Donat el carcter i la finalitat exclusivament docent i eminentment

illustrativa de les explicacions a classe d'aquesta presentaci, lautor

sacull a larticle 32 de la Llei de propietat intellectual vigent respecte de
l's parcial d'obres alienes com ara imatges, grfics o altre material
contingudes en les diferents diapositives

Totes les imatges presentades sinclouen com a cites necessries

per illustrar les explicacions daquesta classe

Enfermedad de
Behet:
actualizaciones
teraputicas

A. Vidaller
Servicio de Medicina Interna
Hospital Universitari de
Bellvitge

Introduccin

Descrita por el dermatlogo turco Hulusi Behet

en 1937 como una trada clsica: uvetis, lceras
orales y genitales
Enfermedad sistmica inflamatoria de curso
crnico y recidivante (a brotes)
Inicio en la 3-4 dcadas
Etiologa desconocida (HLA-B51 + VHS, VHC, B19)
Patogenia: vasculitis infiltrado inflamatorio
inespecfico con predominio neutroflico o
linfocitario de distribucin perivascular
No existe una prueba diagnstica
Gul A. Clin Exp Rheumatol 2001
Behet syndrome and micro-organisms. Best Practice
& Research Clinical Rheumatology 25 (2011). G. Hatemi, H. Yazici.

Criterios diagnsticos

lceras orales recurrentes

Aftas menores, aftas mayores o lceras herpetiformes observadas por el mdico
o el paciente, con un mnimo de 3 episodios durante un periodo de 12 m

Ms de dos de los siguientes:

lceras genitales recurrentes
lceras o cicatrizaciones aftosas observadas por el mdico o el paciente

Lesiones oculares
Uvetis anterior o posterior, presencia de clulas en el vtreo al examen con
lmpara de hendidura o bien, vasculitis retiniana diagnosticada por un
oftalmlogo

Lesiones cutneas
Eritema nodoso observado por el mdico o el paciente, pseudofoliculitis, lesiones
ppulo-pustulosas o ndulos acneiformes observados por el mdico en pacientes
postadolescentes no tratados con corticoides

Prueba de patergia positiva

Evaluado por un mdico a las 24-48 horas
International Study Group for Behets Disease. Lancet. 1990

Arsenal teraputico:

Tratamientos tpicos (corticoides, sucralfato)

Colchicina 1-2 mg/da vo
Dapsona 100 mg/da vo (anemia, dficit de G-6PDH)
Pentoxifilina 300 mg/da vo
Talidomida 100-300 mg/da (neuropata perifrica)
Corticoides sistmicos (v.o. e.v.) solos o combinacin
Azatioprina 2,5 mg/Kg/da vo (100 mg/da) (INF -todos-)
Clorambucil 0,1-0,2 mg/Kg/da vo (esterilidad, neos)
Ciclofosfamida 1-2,5 mg/Kg/d vo 0,75-1 g/m/mes ev
(tacrolimus)
Ciclosporina 5 mg/Kg/da (HTA, IR, neurotoxicidad)
Interfern- (2a, 2b) 3-19 M 3 veces/semana (
pseudogripal)
Anti-TNF (TBC)

Infliximab 5-10 mg/Kg ev 4 dosis semanales (0,2,6,10)

Etanercept 25 mg sc 2 veces/semana

Manifestaciones clnicas

Afectacin neurolgica
Afectacin vascular
Afectacin ocular
lceras orales y genitales
Afectacin cutnea
Afectacin articular
Afectacin gastrointestinal
Otras
Variacin geogrfica y tnica

NEURO-BEHET (NRB)

Presente en 3-44% de los pacientes con EB

(Espaa 12,5-31,3%; HUB 20/100). En una
serie autpsica, 20% de 170 casos con EB
presentaban afectacin NRL
Tpicamente afecta a adultos jvenes (20-40
a.). Ms frecuente en hombres (y grave)
Suele aparecer despues de 5-6 a. de la EB
(7,5% al inicio; 3% incluso puede precederla)

ANKAR-DEMIR. Brain 1999 (200 casos Neuro-Behet).

