INMUNOMODULAD

ORES I

Gerardo E Pea
Barrera
Pediatra
Residente I de
Inmunologa Clnica

TEMAS A TRATAR.
Cloroquina

Colchicina

Azatioprina

Hidroxicloroquina

Mecanismo de accin
Estructura bsica
Farmacologa:
Farmacocintica
Farmacodinamia

Eliminacin
Efecto biolgico

Metotrexate

INMUNOMODULADOR
ES I
CLOROQUINA E

4aminoquinolonas

MECANISMO DE ACCIN
Incrementa la el pH intracelular (de 4 a 6) de las Vacuolas celulares
alterando:
1.Inhibicin de las hidrolasas acidas en el lisosoma. Disminuye protelisis
2.Disminuye formacin de macromolculas en los endosomas.
3.La modificacin posttranscripcional de protenas en el aparato de Golgi.

COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Indian J Med Res 127, April 2008, pp 305-316
Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum.1993

MECANISMO DE ACCIN
1.Interrumpe la capacidad ltica del lisosoma.
2.Interrumpe la unin de protena antignicas en cadenas y del
HCM II
3.Evita de formacin de complejo Pectido+HCM necerario para la
expresin de HCMII y estimular LTCD4+

COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Indian J Med Res 127, April 2008, pp 305-316
Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum.1993

MECANISMO DE ACCIN

Evita la presentacin antignica de CPA al macrfago

Estabilizacion de membrana citoplasmtica, disminucin de
expresin de autoantgenos intracelulares. Ya que no se unen a
HCM II (baja afinidad)
Down-regulation
en
la
respuesta
a
pptidos
autoantigenicos.

COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Indian J Med Res 127, April 2008, pp 305-316
Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum.1993

MECANISMO DE ACCIN

Asociacin de la hidroxicloroquina con

inhibicin de TLR-9.

Takeda, K.; Kaisho, T.; Akira, S. (2003). "Toll-Likereceptors".Annual Review of Immunology21: 335
376.doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126.PMID12524386.

MECANISMO DE ACCIN
Efecto Lisosomotropico
Disminuye:
Produccin de citoquinas proinflamatorias IFN-, TNF- e Il6
fagocitos mononucleares.
Aumenta
+Expresin de TNF-, Il1, IL-1 and Il-6 en monocitos y
Microglias.
+Produccin de citoquinas proinflamatorias en celulas
astrogliales a traves de la activacin de transcripcin de factor
NF-kB.

Efecto dosisdependiente
COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Indian J Med Res 127, April 2008, pp 305-316
Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum.1993

MECANISMO DE ACCIN
Efecto no Lisosomotropico.
Inhibe la liberacin de TNF- en macrfagos mediante
la inhibicin de ARNm especifico. Sin modificar la
liberacin posttranscripcional de citoquinas por los
macrfagos
Interfiere con la funcin de macrfagos al bloquear la
maduracin proteica asociada a TNF-, reduciendo los
niveles de ARNm para IL-1 and Il-6 al modificar la
estabilidad a traves de cambios en el pH.
COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Indian J Med Res 127, April 2008, pp 305-316
Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum.1993

CLOROQUINA

4-aminoquinolona

Hans Andersag y su equipo le

descubrieron
en
1934,
en
los
laboratorios Bayer de Eberfeld.
Nombre cdigo: Resochin.
Durante la Segunda Guerra Mundial, se
patrocin una serie de ensayos clnicos
que demostraron el valor teraputico del
frmaco.
En 1947 se autoriz su uso mdico en el
tratamiento profilctico de la malaria.

Centers for Disease Control and Prevention (2010). The History of Malaria, an Ancient Disease. En United States Department of Health and Human Services. Malaria. Consultado el 3 de
noviembre de 2011

HIDROXICLOROQUINA
4-aminoquinolona

La hidroxicloroquina se diferencia de
la cloroquina por la presencia de un
grupo hidroxilo en el extremo de la
cadena lateral.

Est disponible para administracin

oral
como
sulfato
de
hidroxicloroquina, de 200 mg que
contiene 155 mg de base en forma
quiral.

