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LIGA DE GENÉTICA MÉDICA DA UNIFESP

Curso Introdutório - 2010

A Genética na Prática
Médica
Prof. Dr. Decio Brunoni
Coordenador do Centro de Genética Médica
24-02-2010
DOENÇAS GENÉTICAS

• Pelo fenótipo morfológico


• Pela definição etiológica

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS

• São ou não doenças genéticas


DOENÇAS GENÉTICAS DISMÓRFICAS E
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS

“Anomalias do desenvolvimento
embriofetal de causas genéticas,
ambientais ou multifatoriais
com repercussão no fenótipo
morfológico.”
“Anomalias do desenvolvimento
embriofetal de causas genéticas,
ambientais ou multifatoriais
com repercussão no fenótipo
morfológico.”

Englobadas pela Dismorfologia


Dismorfologia Clínica

Cerca de 3 000 quadros clínicos

• EPIDEMIOLÓGICA
+/- 2% dos nascimentos

• EXPERIMENTAL
Modelos animais
Dismorfologia
Epidemiológica

Estudo de Amostras
Estudos Caso-Controle

Incidência
Fatores de Risco
Dismorfologia Clínica
Recursos Diagnósticos
PROPEDÊUTICA GENÉTICO-CLÍNICA

• ANAMNESE
História clínica e história familiar

• EXAME FÍSICO

• EXAMES COMPLEMENTARES
Dismorfologia Clínica
Recursos Diagnósticos
EXAMES COMPLEMENTARES

• Citogenética
• Exames moleculares
• Exames de imagem
• Autópsias
Dismorfologia Clínica

APLICAÇÃO

• Aconselhamento Genético

• Prevenção primária e secundária de


deficiências
Dismorfologia Clínica

OBJETIVO

• Ensino
• Pesquisa
• Extensão/Assistência
Dismorfologia Clínica

PROPEDÊUTICA GENÉTICO-CLÍNICA
Dados de História

• Descoberta de praticamente todos os


teratógenos

• Descoberta de modelos de herança


em centenas de síndromes
IV REUNIÃO ANUAL DA
SOCIEDADE
BRASILEIRA DE GENÉTICA CLÍNICA
1992
Anfiteatro Leitão da Cunha - EPM

• Gonzalez e cols, Instituto da Criança, FMUSP

• Llerena e cols, Instituto F. Figueira, RJ

• Perez e cols, Disciplina de Genética, EPM


ESTUDO MULTICÊNTRICO
Schüler L – Depto de Genética da UFRGS e
Unidade de Genética do HC-Poa

Colaboradores: Rede Sarah de Hospitais


HSPE-SP
Disciplina de Genética, EPM
Hospital U. G. Guinle, RJ
96 crianças com S. Moebius
96 controles com DFTN

• Caso-Controle pareado para variáveis


demográficas e história obstétrica

• “odds ratio” pelo método de Miettinen,1976


Moebius: 49%
DFTN: 3%
Odds 29.7 (11.6-
76.0)
Dismorfologia Clínica

• HISTÓRIA FAMILIAR

• HEREDOGRAMAS
Dismorfologia Clínica

EXAME FÍSICO

• A Síndrome Cardiofaciocutânea
Síndrome CFC
• 1985
Brunoni, Perez, Yamada, Rotta.
Queratose pilar, hipotricose e sinais
da S. de Noonan: uma nova síndrome
malformativa? Anais do I Congresso
Paulista de Pediatria

• 1986
Descrita uma nova entidade clínica por
Reynolds et al. e Baraitser e Patton

• OMIM nº 115150
FÁCIES CARACTERÍSTICA
ANORMALIDADES
CRANIOFACIAIS E
ESQUELÉTICAS

• Macrocefalia relativa
• Estreitamento bitemporal
• Hipoplasia supra-orbital
• Pescoço alado
• Pectus excavatum

• DD Síndrome de Noonan
Alterações Ectodérmicas
• Hiperqueratose
• Queratose pilar
• Hemangiomas planos e cavernosos
SÍNDROME CFC

Tese de Mestrado - UNIFESP-EPM

Kavamura MI 1998

Síndrome Cardiofaciocutânea:
aspectos fenotípicos
Índice CFC
RESULTADOS
Índices CFC dos pacientes da
literatura
8

7 • média = 14.7
6

• mediana = 11.3
número de pacientes

• máx. valor =
4

2 19.4
1

0
• mín. valor =
9.5
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Índice CFC

• dp = 2.6
Kavamura MI - Estudo clínico e
molecular da Síndrome
Cardiofaciocutânea.
Tese de Doutorado. UNIFESP-EPM.
2003.

