
epiteliales
Necesarias
para la
invasin

La flora normal del

intestino tiene una
funcin esencial en
el mantenimiento
de la salud.
Sus miembros ayudan:
1. En el metabolismo de
constituyentes de la dieta (celulosa)
2. Degradar toxinas
3. Producir cofactores esenciales como
vitamina K1 y cidos grasos de cadena

Al tener efectos
directos sobre las
clulas epiteliales, las
bacterias comensales
tambin son
esenciales para
mantener la funcin
de barrera normal del
epitelio

Hacen esto
en parte al
competir por
espacio y
nutrientes

Interfieren con la
capacidad de
bacterias
patgenas para
colonizar el
intestino e
invadirlo

Pueden inhibir de
manera
directa las vas de
sealizacin
proinflamatorias que los
agentes patgenos
estimulan en clulas
epiteliales y que son
necesarias para la

La funcin protectora de la flora

comensal se ilustra de modo
notorio por los efectos adversos
de los antibiticos de amplio
espectro.

Pueden destruir grandes

cantidades de bacterias
comensales del intestino.

Lo que crea un nicho ecolgico

para bacterias que de otra
manera no podran competir
de modo exitoso con la flora

Un ejemplo de una bacteria

que crece en el intestino
tratado con antibiticos y
puede causar una grave
infeccin es Clostridium
difficile, que produce dos
toxinas que pueden causar
diarrea sanguinolenta
grave relacionada con
lesin de la mucosa

Bacterias
comensales

Superan en nmero a las clulas

epiteliales que revisten el
intestino
Metabolizan
alimentos
para
permitirnos
absorberlos
ms
fcilmente
Ayudan en el desarrollo temprano
del sistema gastrointestinal
Producen factores que previenen la
colonizacin de bacterias patgenas

RECEPTORES ESPECFICOS
DEL APARATO
GASTROINTESTINAL
Pertenecen al sistema inmune innato
Se encuentran en:
Clulas epiteliales del intestino
Linfocitos que estn entre las clulas
epiteliales
Clulas del mesnquima subepitelial
Macrfagos.
Clulas dendrticas.

Reconocen
ligandos
secretados por las
bacterias
comensales:
lipopolisacridos
y cidos

Pueden funcionar mediante el

reconocimiento continuo de
bacterias comensales.
Su activacin controla los
genes y los procesos que
promueven la homeostasis
del epitelio intestinal
confiriendo as un efecto
protector a estas clulas e

RELACIN DE LAS
BACTERIAS COMENSALES
CON TLRs

Liberan seales qumicas que son

reconocidas por los TLRs y cuyas
funciones son:
Ayudar a evitar lesiones en la
superfcie del intestino.
Ayudar en el desarrollo epitelial y
en
la
diferenciacin
de
la
superfcie
intestinal,
cuyos
cambios epiteliales les sirven
como nicho.

Interaccin y sus
efectos
La interaccin se
requiere para
mantener la
integridad
arquitectnica de
la superfcie
La
sealizacin que se
intestinal.

encuentra en curso,
aumenta la habilidad de
la superfcie epitelial
para :
1. Resistir lesin.
2. Preparar a la
superfcie para
aumentar la respuesta

Ausencia de
sealizacin
La interrupcin
de la sealizacin
de TLR o la
eliminacin de
sus ligandos
ponen en
compromiso la
habilidad de la
superfcie
intestinal para
resistir lesiones y

En ratones deficientes
en un componente de
la ruta, se afecta toda
sealizacin por TLRs.
Se observa que: tienen
una respuesta
profundamente
exagerada a la lesin
intestinal debido a la
prdida de la
sealizacin que
permite a la superficie
intestinal mantener su
homeostasis con
normalidad.

La
eliminacin
de la
microflora
intestinal en
ratones
normales
induce una
lesin

La
reintroducci
n de dichas
bacterias o la
simple adicin
de los
ligandos
derivados de
tales
bacterias para

Incapacidad de
las bacterias
para penetrar SI
el epitelio
N
intacto

TCR
CD4

No pueden
inducir a la
inflamacin
Barrera
epitelial ms
laxa

BACTERIAS COMENSALES INHIBEN

RESPUESTAS DE SEAL
PROINFLAMATORIA

Seal pro
inflamatoria
mediada por
NFkB.
Inducida por
patgenos
Inactiva Ikk.

Ikk fosforila
a IkB
Inicia su
degradaci
n.
NFkB
transloca
hacia el
ncleo para
activar
transcripcin

INHIBICIN DE BACTERIAS
COMENSALES A RESPUESTAS
INFLAMATORIAS

Activacin de un
receptor nuclear
PPARg (recep act.
por proliferador de
peroxisoma) que
exporta a NFkB
desde el ncleo.