CLOROQUINA
Nombre sistemtico:
(RS)-N'-(7-chloroquinolin-4-yl)-N,Ndietil-pentano-1,4-diamina
Formula:

C18H26ClN3

Peso Molecular: 319.872g/mol

HIDROXICLOROQUINA
4-aminoquinolona

Systematic name:
(RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4yl)amino]pentyl}
Formula:

C18H26ClN3O

Peso Molecular: 335.872g/mol

FARMACOLOGA
Absorcin : Va Oral. Administrar con leche o
Alimentos
Biodisponibilidad 99%
Pico en plasma 1-3 horas.

Distribucin: extendida sobre los tejidos, Unin a

protenas ~65%.
Embarazo: atraviesa la placenta. Clasificacin C.
Lactancia: se reporta concentracion en la leche
materna.

FARMACOLOGA
Metabolismo: Parcial en hgado.
Eliminacin:
3 a 5 das (Cloroquina) / 32 a 50 das (Hidroxicloroquina)

Excrecin: 60~70% en orina como droga no

metabolizada.
Excrecin modificada por acidificacin de la orina.
Excrecin urinaria puede persistir en pequeas
cantidades, meses posterior a la ultima
administracin (120das aprox) (cloroquina)

POSOLOGA
CLOROQUINA

Presentacin: Va Oral. Tab. 250 y 500mg

POSOLOGIA
Artritis Reumatoide o LES:
3-5 mg/kg/da (sulfato) dividido en 1-2 dosis/da
(dosis mxima de 500 mg/da).

No se recomienda exceder la dosis de 6,5 mg/kg/da.

POSOLOGA
HIDROXICLOROQUINA
Presentacin
: Va Oral. Tab. 200mg.
POSOLOGIA.
Nios: 35 mg/kg/dia dividido 12 veces por dia maximo de 400mg dia
Adultos: 200 a 600mg/dia (dosis maxima 600mg)

Artritis reumatoide:
Inicial: 400-600mg VO OD por 4 a 12 semanas.
Mantenimiento: 200-400mg VO OD.
Lupus Eritematoso Sistemico.
Inicial: 400mg VO OD.
Mantenimiento: 200-400mg VO OD.

CONVERSIN
200mg de hidroxicloroquina
Equivalen a
155mg de cloroquina

EFECTOS ADVERSOS

CONTRAINDICACIONES
Contraindicaciones absolutas:
Hipersensibilidad de cloroquina o 4-aminoquinolonas.
Psoriasis, porfiria, alteraciones retineales o visuales.
Vigilancia
Dficit de Glucosa-6-deshidrogenasa.
Monitoreo en terapia prolongada
Antecedentes de dao auditivo
Enfermedad heptica, alcolismo, administracin de drogas
hepatotoxicas.
Consumo de anticidos disminuye su absorcin, utilizar
con separacin de 4 horas.
Retinopatia y maculopatia han sido asociadas al uso en
larga data.

INMUNOMODULAD
ORES I
COLCHICINA

COLCHICINA
Nombre sistemico:
N-[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,
6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl]
acetamide
Formula:

C22H25NO6

Peso Molecular:

399.437g/mol

MECANISMO DE ACCIN
COLCHICINA
Grupo gentico

Nombre de gen o smbolo

Inflamacin

CASP1, GPR146, NOS3, G1P2, IFIT1, MX1,

IFITM1, GBP1, TNFSF10, CTSC (cathepsin C),
CTSZ (cathepsin Z).
Plasminogen activator, urokinase.

Citoesqueleto
(tubulina, actina,
molculas de
adhesin)

Tubulin 5 beta, Tubulin beta 2, CDC42BPA,

MYLIP, Fibronectin, Paracingulin, PIK3C2B
MAPK1, RHOB, RHOC, RHOJ, NSE2.
Cadherin-like 24, Discoidin, Nexilin,
Echinoderm, Podocalyxin, Moesin,
Coronin, DUSP8, Stanniocalcin 2.

Transcriccion y
factores de
crecimiento celular.

TGFBR3, GATA3, TIMP1, PPP1CA, Hoxa 5,

Actin-binding LIM, STAT1, APBB2
AKAP12

*Genes inducidos por colchicina en negritas.