NEURO-BEHET (II)

Las pales. causas de mortalidad son por

afectacin NRL o vascular
Dg es difcil DD con infecciones, EM,
AVC, neoplasias (M1 o linfomas SNC).
Necesidad de neuroimagen: TAC y RM
Curso: brotes o progresivo secuelas
Dos tipos: PARENQUIMATOSO y NOparenquimatoso

AFECTACIN PARENQUIMATOSA (I)

Ms frecuente (y severa)
El inicio suele ser brusco, con una evolucin sub-aguda
Localizaciones: tronco enceflico (TE) (ms tpico), TE
plus, ganglios basales, hemisferio, mdula espinal
Lesiones nicas, asimtricas con extensin caudal, a veces
con efecto de masa o captacin de contraste en anillo.
Diferentes de otras E sistmicas (vasculitis):
LES: afectacin cortical
EM o sarcoidosis: lesiones periventriculares
Las lesiones se correlacionan bien con la clnica
Clnica: cefalea, piramidalismo (bilat.), hemiparesia
(unilat.), fiebre, alteraciones conductuales, meningismo,
convulsiones,...

AFECTACIN PARENQUIMATOSA (II).

Neuroradiologa

RM: ms S y E que TAC

FASE AGUDA:

FASE CRNICA:

Lesiones son HIPOINTENSAS en T1 e HIPERINTENSAS en T2

A veces con captacin de contraste o edema
Normal (excepcional): Sd piramidal aislado (afectacin
precoz de un brote?!)
Lesiones ISO HIPOINTENSAS en T1 y ligeramente
HIPERINTENSAS en T2
En el seguimiento con RM, las lesiones tienden a
desaparecer o reducirse (lesiones residuales), con o sin
atrofia

RM con Difusin: seal intensa y elevado coeficiente ADC (edema

vasognico); abscesos cerebrales, bajo coeficiente ADC
Nuevas tcnicas (Proton MR Spectroscopy, SPECT) lesiones
subclnicas?, pronstico?
Pseudotumoural presentation fo neuro-Behcets disease: case series and review of literature.

AFECTACIN
NO-PARENQUIMATOSA

Mejor pronstico? (asociada con afectacin vascular)

Sd. de HT intracraneal: con o sin trombosis
de un seno dural Afectacin arterial:
aneurismas diseccin u oclusin arterial
Meningitis asptica (raro)
Inicio ms agudo: cefalea, parlisis VI PC, papiledema
Futuros brotes parenquimatosos son muy
infrecuentes
RM (trombosis de seno dural o normal) / Arteriografa
(dg y teraputica)

Descartar previamente aneurismas en

otras localizaciones!

Anlisis LCR

Anormal (ms frecuente):

Pleocitosis, con predominio linfoctico o

neutroflico
Hiperproteinorraquia

Glucorraquia normal, siempre

LCR normal (mejor pronstico?)
Presin LCR elevada (en Sd HT
intracraneal)

NEUROPATOLOGA

Vasculitis o inflamacin perivenular?!

Infiltrado perivascular linfoctico y neutroflico
alrededor de areas de necrosis con macrfagos y
proliferacin de las cls de la microglia y
astrocitos
Extenso edema perilesional con una tendencia a
desaparecer o a dejar una lesin residual,
desproporcionadamente pequea (infartos
venosos)
Estos vasos venosos NO muestran necrosis
fibrinoide, trombosis o degeneracin endotelial

Necrosis del ncleo caudado y cpsula interna derechos

Infiltracin perivascular linfoctica con proliferacin de

las cls de la microglia y astrocitos

CURSO EVOLUTIVO

Curso clnico:
1.- Episodio nico (<50%): ms frecuente en trombosis
seno dural
2.- Recada remisin
3.- Progresivo (primaria o secundariamente)
Elevada morbilidad : importante discapacidad y
disminucin de la calidad de vida (pacientes jvenes!)
EB asociada a neoplasias (3%)?!
Elevada mortalidad: alrededor del 10% en la EB,
sobretodo por la afectacin vascular y NRB (10-20% de
mortalidad)

Brotes suelen ser en la misma localizacin (misma

clinica)!

