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Hipersensibilidad I, II, III y

IV a medicamentos
Moreno Ortiz Juan Carlos
7cm86

REACCIONES ADVERSAS
MEDICAMENTOSAS (RAM)
Es un efecto perjudicial que aparece
con dosis utilizadas para profilaxis,
diagnstico o teraputica.
Riesgo de reaccin alrgica es del 1 al
3%.
Relacin con sistema inmunolgico 20
a 30% de los casos.
No relacin sistema inmunolgico:

Intolerancia
Efectos colaterales
Toxicidad farmacolgica
Reacciones idiosincrsicas

FACTORES
INFLUYENTES
Dependientes del frmaco:
molecular alto.
ON
de unin a protenas.
administracin
duracin y n de tratamientos.
Dependientes de los pacientes:
es subyacentes renales o hepticas.
alrgicas previas.

Peso
HAPTENACI
Capacidad
Va de
Dosis,
Edad adulta.
Enfermedad
Reacciones
Gentica.

Gentica del paciente


Metabolismo: existen diferencias genticas en
los procesos enzimticos del metabolismo
de los medicamentos que hacen que varie:
- N de metabolitos.
- Rapidez de su degradacin.
Susceptibilidades individuales en la respuesta
inmunitaria:
- Pacientes atpicos mismas probabilidades
que poblacin general (reacciones
pseudoalrgicas con los contrastes
radiolgicos).
- Pacientes VIH son ms predispuestos
(antimicrobianos y antirretrovirales).

HIPERSENSIBILIDAD:

REACCION ALTERADA, ADQUIRIDA


Y ESPECIFICA DEL SISTEMA INMUNOLOGICO ANTE UN ANTIGENO.

GELL Y COOMS definieron 4 tipos de hipersensibilidad.

HIPERSENSIBILIDAD

: I, II,III y IV

ANTIGENO: ES TODA SUSTANCIA EXTRAA QUE NO ES RECONOCIDA

COMO PROPIA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E INDUCEN LA REACCION DE ESTE. SON


DE NATURALEZA PROTEICA.

HAPTENO: SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO TIENEN CARCTER


ANTIGENICO,PERO PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A UNA PROTEINA PORTADORA.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Clasificacin Gell y Coombs

Tipo
I
II
III

Reaccin
Hipersensibilidad
Inmediata
Citotxica
Complejos
Ag-Ac

IV

Hipersensibilidad
retardada

Mecanismo
IgE
IgG IgM
IgG
IGM

Linfocitos
sensibilizados

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I
Inducida por antgenos especficos llamados alergenos,
provocadas por la exposicin repetida al mismo
antigeno, por contacto, inhalacin o ingestin.
La respuesta mediada por IgE, lo cual genera la
liberacin de histamina y otros mediadores
vasoactivos, produciendose una reaccin inmediata,
local o sistmica (anafilaxis).

HIPERSENSIBILIDAD TIPO
I
ESTA REACCIN OCURRE SEGUNDOS A
MINUTOS DESPUS DEL CONTACTO CON EL
AG. PREVIA SENSIBILIZACION
ES MEDIADA POR IgE (REAGINAS)
HAY FIJACIN DE IgE A RECEPTORES DE Fc
DE MASTOCITOS Y BASOFILOS
EL Ag DEBE SER SOLUBLE

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I

Caractersticas:

Pocos minutos entre la exposicin del antgeno y la


aparicin de sintomatologa clnica.

Atopia: Estado de hipersensibilidad geneticamente


determinado, donde el individuo produce
IgE despus del contacto con cantidades muy
pequeas del Antgeno.

Antgenos:
Polen
Acaros
Escama cutneas de animales

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Alergeno
Linfocito
B
Clula
Plasmtica

Degranulacin
Mastocito

IgE
FcRI

Mastocito

Segunda
Exposicin Alergeno

Sensibilizacin : unin de la IgE a los receptores Fc ( FcRI


de la IgE de los Mastocitos.
Activacin: por la unin del antgeno a las IgE de membrana
del mastocito
Entrecruzamiento de los receptores: degranulacin del
Mastocito