E. Ben-Chetrit, S. Bergmann and R. Sood. Anti-inflammatory effects of colchicine. Rheumatology 2006;45:274282

MECANISMO DE ACCIN
COLCHICINA
El uso prolongado (>24 horas) de colchicina inhibe la
expresin gentica de:
Caspasa-1
eNOS3 (Oxido Nitrico Sintetasa Endoteliasl).
Tubulina-beta-5
PI3K (fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3quinasas)
CDC42 (protena de control de division cellular 42)
E. Ben-Chetrit, S. Bergmann and R. Sood. Anti-inflammatory effects of colchicine. Rheumatology 2006;45:274282

MECANISMO DE ACCIN
COLCHICINA
Bloquea respuesta inflamatoria asociada a travs de la
supresin del inflamosoma NACHT-LRR-PYD-containing
protein-3 (NALP3) o Criopirina localizado en el brazo
largo del cromosoma 1, activado por Caspasa-1 e Il1-
y L-Selectina expresada en neutrfilos.
Disminuye la quimiotaxis de neutrfilos y su adhesin
al endotelio al modular la activacin de meloculas de
adhesin endoteliales, he inhibe la produccin de
aniones superoxido producidos por lisosomas de
neutrfilos.

Nuki G Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. Curr Rheumatol Rep.2008

MECANISMO DE ACCIN
COLCHICINA
En la divisin celular
Detiene la mitosis durante su metafase y no se forma
el huso.
Presenta configuraciones atpicas y anormales del
ncleo muriendo las clulas.

Clulas con mayor actividad de divisin y de

metabolismo son las primeras en afectarse.

AMERICAN JOURNAL OF THERAPEUTICS 8, 123-143 2008

MECANISMO DE ACCIN
COLCHICINA
En la Gota
Interrumpe el ciclo de deposicin de los cristales de
urato monosodicos en las articulaciones y modifica la
respuesta inflamatoria asociada a travs de la
supresin del inflamosoma activado por Caspasa-1 e
Il1- y L-Selectina

Inhibe la formacin y liberacin de glicoprotena

quimiotactica que es producida durante la fagocitosis
de cristales de urato.
Nuki G Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. Curr Rheumatol Rep.2008

MECANISMO DE ACCIN
COLCHICINA

MECANISMO DE ACCIN
COLCHICINA
En la inflamacin:
Inhibe seales de motilidad de las vesculas intracelular y
secrecin de mediadores endgenos tales como citoquinas y
quimioquinas.
Ejerce efectos sobre los leucocitos alterando su adhesin,
movilidad y produccin de citoquinas. Disminucin de
secrecin de Il1-.
Modula la actividad de la ciclooxygenasas (COX1 COX2) la cual
juega un rol importante en la produccin de prostaglandinas

AZATIOPRINA

AZATIOPRINA
Droga inmunosupresora usada en
el transplante de rganos y
enfermedades autoinmunes que
pertenece
al
grupo
quimico
anlogo de las purinas.

Fue
sintetizada
originalmente
como drogo anticancergena y
prodroga de la mercaptopurina, en
1957.

AZATIOPRINA
Nombre sistemtico:
6-(3-metil
l-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanil-7H-purina

Formula:

C 9 H 7 N 7 O2 S

Peso Molecular:
Metabolito
Monofosfato

activo

277.26 g/mol
metil-tiosina

MECANISMO DE ACCIN
AZATIOPRINA
Hiptesis actuales.

La produccin de 6-mercaptopurina (6-MP) que

acta como un antimetabolito de las purinas.
El dao al ADN a travs de la incorporacin de tioanlogos purnicos
La inhibicin de mltiples vas en la biosntesis de
cidos nucleicos, (ejemplo tioguanosil trifosfato,
TGTP, en ARN) previniendo as la proliferacin de
clulas involucradas en la determinacin y
amplificacin de la respuesta inmune.

MECANISMO DE ACCIN
AZATIOPRINA
Hiptesis actuales.

