ANTIMICTICOS:

Triazoles, Polienos,
Equinocandinas
Jos A. Hidalgo
HN G Almenara I

MICOSIS SISTEMICAS

Patologa cada vez ms frecuente en relacin a

crecimiento poblacin inmunocomprometida:

SIDA
Transplante de rganos
Infecciones nosocomiales
Neutropenia, oncolgicos
Enfermedades endmicas

rea en crecimiento adems por investigacin y

desarrollo de nuevos frmacos. Ej.
Voriconazol/posaconazol vs.
Caspofungina/micafungina/anidulafungina vs.
Anfotericinas liposomales
No discutiremos micosis superficiales

GENERALIDADES

Flucytosine is converted into

5-fluorouridine triphosphate
(5FUTP), is incorporated into
fungal RNA, and becomes an
inhibitor of fungal protein
synthesis or converted into 5fluorodeoxyuridine
monophosphate (5FdUMP),
an inhibitor of thymidylate
synthetase and of DNA
synthesis.

The interaction between amphotericin B (A) and ergosterol (E) in the fungal cell membrane is consistent
with the formation of pores with a diameter of approximately 0.8 nm. Amphotericin molecules would line
the inner surface of the pore.These pores permit leakage of intracellular contents. The interaction
between the echinocandins and glucan synthase leads to reduced synthesis of -(1,3)-glucan, a crucial
component of the interwoven glucan polymers that form the fungal cell wall. Azoles act within the cell to
inhibit 14--demethylase and to reduce synthesis of ergosterol, a sterol that is crucial to membrane
function.

INTRODUCCION:
AZOLES

Azoles: ketoconazol, clotrimazol

(1970s-80s) Triazoles (1990s)
1990s: Triazoles de primera generacin
Fluconazol: espectro limitado, aparicin de
resistencia
Itraconazol: absorcin oral limitada,
resistencia cruzada

2000s: Triazoles de segunda

generacin

Voriconazol, posaconazol, ravuconzaol

AZOLES

Anillo imidazlico con 2 o 3 nitrgenos:

imidazoles y triazoles
Imidazoles (p. ej., miconazol) avance significativo
en los 70s
Limitaciones:

espectro de actividad,
escasa biodisponibilidad
posibilidad de efectos secundarios graves

Triazoles poseen el mismo mecanismo de accin

que los imidazoles, pero con un espectro
antifngico superior y menos efectos secundarios.

fluconazol, itraconazol y voriconazol

Ms recientes: posaconazol, ravuconazol, etc.

Estructura qumica de los triazoles: A) fluconazol; B) voriconazol; C) itraconazol

MECANISMO DE
ACCION

Inhibicin de 14-lanosterol demetilacin

dependiente de CYP450 : sntesis de ergosterol en
hongos con acumulacin de 14-metilesteroles y
disfuncin membrana celular
Bloqueo impide conversin de lanosterol en
ergosterol, (componente fundamental de membrana
citoplasmtica)
Alteracin de la permeabilidad de la membrana y la
acumulacin de perxidos que la daan.
En mamferos tambin se produce el paso de
lanosterol a colesterol, y por ello existe la posibilidad
de que ocurran efectos adversos dependiendo del
grado de especificidad del antifngico por el
citocromo P-450.

Mejora de especificidad: ketoconazol a itraconazol 100x

Esquema del mecanismo de accin de los antifngicos que actan en la

va de sntesis del ergosterol.

Mecanismos de resistencia de hongos frente a azoles.

A) Hongo sensible: el antifngico interacta con 14- a esterol
demetilasa, producto del gen CYP51, bloqueando las sntesis del
ergosterol e inhibiendo el crecimiento del mismo.
B) Hongo resistente:

aumento de actividad de las bombas de eliminacin activa

(MDR y CDR);

aumento de CYP51A y/o CYP51B

mutaciones en los genes CYP51A y/o CYP51B

Resistance mechanisms to
azoles
ERG11p, cellular target of azole
antifungals, responsible for
demethylation of lanosterol.
14a-demethlylated sterols are
substrates in synthesis of
ergosterol.
Azoles bind ERG11p and block
lanosterol demethylation.
Sterol metabolites remain
methylated at position 14a .
Toxic metabolite 3,6-diol (14amethylergosta-8,24(28)-dien3b,6a-diol) is formed from the
action of ERG3 on 14 a
-methylfecosterol.

AZOLES DE USO TOPICO

Miconazol
Clotrimazol
Ketoconazol
Tioconazol
Isoconazol

KETOCONAZOL

Limitaciones:
Pobre ingreso LCR, SNC
Supresin testosterona y cortisol
(inhibicin enzimtica inespecfica)
Toxicidad, intolerancia gstrica
Interacciones
No preparacin parenteral

Actividad contra Candida y hongos

endmicos

FLUCONAZOL

Aprobado en 1990.
Propiedades farmacocinticas ventajosas
(absorcin, distribucin) y escasa toxicidad
Actividad antifngica

Activo frente a levaduras (incluyendo Cryptococcus

spp.). La mayora de especies de Candida spp. son
sensibles, (Excepciones: C. glabrata y C. krusei)
Coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis,
No: Aspergillus y otros hongos filamentosos.

