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Anemia Hemoltica

Auto-Imune

Alan Mounzer
Naiara Barcelos Zanelato
Rafael Alves

Anemia Hemoltica Auto-Imune

As anemias Hemolticas Auto-Imunes so definidas como patologias nas quais ocorre


destruio precoce das hemcias mediada por auto-anticorpos fixados a antgenos da
membrana eritrocitria. Essa fixao imune desencadeia uma srie de reaes em
cascata que termina na lise dessas clulas (HEMLISE INTRAVASCULAR), alm de
fagocitose pelo sistema macrofagoctico (HEMLISE EXTRAVASCULAR).

INCIDNCIA

A incidncia anual da AHAI est estimada em 1/35.000 - 1/80.000 na


Amrica do Norte e na Europa Ocidental. Os auto-anticorpos quentes
(ativos a temperaturas entre 37-40 C) causam 60-70% dos casos, os
auto-anticorpos frios (ativos a temperaturas abaixo de 30 C) so
responsveis por 13-15% dos casos, o tipo misto ocorre em menos de
10% dos casos e a incidncia anual de AHAI induzida por frmacos est
estimada em 1/1.000.000. A doena pode aparecer em qualquer idade e
existe uma ligeira predominncia dos casos no sexo feminino (60%).

ETIOLOGIA

As causas de AHAI permanecem desconhecidas.

Algumas hipteses so: a depresso do sistema imune atravs de ao


viral; alterao do equilbrio entre as clulas T facilitadoras e
supressoras; alterao dos antgenos de superfcie dos eritrcitos por
vrus ou drogas e; possvel reao cruzada dos anticorpos induzidos por
agentes infecciosos contra antgenos de superfcie dos eritrcitos. A
AHAI expressa-se por meio de quadro clnico varivel, no qual sobressai
a anemia hemoltica4.

ETIOLOGIA

CLASSIFICAO

A AHAI classifi cada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos aos
eritrcitos.

Na AHAI a quente, os autoanticorpos quentes reagem mais fortemente temperatura


corporal (37 C), sendo incapazes de aglutinar as hemcias, e a hemlise ocorre pela
destruio pelo sistema reticuloendotelial.

Na AHAI a frio, os autoanticorpos frios se ligam aos eritrcitos em temperaturas entre


4o-18 C, podendo levar aglutinao de eritrcitos na circulao sangunea, e, ao ser
ativado o sistema complemento, ocorre a hemlise.

Na forma mista, os dois tipos de autoanticorpos coexistem.

A AHAI tambm pode ser classifi cada com base em sua etiologia. A AHAI idioptica ou
primria no apresenta correlao com a doena de base, j a secundria est
associada a doenas linfoproliferativas, imunodefi cincias, uso de medicamentos ou
neoplasias.

As doenas linfoproliferativas so responsveis por mais da metade dos casos de AHAI


secundria. Nos pacientes com doena idioptica, a prevalncia maior em mulheres,
com pico entre a quarta e quinta dcadas de vida. (4)

Trata-se de condio rara, no havendo estudos disponveis com dados de prevalncia


ou incidncia

CLASSIFICAO

AHAI por anticorpos quentes Os anticorpos que reagem temperatura


corporal so quase sempre IgG, raramente IgM ou IgA. Os anticorpos
quentes so responsveis por cerca de 70% a 80% de todos os casos
de AHAI, que pode ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum em
mulheres adultas. AHAI a quente classificada como secundria em
cerca de 25% dos casos. Neoplasias linfoides e doenas do colgeno,
como lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide e
imunodeficincias (5), so as doenas mais frequentemente associadas.
Medicamentos tais como cefalosporinas, levodopa, metildopa,
penicilinas, quinidina e anti-inflamatrios no esteroidais (3) tambm
so classicamente descritos como causadores de AHAI a quente.

CLASSIFICAO

AHAI por anticorpos frios Os anticorpos ativos em baixas temperaturas causam duas doenas
clinicamente distintas: a doena das aglutininas a frio (crioaglutininas) e a hemoglobinria
paroxstica a frio. A doena das aglutininas a frio mediada por anticorpo IgM contra antgenos
polissacardeos na superfcie das hemcias em 90% dos casos(6). Os anticorpos frios so
usualmente produzidos em resposta a infeces ou por doenas linfoproliferativas. As formas
associadas a infeces so de apresentao aguda, mais comumente decorrentes de pneumonia por
germe atpico (geralmente Mycobacterium pneumoniae), e de infeces virais como mononucleose
infecciosa, causada pelo vrus Epstein-Barr. A forma mais comum, no entanto, a idioptica ou
primria, que ocorre principalmente em indivduos na sexta e stima dcadas de vida. (4) Esta forma
atualmente vem sendo considerada uma desordem linfoproliferativa no maligna de clulas B,
associada monoclonalidade de IgM na quase totalidade dos casos. (7) Hemoglobinria paroxstica a
frio um subtipo raro de AHAI descrita inicialmente como manifestao de sfilis terciria. Em
virtude do significativo declnio da ocorrncia de sfilis terciria, os raros casos relatados nos ltimos
anos esto relacionados a infeces virais, especialmente em crianas. A patognese resulta da
formao do anticorpo policlonal de Donath-Landsteiner, um anticorpo IgG direcionado ao antgeno P
da superfcie da membrana eritrocitria. Este anticorpo ativa diretamente a cascata de
complemento, causando hemlise intravascular. Os anticorpos geralmente aparecem cerca de uma
semana aps o incio das infeces e persistem por 1-3 meses. As crises so precipitadas quando h
exposio ao frio e esto associadas hemoglobinria, calafrios, febre e dor abdominal e nos
membros inferiores. A doena usualmente tem curso autolimitado