La induccin deapoptosisen clulas linfociticas

anormalmente activas, al inducir la regulacin
positiva de Bcl-xL en membrane mitochondrial (la
cual actua en celulas B que aumenta su sobrevida)
El posible bloqueo
alquilacin.

de

grupos

SH

mediante

MECANISMO DE ACCIN
AZATIOPRINA
Mecanismo principal.
Es una prodroga que al ser un anloga de las purinas, produce
6-mercaptopurina a travs de la reduccin de glutatin y otros
componentes de grupo sulfidrilo, posteriormente convertido
en
6-tiurato,
6metil-mercaptopurina
y
6-tioguanina
(nucletidos de guanina citotxicos) .
Bloquea replicacin de ADN y bloquea la sntesis de Novo de la
va de las purinas.
Explica la especificidad de los linfocitos (principalmente para
linfocitos T) debido a la carencia de otra va alterna al
metabolismo de las purinas en los mismos.

Jonathan S. MaltzmanandGary A. Koretzky. Azathioprine: old drug, new actions. J Clin Invest. 2003 Apr 15; 111(8): 11221124.

FARMACOLOGA
AZATIOPRINA
Absorcin: Va Oral.
Pico en plasma 1-2 horas.
Distribucin: pobre en tejidos. Unin a protenas 30%.
Embarazo: atraviesa la placenta. Clasificacin D.
Lactancia: se reporta concentracion en la leche materna.

Metabolismo: heptico.
Eliminacin: 12 minutos parcialmente como prodroga, 6MP 0,7-3 horas.
Excrecin: en orina como metabolitos.

EFECTOS BIOLOGICOS:
AZATIOPRINA
Reduccin de la proliferacin de Linfocitos T y B.
Indicaciones:
1.Asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor,
est indicado en el aumento de la supervivencia de los
trasplantes de rganos, tales como el rin, el corazn, y
el hgado
2.Enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave.
3.Esclerosis
definida.

mltiple

recurrente-remitente

clnicamente

EFECTOS BIOLOGICOS:
AZATIOPRINA
Reduccin de la proliferacin de Linfocitos T y B.
Indicaciones:
4.Enfermedades inmunitarias
Artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico,
dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crnica activa
autoinmune, pnfigo vulgar, poliarteritis nodosa,
anemia
hemoltica
autoinmune,
prpura
trombocitopnica idioptica y pioderma gangrenoso

POSOLOGA
AZATIOPRINA
Presentacin:
Pharmachemie / Sinergium
Representaciones Nolver, C.A.

Greta de Acquatella, C. Zulay Pastrn, Milka Gonzlez. Vademecum BADAN 2007.

Tab. 50mg
Tab. 50mg

POSOLOGA
AZATIOPRINA
Dosis en trasplantes
Dosis inicial 3-5 mg/kg/da por va intravenosa u oral
durante el primer da de la terapia.
Mantenimiento de 1-4 mg/kg/da, por va oral,
Ajustar de acuerdo a las necesidades clnicas y a la
tolerancia
hematolgica.

POSOLOGA
AZATIOPRINA
Enfermedad Inflamatoria Intestinal:
0.5mg/Kg/da e incrementar cada 10 das hasta alcanzar la
dosis efectiva de 2-3 mg/kg/da.
Se recomienda una duracin del tratamiento de al menos
12 meses
Respuesta a azatioprina puede no ser
clnicamente aparente hasta
3-4 meses del inicio del
tratamiento

POSOLOGA
AZATIOPRINA
Artritis Idioptica Juvenil:
1mg/Kg/da en una o dos tomas durante 6-8 semanas
incrementar 0,5mg/Kg/da cada cuatro semanas hasta:
conseguir la respuesta deseada o dosis mxima de
2,5 mg/kg/da
Hepatitis autoinmune:
1-2 mg/kg/da

POSOLOGA
AZATIOPRINA
Dosis en otros procesos:
Dosis inicial es de 2-2,5 mg/kg/da
ajustar dependiendo de la respuesta clnica y de la
tolerancia
hematolgica del paciente