FLUCONAZOL

Absorcin oral rpida y completa (85-90%)

No se modifica por alimentacin, hipoclorhidria ni
anticidos.
Niveles sanguneos: 2-4h.
Estado de equilibrio: 4-5 d.
Elevada penetracin en lquidos biolgicos: lquido
cefalorraqudeo (LCR) con meningitis 90% con
respecto a suero.
Eliminacin principalmente por orina sin metabolizar,
aunque en gran parte se reabsorbe en los tbulos
renales. Un 10% se recupera en orina como
glucurnido y el 2% en las heces, sin metabolizar.
IRC: reducir la dosis. Los pacientes sometidos a
hemodilisis deben recibir una dosis diaria despus de
cada sesin

FLUCONAZOL: Candida

Muguet oral, esofagitis vaginitis candidisica,

endoftalmitis, peritonitis, abscesos
intraabdominales (penetracin tisular), cistitis
(elevada eliminacin urinaria)
Tratamiento de eleccin de la candidemia en
pacientes inmunocompetentes (eficacia similar a
anfotericina B, toxicidad mucho menor).
En pacientes inmunodeprimidos, la eleccin de
fluconazol o anfotericina B para el tratamiento de
candidemia o candidiasis invasiva es motivo de
estudio.
C. glabrata y C. krusei no sensibles a fluconazol,
Evitar fluconazol en tratamiento inicial en
pacientes con profilaxis con azoles.

FLUCONAZOL

Coccidioidomicosis,
Alternativa a itraconazol en tratamiento
de histoplasmosis y esporotricosis.
No en el tratamiento de infecciones por
hongos filamentosos (aspergilosis).

Cryptococcus
fluconazol como tratamiento de consolidacin
de la meningitis criptoccica tras un
tratamiento de induccin durante 2 semanas
con anfotericina B flucitosina.

FLUCONAZOL: profilaxis

Eficaz en la prevencin de la infeccin fngica,

fundamentalmente la producida por Candida, en
diferentes poblaciones de pacientes inmunodeprimidos.
Administracin profilctica de fluconazol en dosis de
400 mg qd reduce infeccin por Candida y mortalidad
atribuible en receptores de trasplante alognico de
mdula sea.
Eficacia de fluconazol en reduccin de la incidencia de
micosis invasivas en pacientes con neoplasias
hematolgicas es dudosa.
100-400 mg al da reduce de manera significativa la
infeccin por Candida en trasplante heptico
Profilaxis/uso emprico con fluconazol en prevencin de
Candida en pacientes crticos es objeto de controversia.

FLUCONAZOL

Anfotericina B y fluconazol en
pacientes con neutropenia profunda
y fiebre persistente a pesar de un
tratamiento antibacteriano de
amplio espectro:
eficacia similar,
fluconazol ms seguro

FLUCONAZOL

Seguro y generalmente bien tolerado. Slo se

requiere la suspensin en el 1-2% de los
pacientes tratados.
El efecto secundario ms comn son las
molestias gastrointestinales, la cefalea y el
exantema cutneo.
Ms raramente pueden encontrase elevaciones
moderadas de las enzimas hepticas que, de
manera excepcional, pueden desembocar en
cuadros de hepatitis grave.
Alopeca reportada en tratamientos
prolongados y con dosis elevadas

FLUCONAZOL

Interacciones medicamentosas son menos

importantes que las asociadas a itraconazol
y voriconazol
>200 mg/da puede ocasionar aumentos
significativos de las concentraciones
sanguneas de fenitona, glipicida, gliburida,
tolbutamida, dicumarnicos o ciclosporina.
Rifampicina disminuye las concentraciones
sanguneas de fluconazol en alrededor del
25%.

ITRACONAZOL

Introducido en el tratamiento de micosis sistmicas

en 1992. Su actividad antifngica ms amplia que
fluconazol e incluye Aspergillus , pero
farmacocintica menos favorable
Actividad antifngica
Excelente acitividad in vitro frente a levaduras.
Escasa actividad frente a C. krusei . Mayora de las
cepas de Cryptococcus son sensibles. Aspergillus
fumigatus presenta unas CIM entre 0,01 a 1,0 mg/l
siendo superiores para otras especies, como A.
niger.
No: Zigomicetos, Fusarium.

ITRACONAZOL

Disponible en forma de cpsulas y de solucin

oral, que usa como excipiente ciclodextrina
para favorecer su absorcin. Tambin
presentacin para administracin parenteral.
Insoluble en agua y muy soluble en lpidos. La
absorcin oral (cpsulas) necesita pH cido
(aumenta si se administra tras comidas o junto
a bebidas de cola o con jugos de frutas).
Absorcin disminuye con anticidos,
omeprazol, ranitidina, etc.
Se recomienda medicin de concentraciones
plasmticas.
La solucin oral se absorbe mejor que las
cpsulas gracias a su unin a ciclodextrina y no
se ve modificada por el pH gstrico.