PRONOSTICO NRB

DESFAVORABLE

GENERAL (en EB): edad <25 a. al incio sexo masculino

Afectacin Parenquimatosa (sobretodo la forma tronco

enceflico plus y la afectacin en la mdula espinal)

Curso progresivo (1 o 2)

Dos o ms brotes

Brote durante corticoterapia

Lesiones parenquimatosas atrficas durante el

seguimiento mediante RM

FAVORABLE

LCR Normal

Trombosis seno venoso SNC

Episodio nico

TRATAMIENTO (I)
Terapia inmunosupresiva

Glucocorticoides
Prednisona 1 mg/kg/d, durante mnimo un mes y disminuir
progesivamente segn tolerancia
Metilprednisolona 1 g/d ev durante 3-5 das y continuar con la
pauta de prednisona vo
Si afectacin severa o factores de mal ptico., se recomineda aadir a la
corticoterapia:
Ciclofosfamida 0.75 g/m2 a 1 g/m2 en bolus ev mensuales, o/y
continuar con 1-2 mg/kg/d vo de mantenimiento
Azatioprina 1 mg/kg a 2.5 mg/kg por da
Agentes biolgicos
Antagonistas TNF- : Infliximab (Adalumimab), Etanercept
IFN-

Infliximab for patients with neuro-Behcets disease: case series and literature
review.
Clin Rheumatol 2011 Jul; 30(7):1007-12.

TRATAMIENTO (II)
Terapia Inmunosupressiva +
Anticoagulacin en episodios trombticos
descartar aneurismas en otras localizaciones!!!
Tratamiento endovascular o quirrgico para
aneurismas arteriales

Terapia Inmunosupressiva durante al menos 12

meses y con disminucin segn tolerancia
Ciclosporina est contraindicada en NRB por su
neurotoxicidad (cefalea, convulsiones,
leucoencefalopata posterior reversible seales
hiperintensas en regiones parieto-occipitales),
especialmente elevada en los pacientes con EB
elevando riesgo de NRB (o simulando un brote)

NEURO-BEHET en el
Hospital Universitari de
Bellvitge (Barcelona):
Estudio de 20 pacientes
A. Vidaller, et al. Eur J Int Med 2010

Afectacin vascular

Presente en el 8-38%
Principal causa de mortalidad, junto con NRL
Puede afectar A y V de cualquier calibre
Venoso (+ frecuente): trombosis S y P, tromboflebitis,
trombosis VVHH y VCI
Arterial (+ grave): aneurismas, trombosis y fstulas (pulmonar,
femoral, poplitea, subclavia, cartida)
Sd. Hughes-Stovin: tromboflebitis perifrica + trombosis y
aneurismas arteriales pulmonares
Kaklamani V. Semin Arthritis Rheum 1998
Major vessel involvement in Behet disease: an update. Kenneth T. Calamia.
Current opinion in Rheumatology 2011
Pulmonary artery involvement and associated lung disaase in Behet disease: a series of 47
patients. Medicine (Baltimore) 2012 Jan.
Long-term outcome of arterial lesions in Behet disease: a series of 101 patients. Medicine
(Baltimore) 2012 Jan.
Management and prognosis on nonpulmonary large arterial disease in patients with Behet
disease. J. Casc Surg 2012;55:157-63.) Hanas Tuzun

Vidaller A, Martnez-Ylamos S. Neurologia 2005

Afectacin vascular
Tratamiento

Antiagregacin en tromboflebitis
superficial?
Descoagulacin en la TVP?
Si complicaciones graves:

IQ o radiologa intervencionista Urgente

+
IMS (ciclofosfamida) + corticoides

Smith E. UpToDate 2005

Management and prognosis of nonpulmonary large arterial disease in patients with Behet
disease. J Vasc Surg 2012;55:157-63.)

Afectacin ocular (I)

Presente en el 43-65%
Causa + frecuente de morbilidad en la EB
Transcurridos 3 aos de la EB (7,3% al inicio)
Hombres peor pronstico que mujeres
Asociacin con HLA-B51 y dficit FV Leiden
Bilateral y recidivante (sin curacin intercrisis)
Retina (vasculitis retiniana), cmara anterior (hipopin) o posterior
(peor pronstico)
Otras: cataratas, glaucoma, neuritis ptica, queratitis, conjuntivitis
Nishiyama M. Jpn J Ophthalmol 2001
Verity DH. Am J Ophhalmol 1999
Nussenblat RB. Int Rev Immunol 1997
Oyazgan Y. Br J Ophtalomol 1992
Kotter I. Br J Ophtalmol 2003
Tugal-Tutkun I. Arthritis Rheum 2005
Sloper CM. Ophtalmology 1999
Christoph M.E. Prog Ret and Eye Reas 2008
Sfikakis P.P. Reumathology 2007
Arida, A. Anti-TNF agents for Behets disease: analysis of published data on 369 patients. Semin
Arthritis Rheum. 2011 Aug;41(1):61-70.