MEDIADORES POSEEN 3
FUNCIONES
1- QUIMIOATRAYENTES (CITOCINAS) : Atraen a
neutrofilos, eosinofilos y basofilos.
2-ACTIVADORES INFLAMATORIOS
PAF (Activador de plaquetas ): Formacin de
microtrombos
3- ESPASMOGENOS
Histamina, prostaglandinas, leucotrienos.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Mediadores Preformados Liberados por el Mastocito

Histamina

Broncoconstriccin, Vasodilatacin,
Aumento permeabilidad vascular

Triptasa
Cininogenasas

Protelisis
Vasodilatacin, Aumento permeabilidad
vascular y edema

ECF-A
(tetrapeptidos)

Quimiotaxis de Eosinfilos y neutrfilos

TIPO I
El alergeno es presentado por las
CPA (clulas dendrticas de la va
area) a los linfocitos Th2.
Las citoquinas producidas por los
Th2 estimulan la sntesis de IgE
por las clulas B (IL-4 e IL-13) y el
reclutamiento de eosinfilos.
La IgE se fija a receptores de alta
afinidad en los mastocitos.
El reingreso del alergeno provoca
el entrecruzamiento de molculas
IgE en la membrana del mastocito
y la liberacin de los mediadores
qumicos primarios y secundarios
que ocasionan contraccin del
msculo liso bronquial,
vasodilatacin, edema,
hipersecrecin glandular, etc.

TIPO I
MEDIADORES QUMICOS
Primarios o preformados:
Contenidos en grnulos, se
liberan en forma inmediata a la
reaccin: Histamina, Heparina,
Proteasas, Factores
quimiotcticos para eosinfilos
y neutrfilos
Secundarios o sintetizados de
novo:
Producidos a partir de los
fosfolpidos de la membrana
celular. Derivan del cido
araquidnico por accin de
enzimas: de la ciclooxigensa
(Prostaglandinas) y de la
lipooxigenasa (Leucotrienos)
Derivados del ncleo:
Comprenden diversas
citoquinas (IL-4, IL6, IL-8)

ALERGIAS FARMACOESPECFICAS
ANTIBITICOS:

+ comunes B-Lactmicos +comn Penicilina (1050/100.000)

Tambin Sulfonamidas, Quinolonas, Cefalosporinas

Ac IgE especficos contra anillo, cadena lateral

Reacciones cruzadas ej.Anillo -lactmico (penicilinacefalosporina, carbapenems)

Hipersensibilidad a la Penicilina
Antibitico ampliamente usado en quimioterapia bacteriana.
Molcula intacta no genera reaccin adversa.
La reaccin adversa: se desencadena por sus productos de degradacin

(bencilpeniciloil y productos de hidrlisis alcalina), los cuales


al unirse a protenas del husped se transforman en
determinantes antignicos. Hapteno.

Sntomas:
Shock anafilctico (0,05%
de los casos)
Enfermedad del suero:
urticaria, fiebre, inflamacin,
prurito intenso, edema
angioneuritico, dificultad
respiratoria.
Exantemas cutneos

Se presenta
hipersensibilidad clase:
I, II ,III, IV.

Por Sensibilizacin y por vehculo.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO
II
Mediada por IgM-IgG (Citotoxica)
Ocurre minutos hasta 72 horas posteriores al
contacto
Esta dirigida contra los Ag presentes en la
superficie de las celulas y otros componentes
tisulares.

TIPO II
VARIANTES
Reacciones citotxicas
dependientes de la
activacin del
complemento
Citotoxicidad mediada por
clulas, dependiente de
anticuerpos (ADCC)
Reacciones estimulatorias y
disfuncin celular mediada
por anticuerpos

TIPO II

CITOTOXICIDAD
MEDIADA POR
COMPLEMENTO
Los anticuerpos de la
clase IgG e IgM activan el
complemento por la va
clsica.
C8 y C9 constituyen el
complejo de ataque de
membrana que genera
poros en la superficie de la
clula blanco y lisis
osmtica por prdida de
fluidos intracelulares.

REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II
Anticuerpos IgM o IgG
Dirigido contra Antgenos Celulares o Tisulares
Ac

Clulas

Tejido
Normal

IgM
Activacin complemento

Tejido
Destrudo

Hemlisis Intravascular

IgG
Destruccin por clulas fagocticas

Fagocitosis

Reaccin Hipersensibilidad II
Mecanismo de Dao
Lisis de Clulas
Activacin de Clulas Fagocticas
Produccin de Radicales Libres
Destruccin del Tejido
Reacciones frente a Antgenos Celulares
Reacciones Hemolticas
Anemia Hemoltica Autoinmune
Eritroblastosis Fetal
Reacciones Transfucionales
Reacciones frente a Antgenos Tisulares
Miastenia Gravis
Pnfigo

REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II

Anemia Hemoltica Autoinmune


Anticuerpos contra antgenos presentes
en la membrana de los glbulos rojos
Hemlisis:
Hemlisis
Intravascular

IgM

Activacin
Complemento

IgG

Destruccin por clulas fagocticas

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Reacciones inducidas por
medicamentos

Hay tres formas en que el


tratamiento con un medicamento
puede causar dao en este
mecanismo:
1) El medicamento se adhiere a la
membrana y los anticuerpos
producidos se adhieren a la clula,
activan el complemento y causan

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Reacciones inducidas por
medicamentos

2) Se forman complejos del


medicamento con el anticuerpo y
se adhiere a la clula, por medio
del receptor Fc de la Ig o por el
receptor de C3b, Cr1 y al activarse
el complemento el dao ocurre por
lisis de la clula.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Reaccin inducida por
medicamentos
3)
El medicamento se une a la
membrana celular e induce una
tolerancia posiblemente por
estmulo de clulas T, esto provoca
la formacin de anticuerpos a otro
grupo sanguneo en la superficie
celular, pero el dao no ocurre si el
medicamento no se une a la
superficie celular.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO
III
Llamada lesin por complejos inmunes
Hay activacin del complemento
Mediada por inmunoglobulinas IgG, IgM.
Los complejos inmunes se depositan en los
tejidos
Hay liberacin de enzimas lisosomicas
Hay respuesta inflamatoria con activacin
del complemento.

Reaccin Hipersensibilidad III

En la circulacin se forman Immunocomplejos y


se depositan en los tejidos, donde pueden activar
la va clsica del complemento.
En el sitio de depsito de estos tejidos se liberan
mediadores de la inflamacin aguda.

Reaccin de Hipersensibilidad III


Enfermedades causadas por el depsito de
Inmunocomplejos en los tejidos:

Anemia hemoltica inducida por


medicamentos
Lupus Eritematoso Sistmico
Reacciones de Hipersensibilidad asociadas
a Infecciones persistentes

REACCION DE
HIPERSENSIBILIDAD TIPO
III
Complemento

PMN
Endotelio

Necrosis
fibrinoide
Anticuerpo

Enzimas lisosomales

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
1-Las reacciones inmunitarias son mediadas por
celulas (LINFOCITO T)
2-Tardan mas de 12 horas en desarrollarse
3-Las celulas T responsables de estas reacciones
son celulas especificamente sensibilizadas para
un Ag determinado a travez de un contacto
previo.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IVVARIANTES


A- De contacto (48-72 horas) a nivel epidermico
de la piel
B-Tuberculina (48-72 horas) a nivel dermico de la
piel
C- Granulomatosa (21-28 dias )

HIPERSENSIBILIDAD POR
CONTACTO
Origina reaccin eccematosa en el lugar de
contacto con el alergeno como niquel,
cromato,caucho,hiedra venenosa etc. Los cuales
son haptenos; es decir moleculas demasiado
pequeas para ser Ag, necesitan conjugarse con
las proteinas del organizmo.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO
TUBERCULINA
CELULAS T MIGRAN HACIA FUERA DE LOS
CAPILARES 12 HORAS POSTERIORES A LA
APLICACIN DE LA TUBERCULINA
HAY PRESENCIA DE MACROFAGOS
HAY MIGRACION DE LAS CELULAS DE
LANGERHANS HACIA LA EPIDERMIS DURANTE
24 HORAS
APARECEN MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR
DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) TIPO II.