Diagnstico Clnico:

DIAGNSTICO CLNICO A apresentao clnica e a histria natural da AHAI a quente so bastante variveis, pois
dependem da quantidade e efetividade dos anticorpos que causam a anemia. Nas formas mais brandas, sua nica
manifestao o teste de Coombs direto positivo, sem sintomas clnicos. Nestes casos, a pequena quantidade de
anticorpos presentes na superfcie dos eritrcitos permite que o sistema reticuloendotelial os reconhea como
clulas normais. (9) Na maioria dos pacientes, a anemia moderada a grave (hemoglobina entre 6-10 g/dL), estando
os sintomas relacionados com a velocidade com que ela se instala e a capacidade funcional do indivduo. Os
sintomas mais comuns so dispneia, fadiga, palpitaes e cefaleia. Ao exame fsico, encontram-se variados graus de
palidez e ictercia, e o bao geralmente est aumentado. (1,10) O curso da doena varivel, tendo relao com a
faixa etria dos pacientes. Em crianas, a doena geralmente autolimitada; em adultos, usualmente crnica,
podendo apresentar exacerbao e remisso ao longo do tempo. (1,11) Na AHAI a frio, o quadro clnico est
relacionado com a anemia e a aglutinao das hemcias quando h exposio ao frio. A maioria dos pacientes
apresenta anemia leve representada clinicamente por palidez e fadiga. Nos meses de inverno, no entanto, pode
haver piora da anemia e hemlise aguda, ocasionando hemoglobinemia, hemoglobinria e ictercia. Acrocianose e
fenmeno de Raynaud podem ocorrer, pois o sangue, nas extremidades, 64 Anemia hemoltica autoimune ANEMIA
HEMOLTICA AUTOIMUNE mais suscetvel s temperaturas externas. Raramente estes episdios so
acompanhados de ocluses vasculares seguidas de necrose. (1) A apresentao clnica dos pacientes com a forma
secundria a infeces autolimitada. Os sintomas comumente aparecem duas a trs semanas aps o incio da
infeco e se resolvem espontaneamente duas a trs semanas mais tarde. (12) A identifi cao da doena em seu
estgio inicial e o encaminhamento gil e adequado para o atendimento especializado do Ateno Bsica um
carter essencial para um melhor resultado teraputico e prognstico dos casos.

DIAGNSTICO

2 DIAGnstIco LABorAtorIAL Para o diagnstico de AHAI devem ser realizados os


seguintes exames complementares: hemograma com contagem de plaquetas: deve
evidenciar anemia caracterizada por hemoglobina abaixo de 13 g/dL em homens e
abaixo de 12 g/dL em mulheres. Plaquetopenia (contagem total de plaquetas abaixo de
150.000/mm3 ) associa-se sndrome de Evans; teste de Coombs direto: deve ser
positivo, caracterizando anticorpos ligados superfcie das hemcias; teste para
comprovao de hemlise: caracteriza-se por aumento de reticulcitos e desidrogenase
lctica (DHL), alm de reduo dos nveis sricos de haptoglobina. A bilirrubina indireta
pode estar elevada nos pacientes com hemlise grave. Para o diagnstico de hemlise,
pelo menos um destes testes deve estar alterado, sendo a haptoglobina o mais
sensvel; identifi cao do anticorpo ligado superfcie das hemcias (realizada no
teste de Coombs): na AHAI a quente, o exame usualmente revela IgG ligada s
hemcias; na AHAI das aglutininas a frio, em geral revela C3 ligado s hemcias,
sugerindo a presena de anticorpo da classe IgM (13); e pesquisa de
autocrioaglutininas (crioaglutininas ou aglutinao a frio): usualmente positiva nas
AHAIs das aglutininas a frio.

TRATAMENTO

O tratamento tem por objetivo reduzir o grau de hemlise, acarretando elevao dos
nveis de hemoglobina e melhora dos sintomas. Nos casos de AHAI secundria,
importante realizar tambm o tratamento da causabase, seja pela suspenso de
frmacos que possam estar desencadeando o processo, seja pelo tratamento de
doenas linfoproliferativas ou autoimunes associadas. A correta identificao do tipo de
AHAI fundamental, j que o tratamento e o curso da doena so distintos. Vrios
autores indicam suplementao com cido flico, uma vez que o consumo medular
dessa vitamina aumenta em razo da maior eritropoese que ocorre nos pacientes. A
deficincia do cido flico pode resultar em crise megaloblstica, quando a medula no
consegue fabricar hemcias adequadamente, acarretando anemia grave. H poucos
estudos clnicos controlados para o tratamento da doena, sendo a maior parte das
evidncias de tratamento proveniente de srie de casos. (4,5,15-18) O anticorpo
monoclonal anti-CD20 rituximabe tem sido testado em estudos de fase II, isoladamente
ou com imunossupressor associado, no tratamento de AHAI refratria a corticoterapia.
Dada a falta de estudos comparativos e dvidas sobre segurana e eficcia em longo
prazo, considera-se no haver dados suficientes para protocolar essa terapia. (7,19)

Referncias Bibliogrficas

http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acpmedicine/5077/deficiencias_em_imunoglobulinas_e_na_imunidade_celular_
%E2%80%93_kathleen_e_sullivan.htm, acessado em 25/05/2015;

Estudo do gene btk em pacientes com agamaglobulinemia congnita/Rosana R. Oliveira,


acessado em 25/05/2015.

Imunologia Celular e Molecular/Abul K. Abbas, et al-Rio de Janeiro:Elsevier, 2011;