Afectacin ocular (II)

Hipopion
Sakane. N Engl J Med 1999

Afectacin ocular (III)

Uvetis
posterior

Afectacin ocular (IV)

Vasculitis
retiniana

Afectacin ocular
Tratamiento

Agentes midriticos y corticoides tpicos (uvetis anterior)

Corticoides sistmicos mg/Kg/da o 1 gr (episodio agudo)
Si afectacin grave IMS potentes

Azatioprina
Ciclosporina A 5 mg/Kg/da (+ corticoides + AZT) 23p uveitis Vs
ciclofosfamida
Tacrolimus (FK506)
Interfern- 2a (solo o con azatioprina) 50p con uvetis R, 92%
Infliximab (5 mg/kg) / Etanercept ( corticoides o AZT)

Multicenter Study of Infliximab for Refractory Uveoretinitis in Behet Disease. Annabelle A.

Okada. Arch Ophtmalmol. 2012;130 (5): 592-598 (63 casos)
Ocular Behet disease: current therapeutic approaches. Cem Evereklioglu. Current
Opinion in Ophtalmology 2011 22:508-516
Anti-TNF agents for Behets disease: analysis of published data on 369 patients. Arida A... Semin Arthritis
Rheum 2011 Aug: 41(1):61-70
The Use of Biologic Agents in the Treatment of Ocular Manifestations of Behets Disease. Nicole R.
Benitah. Seminars in Ophtalmology, 26 (4-5).295-303,2011.

lceras orales

Primera manifestacin en el 50-75% (<

tabaco). A lo largo de la E presente en todos
(ausentes en un 3%!)
Mayores (>1 cm) o menores
Bordes bien definidos, halo eritematoso y
fondo amarillento
Cara interna labios, mejillas y borde lengua
DOLOROSAS
Curan en 1-2 semanas sin cicatriz
DD: idioptica, dficit vit B12, folatos o Fe,
LES, Sd. de Reiter, E. celaca, EII, VHS,...

lcera tpica: redondeada, con un borde eritematoso

y una pseudo-membrana amarillenta en la superficie

lceras genitales

Presentes en el 75% de EB
Similares a las orales pero suelen
dejar cicatriz
Localizacin: escroto o pene
labios mayores o menores
Ms dolorosas en hombres que en
mujeres
Menos recurrentes que las orales

lceras genitales (dolorosas y s suelen dejar

cicatriz)

lceras orales y genitales

Tratamiento (I)

TRATAMIENTO TPICO

Colutorios orales con clorhexidina,

difenhidramina o hidrocortisona
Solucin de Lidocana 2%
Corticoides tpicos o intralesionales
Sucralfato en suspensin (4 aplicaciones/da)

Ghate J. J Am Acad Dermatol 1999;40:1-18

lceras orales y genitales

Tratamiento (II)

TRATAMIENTO SISTMICO

Colchicina 0,6 mg/8h tamao, frecuencia y duracin (50%)

Corticoides orales 10-20 mg/da
Dapsona 100 mg/da a 50 mg/da si de la Hb (G-6PDH)
Pentoxifilina 300 mg/da efectividad
AFTOSIS SEVERA (alto ndice de recidiva)
Azatioprina 1-2,5 mg/Kg da 2 grupos de 25 (EB <2a) y 48 (af.
ocular) (*)
Talidomida 100-300 mg/da DC 96 30% mejora (14%
polineuropata) (**)
Interfern--2a 9M 3 veces/semana s.c. 3 meses;
mantenimiento
Otros: Metotrexate (CI en I. Heptica o Renal), etanercept

Yacizi H. N Engl J Med 1990 (*)

Hamuryudan V. Ann Intern Med. 1998 (**)
Zoubouls C. Arch Dermatol 1998

Afectacin cutnea (I)

Presente en el 35-91%
Ms frecuentes:

Eritema nodoso (paniculitis septal)

Pseudofoliculitis (ppulapstula
estrilcostra)
Prpura palpable (vasculitis leucocitoclstica)
Lesiones acneiformes (+ frecuentes si artritis)
Patergia: ppulopstula > 2-5mm a las 2448h. Ms frecuente en el Este (50-75%) y
varones. Correlacin con fases activas de la
EB.