ITRACONAZOL

Unin a protenas: 99%. Vida media: 15-24 h.

Concentracin mnima en LCR y saliva, pero
muy elevadas en muchos tejidos, incluido el
cerebro.
Estado de equilibrio se necesitan ms de 10
das (valores plasmticos se deben medir a
partir de entonces).
Metabolismo heptico elevado. Ajustar la dosis
en caso de insuficiencia heptica
1% se elimina como producto activo en orina.
Insuficiencia renal no afecta a la
farmacocintica del preparado.

ITRACONAZOL
Candida
Alternativa vlida a fluconazol en el tratamiento de la
infeccin orofarngea por Candida (muguet).
Resistencia cruzada entre itraconazol y fluconazol.
Eficacia en tratamiento de candidiasis sistmica no se
ha estudiado de forma sistemtica.
Aspergillus
No existen estudios comparativos vs. anfotericina B en
el tratamiento de aspergilosis invasiva. Los estudios no
comparativos ms importantes obtuvieron una
respuesta favorable (completa o parcial) en el 39 y
63% de los pacientes, respectivamente.
Itraconazol IV seguido de itraconazol VO en
aspergilosis invasiva, con respuesta favorable en 48%.
Consolidacin" de los pacientes con aspergilosis
invasiva tras el tratamiento inicial con anfotericina B.

ITRACONAZOL
Cryptococcus
Alternativa a fluconazol en el tratamiento de
"consolidacin" de meningitis criptoccica, tras
induccin con anfotericina B.
Prevencin de micosis invasiva en inmunodeprimido
Transplante alognico de mdula sea, administracin
secuencial de itraconazol intravenoso seguido de la
solucin oral del frmaco fue ms eficaz en la
prevencin de la IFI que fluconazol.
Transplante de hgado: itraconazol no fue ms eficaz
que fluconazol en la prevencin de la IFI y produjo,
adems, un mayor nmero de efectos secundarios.
La experiencia de administracin profilctica de
itraconazol en otro tipo de trasplantes es anecdtica.

ITRACONAZOL
Tratamiento emprico de la neutropenia febril
ABD e itraconazol por va intravenosa seguido de solucin
oral en neutropenia y fiebre que no responde a un
tratamiento antibitico de amplio espectro: eficiacia similar.
Itraconazol y anfotericina B en la prevencin de la IFI en
estos pacientes, la mortalidad fue similar en ambos grupos
y la eficacia global de ambos frmacos no fue
significativamente diferente. Itraconazol se asoci con
menos efectos secundarios (19% de abandonos por
toxicidad entre los tratados con itraconazol frente al 38%
en el grupo de anfotericina B).
Otras infecciones fngicas
Tratamiento de eleccin esporotricosis, la blastomicosis,
cuando no existe afectacin del SNC,
paracoccidioidomicosis, faeohifomicosis e histoplasmosis en
pacientes inmunocompetentes en ausencia de afectacin
menngea

ITRACONAZOL

Bien tolerado. <5% abandono por RAM

En tratamientos cortos, intolerancia digestiva,
prurito, cefalea y vrtigo son los sntomas ms
comunes. Diarrea, nuseas y trastornos GI son ms
frecuentes con la solucin oral que con los
comprimidos (efecto osmtico o sales biliares unidas
a la ciclodextrina).
1-2% elevaciones transitorias y asintomticas de
transaminasas. Casos excepcionales de hepatitis
txica.
Hipopotasemia e hipertensin moderada en
tratamientos prolongados.
Efecto embriotxico y teratognico en animales de
experimentacin: uso contraindicado durante el
embarazo y la lactancia.

ITRACONAZOL

Rifampicina, rifabutina, isoniacida, fenitona,

carbamacepina, fenobarbital y cisaprida
disminuyen los valores sanguneos de itraconazol.
Itraconazol reduce las concentraciones sanguneas
de rifampicina y aumenta las de los
antihistamnicos terfenadina y astemizol
Taquicardia ventricular polimorfa (torsades de
pointes)
Aumento de las concentraciones de cisaprida,
dicumarnicos, benzodiacepinas, bloqueantes de los
canales del calcio, digoxina, quinidina, ciclosporina,
tacrolimus, metilprednisolona, inhibidores de la
proteasa del VIH (ritonavir, indinavir) y los
alcaloides de la VINCA (vincristina, vinblastina).