HIPERSENSISBILIDAD
GRANULOMATOSA
Se produce por la presencia de microorganizmos y
otras particulas que las celulas no son capaces de
destruir.
EL proceso conduce a la formacin de granulomas
de celulas epitelioides.
LEPRA TUBERCULOSIS-SARCOIDOSIS

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV

Dermatitis por Contacto


Pneumona por hipersensibilidad
Granulomas por organismos Intracelulares:
Tuberculosis, Leishmania.
Tiroiditis de Hashimoto

TIPO IV
HIPERSENSIBILIDAD
RETARDADA
Las CPA (macrfagos)
fagocitan bacterias, las
procesan y presentan en
las molculas MHC clase II
a los linfocitos Th1
estimulados por la IL-12.
Los Th1 liberan IL-2 que
estimula su proliferacin e
INF-gamma que atraen
monocitos de la circulacin
para que se conviertan en
macrfagos tisulares,
clulas epiteliodes y
clulas gigantes formando
un granuloma.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV

Dermatitis por Contacto


Activacin
Respuesta Innata Epidermis

Estimulacin
Queratinocitos

Liberacin de Citokinas Inflamatorias

TNF-

GM-CSF

Langerhans
Activacin de Linfocitos T

Segunda Exposicin

Memoria Inmunolgica
Liberacin de Citokinas
Quimiotcticos
Monocitos/Macrfagos
Basfilos, Eosinfilos

Clasificacin
inmunopatognica de las
reacciones inmunolgicas a
frmacos.

REACCIONES SISTMICAS

Sntoma

Caractersticas

Medicamento

Anafilaxia

B-Lactmicos

(y reacciones
anafilactoides)

(penicilina), AINES
(pirazoles),
quimioterapia, contrast
yod; etc

Enf. del suero


(H.S.III)

Vasculitis por
hipersensibilidad
II y III
Lupus inducido
por frmacos
(HS III)

Fiebre, MG, erupcin


cutnea, edema,
linfadenopata
Exantema, fiebre,
eosinoflia y posible
afectacin rganos
Tpico en tto. crnico y
recupera al suspenderlo

Penicilina, sulfonamidas,
hidantonas, fenilbutazona y
tiazidas.

Gran variedad

Procainamida,
Hidrazalina (sobretodo,
xro tambin muchos otros)

REACCIONES ORGANO-ESPECFICASCutneas

Sntoma
Exantema (+++)
(HS IV)

Urticariaangioedema

Caractersticas
Erupcin eritematosa,
maculopapular o morbiliforme;
polimorfica; eosinofilia perifrica
Ppulas eritematosas, edematosas;
placas

(HS I)

Medicamento
1% mayora medicamentos

HS I-Atb,anestsicos, pirazoles
No IgE-Contrastes yodados,
opiaceos o miorrelajante
scurarizantes
Interf. Metab.AA-AINES
Enf.suero-cefaclor, penicilina,
estreptoquinasa

Dermatitis de
contacto (HS IV)
Riesgo aumentado en
dermatosis crnica

Fotosensibilida
d (HS IV)
Sd StevensJohnson
(necrolisis
epidrmica txica)

locales, AINES,
Lesiones eccematosas, puede llegar a Anestesicos
Inhib. Metab.bradicinina-IECA
neomicina, nitrofurazona,
sistmico

antihistamnicos,
corticoesteroides o aditivos

Similar dermatitis contacto


(adems de la fotoalergia existe la
fototoxicidad, no inmune)

Mculas con vesculas y


necrosis, se extiende y hay
despegamiento epidermico,
importantes lesiones mucosa,

AINE y fluoroquinolonas

Sulfamidas,
Anticonvulsionantes,
Barbitricos, , Fenilbutazona,
Pirioxam, Alopurinol,

Exantema
Urticaria

Dermatitis contacto

Angioedema

Sd. StevensJohnson

REACCIONES ORGANO-ESPECFICASHematolgicas

Sntoma

Caractersticas

Trombocitopenia
(HS III)
Anemia
hemoltica

Medicamento

Destruccin plaquetas
por activ. complemento
Hapteno-transportador;
Inmunocomplejos;
Autoinmunidad

Heparina
Penicilinas;
Cefalosporinas y otros

REACCIONES ORGANO-ESPECFICAS

Sntoma
Broncoespasmo
Infiltrado pulmonar

Medicamento
AAS; AINE; B-Bloqueante
Atb; AINE

Nefritis Intersticial Aguda

B-lactmicos; Sulfamidas;
Rifampicina; Vancomicina;
Ciprofloxacino; AINE; Fenitoina y
Diurticos