Bloqueo de
degradacin
del IkB
reteniendo a
NFkB en el
citoplasma.

Bacterias
comensales
cruzan epitelio

Pocos factores
de virulencia
No resisten a
captacin y
destruccin por
cel. Fagocticas

Destruidas
rpidamente

Microorganismos
comensales, viven
asociados a mucosas.
No invaden. No
generan inflamacin.
No generan respuesta
inmunitaria
adaptativa.

Falta de
tolerancia
inmunitaria.
Genera
inmunidad

Las respuestas
inmunitarias a
bacterias
comensales
desencadenan
enfermedad
intestinal

Animales
normales
hay
clulas T
agresivas

Muestran
respuesta
a
bacterias
comensal
es
Generan
respuesta
s
inmunitar
ias contra
antgenos
de
bacterias

A menudo
se
mantiene
n a raya
mediante
regulaci
n
Si estos
fracasan
llevan a
enfermeda
des
inflamatori
as
intestinale

Respuestas de clulas T
inflamatorias fuertes
tambin se generan en la
mucosa y conducen a un
dao intestinal grave.

Todos los casos

dependen por
completo de la
presencia de bacterias
comensales.

Helmintos Intestinales
desencadenan fuertes
respuestas
inmunitarias mediada
por Th2.

Parsitos
Permanecen en la luz.
Invaden clulas epiteliales y las
colonizan.
Habitan en intestino delgado o en
el colon.
Algunos pasan su ciclo de vida en:
Hgado
Pulmones
Msculos

TH
2

Respuesta
Inmunitaria
Protectora
Dominante
No elimina el patgeno

TH
1

Reaccin Inflamatoria
(dao en mucosa)

Respuestas de TH2 ante

productos del parsito

Son las clulas dendrticas las

que presentan los productos
antignicos del parsito,
procurando:
Evitar produccin de IL-12
Generar clulas TH1
Aumentar IgE

IL-4
IL-13
IL-13

IL-5

Cambio de clula
B a producir IgE.
Aumenta la
produccin de moco
por clulas
caliciformes.

Activa y
recluta
eosinfilos.

HELMINTOS INTESTINALES
DESENCADENAN FUERTES
RESPUESTAS INMUNITARIASClulas
Reclutan
cebada
MEDIADAS
POR
TH2
IL-3

IL-9

Y
Activan

Ig E

s de
mucos
as

Tales MASTOCITOS
difieren de sus
homlogos en otros
tejidos, por:
1. Disponer de
cantidades pequeas
de Receptores de IgE.
2. Producir muy poca

Ag

IgE

MASTOCITOS DE LA
MUCOSA
Prostagland
inas
Leucotrieno
s
Proteasas

Permeabilidad
vascular

Motilidad
intestinal

Mediado
res
Derivado
s
Mastocit
os
Estimulan
produccin de moco
por clulas
caliciformes

Inducen
reclutamien
to de
leucocitos

Destruye:
parsitos
clulas
epiteliales
infectadas
Es causa de:

INFLAMACIN
DAO
INTESTINAL
OCASIONADO
POR EL
PARSITO.

Recambio acelerado
de Clulas
epiteliales

Componente de
la respuesta del
hospedador
para parsitos.

Ayuda eliminar parsitos

que se han fijado
al epitelio.
Ocurre
porque
Reduce el rea de
superficie disponible
para colonizacin

Las clulas
epiteliales
en la cripta
detectan la
prdida de
clulas
daadas
desde la ca
superficial.

T
NK

Clula
T

En infeccin

Se produce un
incremento
del recambio de
clulas epiteliales

IL-13
Es un efecto
directo y
especfico de

El recambio
intestinal
aumentado

Hace
difcil la vida
del parsito

Compromete la
funcin
PERO
intestinal

Porque las clulas epiteliales recin pr

son inmaduras y tienen actividad de a
digestiva defectuosa.

La respuesta inmunitaria del

hospedador en parasitosis
intestinales
tiene que ser CAUTELOSA

PORQUE

La eficiencia de la respuesta
inmunitaria protectora,
puede provocar
efectos nocivos
en el ambiente local

han
adaptado
para
persistir
durante
perodos
prolongados
en el
hospedador
ante una

El control de la respuesta
inmunitaria del hospedador se
hace por:

1. La produccin de
mediadores que amortiguan
la respuesta inflamatoria
innata.

2. La expresin de
receptores para
citocinas y quimiocinas

Varias molculas
secretadas por helmintos
estimulan la generacin de
clulas T reguladoras
productoras de
IL10.
La produccin
de IL-12 por las
clulas dendrticas disminuye
por:
1. Interferencia con la
sealizacin de TLR.