VORICONAZOL:
ESPECTRO

Candida sp., incluyendo C. krusei C. glabrata

Cryptococcus, Trichosporon, Saccharomyces
Aspergillus sp., incluyendo A. terreus (ms
eficiente que itraconazol y algo menos que
anfotericina B)
Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma
Pseudoallescheria, Fusarium, Alternaria
NO: zigomicetos (Mucor)

VORICONAZOL

Tabletas 50, 200 mg (Vfend, Pfizer)

Biodisponibilidad 90%, pico en 1 hora
Dosis habitual 200 BID

Ampollas

6mg/kg q12 hrs x 2 luego 4 mg/kg, lleva a

equilibrio en 1 da

Metabolismo no linear en adultos y

linear en nios (se requieren dosis
ms altas)

VORICONAZOL

Metabolismo heptico al 95%:

CYP450 (CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19).
Metabolitos inactivos
Variaciones genticas CYP2C19 pueden
ocasionar diferencias en concentracin
(toxicidad?)
Interacciones significativas

Volumen de distribucin amplio.

Distribucin en LCR (50%) y SNC.

VORICONAZOL

Dosis en falla heptica moderada

debe ser ajustada (dosis
mantenimiento a la mitad) y en falla
severa no se ha estudiado.
Vehculo intravenoso (SBECD) mala
eliminacin renal por lo que se evita
con ClCr<50

VORICONAZOL

Inductores CYP450 concentracin

voriconazol:
Rifabutin, fenitoina (doble efecto)
Carbamazepina, rifampicina

Inhibicin CYP3A4, CYP2C9

concentracin:

Cisapride, ciclosporina, omeprazol,

sirolimus, tacrolimus, warfarina

VORICONAZOL

Fotopsia (~30%): discriminacin de

colores, visin borrosa, fotofobia.
Durante la primera semana, luego
tienden a mejorar.
Rash, fotosensibilidad
enzimas hepticas, requiere
monitoreo

VORICONAZOL

Aspergilosis invasiva: indicacin

basada en estudios recientes con
eficacia superior y mejor tolerancia a
anfotericina B
53% vs. 38% (respuesta parcial o
completa),
71% vs. 58% (sobrevida) (NEJM 347:408, 2002)

Pseudallescheria/Scedosporium
Fusarium

VORICONAZOL

Candida sp.: estudios en candidiasis

esofgica (CID 2001, 37:1447) y candidemia
en no neutropenia (en proceso)
Neutropenia febril: voriconazol vs.
anfotericina liposomal (NEJM 2002,
346:225)

Cryptococcus: buen actvidad in vitro,

no hay estudios clnicos
No zigomicosis ni esporotricosis

TRIAZOLES EN
DESARROLLO

Actividad contra hongos filamentosos y

Candida (amplio espectro), vida media
prolongada, seguridad aceptable.
Parecen tan activos como voriconazol y
caspofungina.
Pendientes estudios sobre eficacia clnica,
dirigidos a tratamiento de aspergilosis,
candidemia, neutropenia febril, profilaxis
en transplantados:

Posaconazol (Schering)
Ravuconazol (Bristol)

POLIENOS: Anfotericina B
en uso clnico desde 1960

Macrlido polinico
Origen natural (Streptomyces
nodosus)
Insoluble en agua
Solubilizado con sodium
deoxycholate
Disponible para uso IV como
amphotericin B deoxycholate
(Fungizone)

Fungal cell

Cell membrane and cell wall

Mannoproteins
-(1,6)-glucan
-(1,3)-glucan
Chitin
Phospholipid bilayer
of cell membrane
Ergosterol

Ergosterol
Synthesis
Pathway

-(1,3)-glucan synthase

DNA/RNA Synthesis

Squalene

Amphotericin B
Ergosterol

Cell membrane

Binding to ergosterol,
Intercalation of cell membrane

Ca++
Na+

Ca++
K+

Na+

K+
Leakage of intracellular cations
and proteins

Amphotericin B se une a
ergosterol y genera poros

Clin Microbiol Rev

1999; 12: 501

Amphotericin B activa
in vitro contra:

Candida spp.
(including azole-resistant species)
Aspergillus spp.
Cryptococcus neoformans
Mucor spp.
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum
Paracoccidioides brasiliensis

Susceptibilidad reducida o
resistencia a amphotericin B

C. lusitaniae
C. krusei
C. neoformans
Trichosporon spp.
A. terreus
Walsh et al. JCM 1990; 28: 1616
Sutton et al. JCM 1999; 37: 2343
Arikan et al. JCM 1999; 37: 3946
Arikan et al. JCM 2002; 40: 1406

S. apiospermum
Fusarium spp.
C. carrionii
F. pedrosoi
...

Mecanismos de Resistencia a
Amphotericin B

Reducido contenido de ergosterol (genes

ERG2 or ERG3)
Alteraciones en esteroles (fecosterol,
episterol: afinidad reducida)
Alteracins in relacin esterol:phospholipid
Reorientacin o enmascaramiento de
ergosterol
Fase de crecimiento estacionario
Deteccin en el laboratorio no es sencilla y no
est estandarizada adecuadamente