EFECTOS ADVERSOS
AZATIOPRINA
Efectos adversos
Frecuencia
Manifestaciones
>10%

No establecida

<1%

Leucopenia 28-50%
Infeccin 20%
aplasia medular, melanoma,
dolor
abdominal,
alopecia,
artralgia,
nauseas,
vomitos,
diarrea fiebre, hepatotoxicidad,
anemia macrocitica, mialgia,
rash,
trombocitopenia,
sndrome dulce (dermatitis
neutrofilica febril aguda)
Linfoma

EFECTOS ADVERSOS
AZATIOPRINA
Sndrome Dulce
(Sweet's syndrome)

Melanoma

CONTRAINDICACIONES
AZATIOPRINA
Contraindicaciones
Alergia documentada
Inmunosupresion
Riesgo mutagenico
Hemopatias
Embarazo/lactancia
Artritis reumatoide tratada previamente con agentes
alquilantes

CONTRAINDICACIONES
AZATIOPRINA
Vigilancia
Riesgo de hepatotoxicidad, infecciones recurrentes y Neoplasias
Anticoagulantes, aminosalicilatos, alopurinol, o otros
inmunosupresores.
Teratogenicidad:
Estudios en ratas preadas, ratones y conejos usando azatioprina
en dosis a partir de 5-15 mg/kg/da durante el periodo de
organognesis, ha demostrado varios grados de anomalas fetales.
La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10
mg/kg/da. La evidencia sobre la teratogenicidad de azatioprina en
el hombre es controvertida

INMUNOMODULAD
ORES I
METOTREXATE

METOTREXATE
Conocido por las siglasMTX, es
unfrmacousado en el tratamiento
delcnceryenfermedades
autoinmunes. Sidney Farberdel
Hospital Infantil de Boston
En la dcada de 1950 se empez a
usar para el tratamiento del cncer.
En 1988 fue aprobado enEstados
Unidospor laFDA(Administracin
de Alimentos y Medicamentos),
para
su
uso
en
la
artritis
reumatoide del adulto

METOTREXATE
Nombre sistemtico:
cido(2S)-2-[(4-{[(2,4-diaminopteridin6-il)metil]
(metil)amino}benzoil)amino]pentanodi
oico
Formula:

C20H22N8O5

Peso Molecular: 454.44 g/mol

Metabolito
activo:
hidroximethotrexate,

7-

MECANISMO DE ACCIN
METOTREXATE
Actua como un antagonista del acido flico, inhibiendo
de forma competitiva la dihidroxifolato-deshidrogenasa,
por lo que es capaz de inhibir la sntesis de ADN.
As mismo puede modificar otras enzimas que
intervienen en el metabolismo de los folatos,
produciendo aumento de la adenosina extracelular.
Disminuye la quimiotaxis celular y acciones de diversas
citosinas.

Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73

MECANISMO DE ACCIN
METOTREXATE
Efecto Antineoplsico.
Acta inhibiendo competitivamente la dihidrofolato
reductasa (DHFR) la cual participa en la sntesis de
acido flico. El cual es crucial para la sntesis de novo
de timidina requerida para la sntesis de ADN, asi como
para la biosntesis de purina, ARN y pirimidina.

Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73

MECANISMO DE ACCIN
METOTREXATE
Inhibe la unin de Il1
A receptor de
superficie
Inhibe la activacin
de LT

Efecto Inmunomodulador.

Entrada en clula por difusin

pasiva
o transportador de folato

Dihidrofolato
reductasa

Otros mecanismos
asociados

Suprime la expresin
De molculas de
Adhesion de LT

Adenosin Regulacin neg.

Selectiva de LB
a
Inhibe
+
meta.

de purinas

Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73

Aumento de la
sensibilidad de
CD29 a clulas T.

FARMACOLOGA
METOTREXATE
Absorcin:
Va Oral.
Biodisponibilidad 60% a dosis menores de 30mg/m 2
40-50% a dosis mayores de de 80mg/m 2
Va SC (Ortrexup)
Biodisponibilidad 77, 73, 91 y 97% a dosis 10, 15, 20, 25mg
respectivamente
Va SC (Rasuvo)
Biodisponibilidad 35, 49, 51 y 68% sobre la dosis oral a dosis de 7.5, 15
y 22.5mg respectivamente
Pico en plasma: VO 1-2 horas / IM 30-60min

FARMACOLOGA
METOTREXATE

POSOLOGA
METOTREXATE
Presentacin:
Ebewe

Tab. 5mg
Amp. 50mg, 500mg, 1g.