Sd.Nefrtico

D-penilcilamina; Captopril

DIAGNOSTICO Y
TRATAMIENTO

Tcnicas Diagnsticas
1. Historia clnica orientada
2. In vitro:
Determinacin IgE
Otras (triptasa,...)
3. In vivo:
Pruebas cutneas
Provocacin oral (DBPC)

DIAGNSTICO DE LAS
ALERGIAS
Prueba cutnea
Determinacin de la IgE especfica
Recuento de eosinfilo
Cuantificacin de la carga de alrgenos en los
domicilios
Medicin de oxido ntrico exhalado

Provocacin

METODOS
DIAGNSTICOS

Reaccin
inmunolgica

In vivo

In vitro

Habn cutneo
Reaccin
intradrmica

RAST, ELISA

II

Ninguno

Coombs

III

Prueba de Arthus
intradrmica

Prueba de la
precipitina, RAST,
ELISA

IV

Prueba del parche

Proliferacin de
linfocitos

Hipersensibilidad Tipo I
Fase Temprana de Activacin

FARMACO

ACCION

Antihistamnicos Bloqueo de receptores


H1

Metil-xantinas
Teofilinas

Bloqueo fosfodiesterasa
AMPc

Estimulador Receptor
Estimulacin Adenilciclasa
Adrenrgico
Epinefrina
Isoproterenol
Salbutamol

AMPc

EFECTO
Vasodilatacin, Prurito
Permeabilidad vascular
Quimiotaxis de Leucocitos
Degranulacin
Liberacin Histamina
Degranulacin
Liberacin Histamina

Hipersensibilidad Tipo I
Fase Tarda de Activacin

FARMACO

MECANISMO

EFECTO

Corticosteroides Inhibicin degranulacin Disminucin progresin


Eosinfilo

Cromoglicato
Disodium
Modificadores de
los Leucotrienos

Bloque entrada de
calcio en los
mastocitos.
Inhibicin de la sntesis
o de la unin a los
Receptores de los
leukotrienos

Fase Crnica

Degranulacin
Liberacin Histamina
Permeabilidad vascular
Contraccin msculo liso
Secrecin de moco

Desensibilizacin

En escasas ocasiones, un frmaco puede ser la


nica indicacin teraputica para una determinada
patologa (neurosfilis, sfilis en embarazadas,
etc).

En estas circunstancias es posible realizar de


manera exitosa desensibilizacin a la penicilina.

ORAL: Penicilina V cada 15


minutos

Paso

Dosis
(unidades)

PARENTERAL:Penicilina G cada 20 minutos

Dosis
(unidades/ml)

Volumen (ml)

Va

100

100

0,2

i.d

200

100

0,3

s.c.

400

100

0,4

s.c.

800

100

0,8

s.c.

1.600

1.000

0,1

i.d.

3.200

1.000

0,3

s.c.

6.400

1.000

0,6

s.c.

12.000

10.000

0,1

i.d.

24.000

10.000

0,2

s.c.

10

48.000

10.000

0,4

s.c.

11

80.000

10.000

0,8

s.c.

12

160.000

100.000

0,1

i.d.

13

320.000

100.000

0,3

s.c.

14

640.000

100.000

0,6

s.c.

Ej.: Algoritmo diagnostico


en alergias a
betalactamicos

Dx AINEs

TRATAMIENTO
Urgencia en anafilaxia.
Evitar el frmaco implicado.
Tratamiento alternativo.
Desensibilizacin.
Antihistamnicos H1.
Corticoides orales.

BIBLIOGRAFIA
Janis Kuby; Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara
A. Osborne (Mayo de 2007). Inmunologa de Kuby (6a
edicin). Mxico: McGraw-Hill interamericana.
. Fernndez J. Alergia elemental. International
Pharmaceutical inmunology. S.A.
Guzmn M M. Antonieta, Salinas L Jessica, Toche P Paola,
Afani S Alejandro. Alergia a beta-lactmicos. Rev. chil.
infectol. [revista en la Internet]. 2004 Dic [citado 2015
Jul 02] ; 21( 4 ): 285-298. Disponible en:
http://www.scielo.cl/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S071610182004000400002&lng=es.