• Pesquisa da del 12q21-q22


• Pesquisa de deleções sub-teloméricas
• Pesquisa de mutações no gene PTPN11
Dismorfologia Clínica
EXAMES COMPLEMENTARES

• CITOGENÉTICA

Trabalhos Pioneiros:

Epidemiologia de
Cromossomopatias
Correlação Cariótipo-Fenótipo
Dismorfologia Clínica
EXAMES COMPLEMENTARES

• CITOGENÉTICA

Segregação de cromossomopatias
em famílias
II

III
1 2
3

III-3: Deficiência mental


grave
IV e malformações múltiplas.
Síndrome de Wolf-
1 2 3 Hirschhorn

IV-2: Deficiência
mental
moderada e
alterações
fenotípicas menores.
(A)

(B)

Cariótipo parcial mostrando os pares cromossômicos 4 e


13
envolvidos na translocação equilibrada (4;13)(p16;q11)
sob
CITOGENÉTICA

FISH com sonda LSI


WHS (Wolf-Hirschhorn
Microdeletion Probe)
correspondente à
região 4p16.3 e uma
sonda controle da
região centromérica do
cromossomo 4 no caso
com t(4;13)(p16;q11)
equilibrada.
Balanced translocation
t(4;13)(p16;q11)

Alternate
2:2 Segregation

Balanced translocation
t(4;13)(p16;q11)

Tertiary
3:1 Segregation

47,+der(13)t(4;1 45,der(4)t(4;13),-13
3)
Transmission of
the extra
chromosome

47,+der(13)t(4;13)
Dismorfologia Clínica

EXAMES COMPLEMENTARES

Exames moleculares

Gene esperado
Representative forward and reverse chromatograms with
nucleotide changes are shown. Heterozygous mutation in
the gene SHH: the 332 T->A change (I111N) is indicated
by the arrows.
Mutation at Sonic hedgehog gene at isoleucine 111 is not specific for
solitary median maxillary central incisor
Kenia Balbi El-Jaick ; Decio Brunoni; Eduardo E. Castilla; Miguel
Angelo Moreira; Iêda Maria Orioli* American Journal of Medical
Genetics. 2004. Aceito.
Dismorfologia Clínica

EXAMES COMPLEMENTARES

Exames moleculares

Procurando um genótipo
vulnerável
USE
USE OF
OF FOLIC
FOLIC ACID
ACID FOR
FOR PREVENTION
PREVENTION OF
OF SPINA
SPINA BIFIDA
BIFIDA AND
AND OTHER
OTHER
NTDs
NTDs

•British
•British Medical
Medical Research
Research Council
Council Vitamin
Vitamin Study
Study Group
Group
Lancet
Lancet 1991;338:131
1991;338:131
33
33 Centres
Centres 1983-1991
1983-1991

women
women who
who had
had had
had previous
previous pregnancy
pregnancy
that
that resulted
resulted in
in an
an infant
infant or
or fetus
fetus with
with aa NTD
NTD and
and who
who were
were planning
planning aa
subsequent
subsequent pregancy
pregancy
Group
Group A A 4mg
4mg ofof folic
folic acid
acid
Group
Group B B multivitamin
multivitamin ++ 4mg
4mg folic
folic acid
acid
Group
Group C C neither
neither multiv
multiv nor
nor folic
folic acid
acid
Group
Group D D multiv
multiv without
without folic
folic acid
acid

1195
1195 pregancy
pregancy outcomes
outcomes
Prevention
Prevention 70%
70%
Recurrence
Recurrence
Defeitos de Fechamento do
Tubo Neural: HSPE, HSP e AACD

Lima FT - Defeitos de fechamento do tubo neural: frequências,


fatores de risco e morbimortalidade. Tese de Mestrado.
UNIFESP-EPM. 1999.

Misisian APC - Defeitos de fechamento do tubo neural: estudo


das condições sócio-econômicas e da recorrência em uma
amostra de pacientes da cidade de São Paulo. Tese de
VIAS METABÓLICAS
FOLATOS/HOMOCISTEINA
FREQÜÊNCIA DO ALELO C677T

Extraído de Botto & Yang, 2000


Polimorfismos C677T e A1298C
GENÓTIPOS GENÓTIPOS

GRUPOS CC CT TT GRUPOS AA AC CC
CASOS 45% 47,3% 7,63% CASOS 61% 32,8% 6,1%
(59) (62) (10) (N=131) (80) (43) (8)
(N=131)
MÃES 56,4% 38,1% 5,4% (7)
MÃES 51% 42% 6,87% (74) (50)
(N=131)
(N=131) (67) (55) (9)
CRIANÇAS 62% 32,5% 5,5%
CRIANÇAS 54,7% 35% 10,3% NLS (78) (41) (7)
NLS (N=126) (69) (44) (13) (N=126)
MÃES NLS. 64,3% 28,5% 7,14%
MÃES NLS. 54% 44,4% 1,6% (N=126) (81) (36) (9)
(N=126) (68) (56) (2)

Sem diferença estatística Sem diferença estatística


Metabolismo da
Homocisteína
Genes Enzima
MTHFR Metilenotetraidrofolat
o redutase
CBS Cistationina β -
Sintase
MTR Metionina Sintase
MTRR Metionina Sintase
Redutase
Polimorfismos - Resumo
Genes Polimorfismos