RESPUESTA
CELULAR EN
EL INTESTINO

La activacin de los mecanismos

de defensa naturales del
husped se basa en el rpido
reconocimiento de patrones
moleculares de los
microorganismos por los
receptores Toll-like y NOD de las
clulas presentadoras de
Este
reconocimiento
de
los
antgeno.

grmenes determina la
respuesta mediada bien por
citoquinas inflamatorias

Las citoquinas
inflamatorias
(TNF, IL-12)
inducen
expansin
clonal de
clulas T de
fenotipo Th1 o
Th2, eficaces
en el rechazo
del patgeno,
pero causan
inflamacin,

Por el
contrario, las
citoquinas
reguladoras
(IL-10 y FGF)
favorecen la
expansin
clonal de
clulas T
reguladoras
que no
rechazan al

El contexto de
tolerancia
inmunolgica permite
la exposicin
continua a una carga
antignica
abrumadora
(alimentos,
medicamentos, flora
bacteriana) sin que
por ello se

El efecto general
de estos
procesos es
equilibrar la
produccin y el
potencial
inflamatorio de

Las clulas T
reguladoras
modulan las
respuestas de TH1
y de TH2, esto
produce un estado

LOS PARSITOS
DESENCADENAN
INMUNIDAD
PROTECTORA Y
ENFERMEDAD EN
EL INTESTINO

El sistema inmunitario intestinal

tiene que combatir a diversos
parsitos
Giardia unicelulares
Toxoplasm
Cryptosporid
principalmente
lamblia
a gondii
iumprotozoarios
parvum
como:

Giardia lamblia:
Es un microorganismo, no invasor,
causa importante de inflamacin
intestinal.

La inmunidad protectora contra G.

lamblia se relaciona con la
produccin de anticuerpos locales e
infiltracin de la mucosa por clulas
T
efectoras,
incluso linfocitos
Pero
la inmunidad
puede
intraepiteliales.

ser ineficiente, lo que da

Cryptosporidium
parvum y Toxoplama
gondii son infecciones
oportunistas.
Predominan en
personas con
deficiencias

Son agentes patgenos

intracelulares cuya
eliminacin requiere clulas T
CD4 y T CD8.
La enfermedad crnica se
relaciona con enfermedad
notoria causada por
produccin excesiva de INF-
y TNF- por clulas T y
macrfagos,

LAS CLULAS
DENDRTICAS
EN SUPERFICIES
MUCOSAS
1. FAVORECEN LA
INDUCCIN
DE TOLERANCIA EN

En secciones anteriores se
describi la forma en que el
sistema inmunitario en el
intestino normal y en otras
superficies mucosas se desva
No
obstante,
cuando es
para
evitar respuesta
necesario,
los
antgenos an se
inmunitarias
activas.
reconocen y se generan
respuestas inmunitarias

De qu manera
estas
necesidades que
al parecer se
contraponen

Interaccio
nes
entre

Clulas
dendrticas
locales
Factores en el
micro-

Esta produccin alta

de clulas
dendrticas dentro y
fuera de la mucosa
es constitutiva y no
depende de la

Por fortuna
este
microambiente
inhibidor puede
modificarse por
la presencia de
agentes
patgenos
invasores o de
adyuvantes
para que las
clulas
dendrticas se

Las clulas
epiteliales y del
mesnquima
producen

TFG-

Linfopoyet
ina del
estroma
tmico

Prostaglan
dina E2
(PGE2)

stas mantienen a las clulas

dendrticas locales en un
estado quiescente, con cifras
bajas de molculas
coestimuladoras

Cuando se presenta
antgeno a clulas T CD4
indiferenciadas
Se generan clulas T
antiinflamatorias o

Las clulas dendrticas de

la mucosa
Pueden modificar su
conducta con rapidez y con
sensibilidad alta
Inclusive en ausencia de infeccin
manifiesta es probable que los
componentes inflamatorios y
reguladores de la respuesta
inmunitaria estn operando

Inflamacin
fisiolgica
Aspecto del intestino
normal
Hay grandes cantidades de
linfocitos y otras clulas que
normalmente se relacionan con
inflamacin crnica y por lo
general no se presentan en
otros rganos en ausencia de

Tambin asegura que las

clulas dendrticas en un
estado de preparacin alta

respondan de
manera

Adems de
combatir la
infeccin, las
interacciones han

Con la limpieza mayor de este

ambiente el sistema inmunitario
al no estar expuesto a dicha
influencia desarrolla sin control
reacciones de hipersensibilidad.

Contra
autoantgenos
y materiales
ambientales

RESUMEN: SISTEMA
INMUNITARIO DE
MUCOSAS

Bibliografa:
Murphy, K., Travers, P., Walport., M.,
Janeways Immunobiology 7ma Edicin, Garland
Science, 2009, Usa.
http://www.shands.org/health/spanish/
esp_imagepages/8932.htm