Enfermedad refractaria

Resistencia in vivo puede corresponder a

falla clnica o enfermedad refractaria
Usualmente debido a deterioro
inmunolgico, diagnstico tardo o no hecho
por baja sensibilidad de mtodos
diagnsticos

Indicaciones Clnicas
Micosis Sistmicas
Candidiasis
Aspergillosis
Cryptococcosis
Blastomycosis

Coccidioidomycosis
Histoplasmosis
Paracoccidioidomycosis
Sporotrichosis

Neutropenia febril que no responde

a terapia antibacteriana

Terapia Emprica
Neutropenia Febril

Randomized, double-blind

Hypothesis

L-AmB 3 mg/kg/d v D-AmB 0.6 mg/kg/d

L-AmB not 10% worse than D-AmB

Composite endpoint [5 items]

Survive >7 d after end empiric Rx

Resolution baseline fungal infection
No new fungal infection
Fever resolved
Not stop for toxicity
Walsh NEJM 1999;340:76

Amphotericin B es txica
Efectos secundarios de AMB
Nefrotoxicidad
Reacciones relacionadas a infusin
Hipopotasemia, anemia, disfuncin
heptica

AmB Nephrotoxicity
Nephrotoxicity in 30% of 707 patients

50% rise and peak > 2 mg/dL

Increase mortality: 54% vs. 16%

Increase hospitalization by:
8.2 days
$29,823

Basis cost advantage lipid AmB

Bates CID 2002;32:686

Afferent
arteriole

Efferent
arteriole

Proximal
tubule

Distal
tubule

Constriction of the afferent

arterioles leading to decreased
glomerular filtration

Direct damage of distal tubular

membranes leading to wasting
of Na+, K+, and Mg++
Glomerulus

Tubular-glomerular feedback:
Further constriction of arterioles

Formulaciones lipdicas de
amphotericin B
Amphotericin B Lipid Complex
(ABLC; Abelcet)
Amphotericin B Colloidal Dispersion
(ABCD; Amphocil or Amphotec)
Liposomal Amphotericin B
(L-AMB; Ambisome)

ABLC

Ribbon-like particles
Carrier lipids: DMPC, DMPG
J Liposome Res 1993; 3: 451

ABCD

Disk-shaped particles
Carrier lipid: Cholesteryl sulfate
J Pharmaceutics 1991; 75: 45

The LIPOSOME..

Hospital Practice 1992; 30: 53

L-AMB

AMB incorporado en liposomas unilamelares

Lpidos transportadores: fosfatidilcolina,
fosfatidilglicerol, cholesterol
Captacin ms rpida por macrfagos, menor
afinidad por membrana celular renal, menor
liberacin de citoquinas (menor frecuencia de
reacciones a la infusin)

Farmacocintica
Drug (dose)
AMB
(0.6 mg/kg)
ABLC
(5 mg/kg)
ABCD
(5 mg/kg)
L-AMB
(5 mg/kg)

Cmax

AUC 0-24 h

Vdistr

(microgr.h/ml)

(l/kg)

1.1+0.2

17.1+5

5+2.8

1.69+0.75

11.9+2.6

131+7.7

3.1

43

4.3

46

269+96

0.22+0.17

(microgr/ml)

Comparative in vitro activity

Candida spp.
AMB ~ L-AMB
(Anaissie et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1991; 10: 665)

AMB > L-AMB

(Pahls et al. J Infect Dis 1994; 169: 1057)

Aspergillus spp.
AMB ~ ABCD > L-AMB ~ ABLC

(Oakley et al. AAC 1999; 43: 1264)

Comparative in vitro activity

Two questions..

1. Is testing the lipid formulation meaningful?

2. Are the in vitro results significant in vivo?
Done initially to verify maintanence of antifungal activity
The enhanced in VIVO activity is the major concern

Comparative in vivo efficacy

Clinical response

Reference

ABLC vs. AMB

40% vs. 23%

in aspergillosis
ABCD vs. AMB

Hiemenz et al. Blood

1995; 86: 849a

49% vs. 23%

in aspergillosis
ABCD vs. AMB

White et al. CID

1997; 24: 635

50% vs. 43% (NS)

in febrile neutropenia
L-AMB vs. AMB

White et al. CID

1998; 27: 296

50% vs. 49% (NS)

in febrile neutropenia
L-AMB vs. ABLC

Walsh et al. N Engl J

Med 1999; 340: 764

42% vs. 33% (NS)

Wingard et al. CID

2000; 31: 1155

in febrile neutropenia

Mecanismo para mayor eficacia

in vivo
Exact mechanism unknown
Selective uptake into
RES
Higher uptake,
retention, and slow
release by macrophages
Storm et al. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 1997; 16:64
Wasan et al. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 1997; 16: 81
Mehta et al. J Infect Dis 1997;
175: 214