Metilenotetraidrofolato C677T, A1298C


redutase (MTHFR) sem diferença
Cistationina β -Sintase 844ins68 (- 85,5%,
(CBS) +14,5) sem diferença
Metionina Sintase (MTR) A2756G (A82,5%, G
17,5%) sem diferença
Metionina Sintase A66G ( A55,4%, G 44,6%)
Redutase (MTRR) sem diferença

Vergani N - Análise da freqüência de mutações nos genes Cistationina β -


Sintase (CBS), Metionina Sintase (MTR) e Metionina Sintase Redutase (MTRR)
em amostra de pacientes com Defeitos de Fechamento do Tubo Neural (DFTN).
Tese de Mestrado. UNIFESP-EPM. 2002.
RELATIONSHIP BETWEEN POLYMORPHISMS IN
GENES INVOLVED IN HOMOCYSTEINE
METABOLISM AND NEURAL TUBE DEFECTS (NTD)
IN A BRAZILIAN SAMPLE

Naja Vergani
Ana Beatriz Alvarez Perez
Marianna Picarelli Ribeiro Porto
Luciana Rodrigues Jacy da Silva
Paulo Alberto Otto
Decio Brunoni
Resultados -
Fortificação

Am J Med Genet. 2003 Dec 1;123A(2):123-


8. Preliminary data on changes in
neural tube defect prevalence rates
after folic acid fortification in South
America.

Castilla EE, Orioli IM, Lopez-Camelo JS,


Dutra Mda G, Nazer-Herrera J; Latin
American Collaborative Study of
Congenital Malformations (ECLAMC).
PREVENÇÃO DE DFTN NO
BRASIL
1. MS e AACD (2002) fortificação de farinhas

2. ECLAMC e SBGC (2003) sugestão para


monitorar o impacto

3. Ministério da Saúde, 2004. Avaliação do


Impacto da Fortificação das Farinhas de
Trigo e Milho com Ácido Fólico.
Monitoragem através do Campo 34 da
Declaração de Nascido Vivo. Responsáveis:
D.Cavalcanti (UNICAMP); J.M. Pina Neto
(FMRP-USP); D. Brunoni (UNIFESP).
Aprovado, 15 de agosto.
Universidade Presbiteriana Mackenzie
Programa de PG em Distúrbios do
Desenvolvimento

Centro de Genética Médica e Programa de PG em


Morfologia da UNIFESP

Transtornos do Espectro Autista


Polimorfismo T102C do gene receptor 2A da
serotonina – 2008

Polimorfismos do gene transportador da


serotonina - 2010
Sistema
Serotoninérgico
Projeções do SS
Síntese e
Degradação
da Serotonina
Sinapse
Seroto-
ninergic
a
Eletroforese
TABELA - Distribuição genotípica observada do
polimorfismo T102C do gene HTR2A de pacientes e
controles.
• Predominância do genótipo heterozigoto
GENÓTIPO OBSERVADOS
(TC) entre os casos ( 64% contra 50%).
• CC 14% casos e 27,5% controles.
N %
• X2 = 4.48; p=0,10, 2GL.
CASOS
TT 11 22% •Alelo T = 0,54
•Alelo C= 0,46
TC 32 64%
CC 07 14% •Hardy-Weinberg
TOTAL 50 100% •p2 + 2pq + q2 = está em equilíbrio
CONTROLES
TT 48 23,3%
TC 102 49,5%
CC 56 27,1%
TOTAL 206 100%
CONCLUSÕES

1. entre os fatores genéticos envolvidos na etiologia dos


Transtornos Invasivos do Desenvolvimento é ainda obscuro o
papel dos genes que interferem na diferenciação dos neurônios
serotoninérgicos e na síntese e transporte da serotonina;

2. em indivíduos brasileiros da população geral a frequência do


alelo selvagem “T” e do alelo mutado “C”,
os quais constituem o polimorfismo T102C do gene receptor 2a da
serotonina, não difere

3. em relação ao alelo citado também não há diferença se


considerarmos indivíduos do sexo masculino e femenino ou ainda
indivíduos brancos e não brancos

4. a distribuição da frequência do alelo T(0,48) e do alelo C (0,52)


está em equilíbrio de Hardy-Weinberg
Depto de Morfologia e Genética
Centro de Genética Médica
Rua Coronel Lisboa 966
geneticamed@unifesp.br

Docentes Depto de Morfologia e Genética


D. Brunoni, M. Cernach, L. Alonso
UNIFESP - SPDM
FAPESP Médicos do CGM: A.B.A. Perez, V. Meloni, S.L. Longhitano,
FADA M.A.P. Ramos, F. T. de Lima, A.L. P. Lucce, L. Brunoni .
ITAUSA
PGs
Residentes
Funcionários