Bedford Lab.

Amp. 50mg

Pharmachemie / Sinergium Tab. 2,5mg,

Amp. 5mg, 50mg, 500mg, Vial. 1 g.
Pfizer Venezuela, S.A.
500mg.
Dabur / Biogalenica, C.A.

Amp. 50mg, Vial.

Tab. 2,5mg, Amp. 50mg.

Laboratorio Biopas, S.A.

Greta de Acquatella, C. Zulay Pastrn, Milka Gonzlez. Vademecum BADAN 2007.

Amp. 50mg, 500mg)

POSOLOGA
METOTREXATE
Va Oral:
Adultos y nios: 3.3 mg/m2. diariamente durante 4 - 6
semanas o hasta que se produzca la remisin

Dosis de mantenimiento de 20 - 30 mg/m2 dos veces por

semana.

POSOLOGA
METOTREXATE
Va IV/IM:
50mg/m2/semanal en rgimen de varias drogas.
Dosis intermedia entre 100mg y 500mg/m2/cada 15 21
das.
Dosis altas mayores de 1g/m2 hasta 12gr/m2/infusin.
Dosis mayores de 100mg/m2 deben ser administradas en
1000 cc de solucin glucosada al 5% y en un tiempo de 4
horas con hidratacin previa y alcalinizacin con Bicarbonato
de Sodio.
NOTA: 24 horas de terminada la infusin, comenzar rescate con Leucovorina a
dosis entre 15-30mg/m2/dosis/VO/cada 6 horas por un mnimo de 8 dosis de
acuerdo al protocolo usado.
Greta de Acquatella, C. Zulay Pastrn, Milka Gonzlez. Vademecum BADAN 2007.

POSOLOGA
METOTREXATE
Va IT:
Dosis por va I.T., 12mg/m2 no sobrepasar 15mg
En este caso de leucemia menngea se administran 2 dosis
semanales hasta la desaparicin de clulas neoplsicas del
LCR y se consolidar con dos dosis subsiguientes.

Greta de Acquatella, C. Zulay Pastrn, Milka Gonzlez. Vademecum BADAN 2007.

INDICACIONES
METOTREXATE
Esta indicado su uso en:
Artritis reumatoide
Dermatomiocitis juvenil
Artritis psoriatica
Lupus
Sarcoidosis
Enfermedad de Crohn
Eczema y varias formas de vasculitis.

EFECTOS ADVERSOS
METOTREXATE
Efectos adversos
Frecuencia

Manifestaciones

>10%

Aracnoiditis, toxicidad subaguda

[(con administracin intratecal)
paralisis de extremidades paralisis
de nervios craneales, convulsiones,
coma.
Demielinizacion, encefalopata con
irritacin craneal, eritema cutneo,
Hiperuremia, estomatitis ulcerativa,
Glositis, Gingivitis, Vausea, Diarrea y
Vomito, perforacin intestinal,
mucositis, anorexia, leucopenia,
fallo renal, nefropata, faringitis.

<1-10%

Alopesia,
fotosensibiidad,
rash,
malasia,
fatiga,
mielosupresion,
Hemorragia gastrointestinal.

CONTRAINDICACIONES
METOTREXATE
Alergia al medicamento
Sindrome de lisis tumoral
Supresion de medula osea / sndromes de inmunodeficiencia.
Fallo renal.
Insuficiencia heptica, enfermedad heptica, alcoholismo.

El uso de inmunomoduladores como tratamiento

extendido de enfermedades reumatolgicas e e
inflamatorias de larga data es efectivo y seguro a
dosis adecuadas sin embargo se desconoce en mucho
de los casos sus efectos y mecanismos biolgicos in
vivo.
Se Amerita de personalizar la atencin de cada
paciente para proporcionar la mejor opcin de
tratamiento

CONCLUSIONES

Continuara