Macrophage
Liposome

Lysosome

Endocytosis

Fusion

Liposome
degradation

Endocytic
vesicle
Release in blood
compartment

Release from
macrophage

Liposomes in the therapy of infectious

diseases and cancer 1989: 105

Comparative nephrotoxicity
Nephrotoxicity

Reference

ABCD vs. AMB

8% vs. 43%

in aspergillosis
L-AMB vs. AMB

White et al. CID 1997;

24: 635

19% vs. 34%

Walsh et al. N Engl J

Med 1999;340: 764

28% vs. 15% (NS)

Fortun et al. ICAAC

1999; abst. 1644

in febrile
neutropenia
L-AMB vs. ABLC
in invasive
mycoses
L-AMB vs. ABLC
in febrile
neutropenia

15% vs. 42%

Wingard et al. CID

2000;31: 1155

Comparative rates of infusion

related side effects
Hypoxia, rigor, chills
ABCD vs. AMB

13% vs. 3%

in febrile neutropenia
L-AMB vs. AMB

18% vs. 54%

in febrile neutropenia
L-AMB vs. ABLC
in febrile neutropenia

24% vs. 80% (day 1)

Reference
White et al. CID 1998;
27: 296
Walsh et al. N Engl J Med
1999; 340: 764

Wingard et al. CID 2000;

24% vs. 51% (days 2-5) 31: 1155

More about the clinical use

and toxicity

Optimal doses remain unknown (1-7 mg/kg)

Different modes of interaction of lipid
formulations with plasma lipoproteins may
play role in reduction of nephrotoxicity
Wasan et al. AAC 1998; 42: 3146

Major advantages of lipid AMB

formulations
Tolerable at high doses
(3-7 mg/kg vs. 0.6-1 mg/kg for AMB)
Significantly less toxic

Systemic Toxicity
Toxicity
Fever
Chills/rigors
Nausea
Vomiting
Other

L-AmB
17%
18%
12%
6%
17%

Walsh NEJM 1999;340:76

D-AmB
44%
54%
10%
8%
24%

Major disadvantage of lipid AMB

formulations is their high primary cost
~ Daily cost in USD
for a 70 kg patient

AMB (1 mg/kg)
ABLC (5 mg/kg)
ABCD (5 mg/kg)
L-AMB (5 mg/kg)

Costo diario
Antifngico
Ampho B
Abelcet
AmBisome

Dosis
1mg/k
5mg/k
5mg/k

USD
9
331
961

Lipid AMB formulations-Clinical indications

NOT primary choices for any indication

Used in cases who are refractory or
intolerant to conventional AMB

Empiric Rx Neutropenic
Fever
Parameter
L-AmB
D-AmB
p
3 mg/kg/d
0.6 mg/kg/d
N=343 N=344
Response 50% 49% >.05
Breakthrough FI
3% 8% .009
Dose reduced 10% 29% <.001
Nephrotoxicity 29% 49% <.001
Hepatotoxicity 18% 20% >.05

Walsh NEJM 1999;340:76

Empiric Therapy
Neutropenic Fever:
Efficacy
Parameter

L-AmB
N=81
Response
42%
33%
Breakthrough 2.5%
Fungal death
0%
Persist fever
30%
Required other
antifungal
5%
Wingard CID 2000;31:115

ABLC
N=78
3.8%
4%
27%
5%

Empiric Therapy
Neutropenic Fever
Parameter
L-AmB
ABLC
N=81 N=78
DC for toxicity 12% 32%, p<.01
Fever day 1
20%
58%, p<.001
Chills day 1
24%
80%, p<.001
Nausea day 1 9% 12%
Nephrotoxic
26%
62%, p<.001

Wingard CID 2000;31:115

Meta Analysis of lipid vs. DAmB

Parameter
Odds Ratio
Death
.75 [.55-1.02]*
* L-AmB
.66 [.45-.98]
Nephrotox
.36 [.27-.45]
Infusion toxicity .32 [.16-65]

Macaulay ICAAC 2002, M

Other lipid
under

AMB formulations
investigation

AMB with immunoliposomes

Otsubo et al. AAC 1998; 41: 40

AMB with long circulating liposomes

(PEG-L-AMB)
Storm et al. Eur J Microb Infect Dis 1997; 16: 64

AMB cochleate
Graybill et al. ICAAC 1999, abst. no. J-2009

Nystatin

A polyene derived from Streptomyces

noursei

Topical antifungal agent

Toxic when administered systemically

Liposomal nystatin is a systemic

formulation

Multilamellar liposome
Carrier lipids: DMPC, DMPG

Liposomal Nystatin (Nyotran)

is in late Phase III trials
IN VITRO ACTIVITY

Candida (including azole and some AMB-resistant strains)

Aspergillus
C. neoformans
Trichosporon
Fusarium
Rhizopus
Sporothrix
...
Quindos et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 2000; 19: 645
Arikan et al. JCM 2002; 40: 1406

Liposomal nystatin may be used

for salvage therapy
IN VIVO EFFICACY

Candidiasis
Aspergillosis
Offner et al. ICAAC 2000, abst. no. J-1102

A potential salvage agent in cases who

do not respond to currently available
antifungal drugs

Efectos secundarios de nistatina

liposomal

Hypokalemia
Fever
Dose-dependent nephrotoxicity
Infusion-related side effects
Rash
Powles et al. ICAAC 1999, abst. no. LB-4
Offner et al. ICAAC 2000, abst. no. J-1102

Otras formulaciones en
desarrollo

Liposomal ketoconazole

Liposomal miconazole

Liposomal hamycin

Lipid antifungal agents..