Afectacin cutnea (II)

Pseudofoliculitis en parte
proximal de EEII

Afectacin cutnea (III)

Eritema nodoso en EEII

Sakane. N Engl J Med 1999

Afectacin cutnea.
Tratamiento

Corticoides tpicos (escasa efectividad)

Colchicina 0,5 mg/8h (de eleccin) 116p
Dapsona 100 mg/da descartar df G6PDH
Corticoides orales 0,5 mg/Kg/da
Talidomida 100 mg/da
Azatioprina 1-2,5 mg/Kg/da
Etanercept 25 mg 2/sem 40p, 85 Vs 25%
Yurdakul S. Arthritis Rheum 2001
Sais G. Arch Dermatology 1995
Melikoglu M. J Rheumatol 2005

Afectacin articular

Presente en > 50%

Artritis inflamatoria evidente en el
lquido o biopsia sinoviales
Monoarticular o pauciarticular: rodilla,
tobillo, codo, mueca (sacroiletis en
HLA-B27)
Curso subagudo y carcter recidivante
pero NO erosivas
Yurdakul S. Ann Rheum Dis 1983
Kim HA. Scand J Rheumatol 1997

Afectacin articular.
Tratamiento

Reposo, analgsicos y AINEs

Si resistencia a AINEs:

Colchicina (sobretodo en , en n artic)

Sulfasalazina 2 g/da
Afectacin severa:
Corticoides sistmicos (dosis bajas)
Azatioprina (1-2,5 mg/Kg/da)
Interfern- (2a)

Yurdakul S. Arthritis Rheum 2001

Kotter I. Semin Arthritis Rheum 2004

Otras afectaciones

Digestiva (ulceraciones): dolor abdominal, diarreas,

melenas o perforacin intestinal (ileo-cecal, colon
transverso, esfago)
Corticoides Sulfasalazina 2 g/da
Adamantiades-Behets disease-complicated grastroenteropathy Qing-Jun Wu World
Journal of Gastroenterology 2012 February 21; 18(7): 609-615

Genito-urinario: hematuria y proteinuria

asintomticas (+ frec.), epididimitis, salpingitis,
GMN (mb o proliferativa difusa)
Cardaca: mio-pericarditis, IAM, HTAP

Spectrum of cardiac lesions in Behet diseases: a series of 52 patients and review of the
literature. Geri G. Medicine (Baltimore) 2012 Jan. 91(1):25-34

Amiloidosis (si afectacin vasc. o art.):

mortalidad, sd. nefrtico
Linfadenopata generalizada

TRATAMIENTOS DOBLE CIEGO

RANDOMIZADOS EN LA E. B.
Nature Clinical Practice Rheumatol 2007

Conclusiones:

Carcter sistmico de la EB
Importancia de una anamnesis y EF rigurosas
Alto ndice de sospecha, especialmente en las
afectaciones neurolgica y vascular
Probable aumento (inmigracin)
Necesidad de manejo multidisciplinario
Derivacin a unidades especficas, sobretodo si
afectacin severa
Continua presentando una morbimortalidad
Son necesarios estudios + amplios sobre su
FSPG ttmto

Moltes grcies

Bibliografia ( citeu procedncia de les imatges )

Differential diagnosis and management of Behet syndrome.
Nat Rev Rheumatol. 2013 Feb; 9 (2):79-97. doi: 10.1038/nrrheum.2012.156. Epub 2012 Sep 25
Behets syndrome.
Rheum Dis Clin North Am. 2013 May; 39(2):245-64. doi: 10.1016/j.rdc.2013.02.010. Epub 2013 Mar 14.