Many questions remain

A great and promising progress in antifungal

therapy..

Comparative efficacywhich one is the best?

Pharmacodynamics
Mechanism of action
Basis of improved therapeutic index
Long term toxic effects
Interactions with other drugs & cytokines
Role in first-line therapy
Role in prophylactic therapy
Initial & optimal doses
Pharmacoeconomics & cost-effectivity

EQUINOCANDINAS

Nuevo grupo de antimicticos con

mecanismo de accin diferente,
excelente actividad y muy buena
tolerancia.
Lipopptidos semisintticos: ncleo 5
pptidos unido a cadena lipdica.
Primer compuesto cilofungina (1990).
Segunda generacin en desarrollo.
Similares propiedades farmacocinticas
y farmacodinmicas.

H2N

HO
HO

NH

OH

OH
NH
H3C

NH

HO
O

NH

H3C

H
H2N

N
O

HN

H
HO
O

HN

OH

N
H
HO

OH

NH

H3C

NH

CH3
N

CH3

CH3

HO

CH3

H
N

H3C

O
H
N

OH

OH

OH

OH

anidulafungin

O
OH

HO

HO
O

HO

HO

caspofungin

OH
O

NH
H3C

NH

H2N

O
O

HN

OH

O
HO

NH

H
N

HO
OH

OH

S
O

CH3
N

OH

HO

micafungin

H3C

Equinocandinas

Aprobadas (USA)

Caspofungin (MK -0991)

Micafungin (FK 463)
Anidulofungin (VER-002 [LY 303366])

Espectro

Candida
Aspergillus
Datos limiatados contra otros organismos
Rol en manejo de Pneumocystis estudiado
experimentalmente en animales

Equinocandinas

Actividad contra algunos, pero no todos los mohos.

Actividad moderada contra hongos pigmentados
(dematiaceous fungi) como Cladosporium trichoides,
Exophiala dermatitidis , Exophiala spinifera, and
Fonsecaea pedrosoi .
Actividad contra hongos dimrficos: alta potencia
contra formas miceliales de Histoplasma capsulatum ,
Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis. No
hay actividad contra levaduras.
Caspofungina tiene actividad, pero con MIC algo ms
altos que frente a Candida
No actividad versus Cryptococcus
No actividad contra Fusarium solani, Pseudallescheria
boydii, y zygomycetes .

Equinocandinas:
Farmacologa

Pobre absorcin oral. Uso

intravenoso nicamente.
Vida media 10-15 horas
(administracin una vez/da)
Alta unin a protenas plasmticas y
buena distribucin en tejidos,
incluido SNC inflamado.
Metabolismo heptico.

Equinocandinas:
Farmacologa

Eliminacin renal de droga no

metabolizada es baja (2%)
No se requiere ajuste de dosis en
IRC, ni suplementacin por HD.
Falla heptica moderada o severa se
recomienda ajuste de dosis

Fungal cell

Cell membrane and cell wall

Mannoproteins
-(1,6)-glucan
-(1,3)-glucan
Chitin
Phospholipid bilayer
of cell membrane
Ergosterol

Ergosterol
Synthesis
Pathway

-(1,3)-glucan synthase

DNA/RNA Synthesis

Squalene

Mannoproteins
(1,6)-glucan
(1,3)-glucan
Chitin
Phospholipid bilayer
of cell membrane
(1,3) glucan synthase
glucan synthase inhibitor

Depletion of (1,3) glucans

in cell wall

Inhibition of
(1,3) glucan synthase

ECHINOCANDINS

Inhibition of -(1-3) glucan

synthesis (of glucan
synthase ??)
Secondary reduction in
ergosterol & lanosterol
Increase in chitin
Kills hyphae at their growth
tips and branching points
Buds fail to seperate from
the mother cell
Yields osmotically sensitive
fungal cells

Mecanismo de Accin

Glucanos son los polmeros ms abundantes

en la pared celular del hongo.
Glucano y quitina mantienen fuerza/forma
pared celular.
Se bloquea la polimerizacin de estos
polisacridos y se producen incremento de
permeabilidad celular y lisis celular.
No hay resistencia cruzada con anfo
B/fluconazol.
Resistencia primaria muy rara.

Indicaciones

Candidiasis invasiva: candidiasis

esofgica, candidemia
Tratamiento emprico de neutropenia
febril
Tratamiento de asergilosis invasiva:
diagnosticada, refractaria o sospecha
Profilaxis antifngica en
transplantados

Caspofungina en
Aspergilosis: Refractaria,
Invasiva

Pulmonar
50% (n=62)
Extrapulm
23%(n=13)
Merck CSP salvage protocol

Intolerant Amb 7/10 [70%]

Refractory IA
19/53 [36%]

Kontoyiannis CSP + L-AmB

Primary therapy
Salvage therapy

18/23 [77%]
5/27 [21%]

Merck; Kontoyiannis ICA

Anti-Candida Activity
MIC90- g/ml
Organism Caspo

AmB

Flu

C.
albicans
Species

0.12

0.25

0.50

0.50

0.50

16.0

Resistant

0.50

8.0

64.0

CSP v AmB for Invasive

Candidiasis

Randomized double blind [double

dummy]
Minimum 10 d IV then po
fluconazole*
Endpoint: non-inferiority [<-20%]

Mora-Duarte NEJM 2002;3

CSP v AmB for Invasive

Candidiasis:ITT
Response
ITT
ANC>500

Caspofungin
N=109
77%

Ampho B
N=115
64%

ANC<500

50%

40%

APACHE
<20
APACHE
>20

77%

66%

57%

44%

Mora-Durate NEJM 2002;3

CSP v AmB for Invasive

Candidiasis
Reason
failure
Failure
Persist cult
+
Persist
illness
Toxicity

Caspofungin Amphoterici
n
N=109
N=115
27%
38%
8%
9%
6%

4%

3%

16% p0.03

Mora-Durate NEJM 2002;3

CSP v AmB for Invasive

Candidiasis-Evaluable
Cases

Response
evaluable*

End IV Rx
End all Rx
6-8 wk post
Rx

Caspofungin Amphoterici
n
N=88
N=97
81%
65% p.03
80%
65% p.05
66%
50%

Mora-Durate NEJM 2002;3

CSP v AmB for Invasive

Candidiasis: Summary

Comparable or superior efficacy

ITT:
Evaluable :
0.03

73% v 62%
p 0.09
81% v 65%
p

Reduced toxicity:

3% v 16%

0.03

Mora-Duarte NEJM 2002;3

CSP v AmB for Invasive

Candidiasis: Editorial

Echinocandins alternative to AmB and

Flu
Toxicity accounted for different
outcomes
MICs C. parapsilosis > other Candida
Persist fungemia: CSP 5 v AmB 0
Close monitoring

Optimal dose?
Combination therapy?
Walsh NEJM 2002;347:20

CSP vs. Flu for Candida

Esophagitis
Response

CSP 50 mg
N=81

Flu 200 mg
N=94

Clinical

73%

84%

Endoscopic

69%

81%

Villanueva AJM 2002;113:

Esophagitis-Mycologic
Response
Response
C. albicans

CSP 50 mg
N=81
70%

Flu 200 mg
N=94
84%

C. glabrata

93%

67%

Villanueva AJM 2002;113:

CSP for Flu Refractory

Candida Esophagitis

Retrospective review from 4 multicenter Phase II and III trials

Refractory > 7 days fluconazole
>200mg/d
Response=resolution Sx and > 2
grade improvement endoscopic
score

Kartsonis JAIDS 2002;31:

CSP for Flu Refractory

Candida Esophagitis
Response

Caspofungin
N=11

Clinical

91%

Amphotericin
B
N=4
50%

Endoscopic

73%

50%

Combined

64%

50%

Kartsonis JAIDS 2002;31:

Caspofungina:
interacciones

Efavirenz, nevirapina, rifampicina,

dexametasona, fenitona,
carbamacepina
Disminucin ABC 20%
Caspofungina puede disminuir ABC de
tacrolimus en 20%. No efecto sobre
ciclosporina.
Sinergia con anfotericina frente a
Aspergillus

Efectos adversos

Tolerancia muy buena.

Elevacin transaminasas, molestias
digestivas, cefalea.
No se reporta nefrotoxicidad.
Interrupcin de terapia por efectos
adversos <5%

Adverse Effects
Effect

Caspo

Ampho

Chills
Fever
Vomiting
ALT

2%
21%
1%
11%

75%
70%
14%
23%

Hgb

12%

37%

Merck data from esophagitis

Caspofungin
Administration
70-mg

day 1 followed by 50 mg daily

Eliminated by hepatic metabolism

Reduce dosage if moderate hepatic

insufficiency
70 mg day 1 then 35 mg daily
Contraindicated in severe hepatic
insufficiency

Avoid

Cyclosporin A

mild, transient elevations in AST

In double-dummy trials, the patient is

given two sets of treatments: one is
active, the other is placebo. Usually this
design is used when the two treatments
cannot be made identical, e.g. different
sized tablets. Both treatments are taken
together either at the same time, or in
split doses (e.g. morning and night), but
the patient and study staff are blinded as
to which is the active drug and which is
the placebo