Inmunologa de Cardiovascular

MOLECULAS DE ADHESION EN
ENDOTELIOS
CICS-UMA

ImportanciadelasmolculasdeAdhesin
La

adhesin celular determina la organizacin de las

clulas animales en rganos y tejidos,
Estn presentes en los procesos de migracin celular,
diferenciacin y localizacin durante el desarrollo
embrionario,
En la formacin de trombos (agregacin planetaria),
En la respuesta inflamatoria y la activacin celular del
sistema inmunolgico.

Se conocen dos tipos de adhesin:

La que ocurre entre las molculas de
superficie celular.
La que ocurre entre las clulas y los
componentes de la matriz extracelular.

EL PROCESO QUIMIOTACTICO

El proceso por el cual llegan las clulas al lugar de la

inflamacin, a travs de los vasos sanguneos,
ocurre el 4 pasos:

1. Activacin Endotelial
2. Rodamiento
3. Adhesin
4. Transmigracin

Molculasqueactancomomediadoresenlosdiferentespasosde
extravasacindeneutrfilosenelprocesodeinteraccinendotelioneutrfilos.1.Activacinendotelial:losmediadoresinflamatorios(como
lascitocinas)hanestimuladolaexpresindeselectinasEyPenlaclula
endotelial.

2.Rodamiento:LasselectinasEyPseunenaLewisXsialidadasobre
ligandosespecficos,comoPSGL-1yESL-1,mientrasquelaSelectina
Ldelosleucocitosseunealligandoexpresadoenlaclulaendotelial.

3.Adhesinfirme:Losleucocitossonactivadosporlasquimiocinase
incrementanlafuerzadeunindesusintegrinasbeta2,paraICAM-1
expresadoporlasclulasendoteliales.

4.Transmigracin:Losleucocitosatraviesanentrelasclulas
endotelialesadyacentesutilizandoPECAM-1yotrasmolculas.Las
bolasdecolorrepresentanazcares,ylosdiferentereceptores
muestranuncdigodecolor.

Adhesindeleucocitos
Rodamiento

TNF, IL-1

Receptor

Selectinas

Seal
directa

Activacin
de integrina
ICAM-1

Quimiocinas
ICAM: Molecula de adhesin intercelular, TNF: Factor de Necrosis Tumoral, IL: interleucina

Adhesindeleucocitosal
endotelio
Monocito
TNF
IL-1
Neutrfilo
Adhesion
IL-6, IL-8

TNF
Citocinas: IL-6, IL-8, IL-10
Radicales libres de oxgeno
Factor Activador de Plaquetas
Proteasas
Inflamacin
Prostaglandinas
Coagulacin
Leucotrienos
fibrinolisis
Bradikinina
Trombosis
microvascular
Factor Tisular
Dao endotelial

Endotelio
Macrfagos
Sitio de inflamacin
Mediadores quimiotcticos (e.j. selectinas)
atraen leucocitos al sitio de inflamacin

Elroldelendotelio
1.TambinespresentadordelAgaloslinfocitos.
2.Expresanmolculasdeadhesinalser
activados:provocanlaretencin,adherenciay
extravasacindelosPMNprimeroyluegode
losmacrfagosylinfos.
3.Expresanquimiocinas,comoIL-8yMCP-1que
activanleucocitosyaumentanlaafinidaddelas
integrinas.

Elroldelendotelio
4.ProducesustanciasvasodilatadorascomoPG-I 2
yxidontrico,queaumentanelflujosanguneo
local.
5.Efectofuncionalsobreelsistemade
coagulacin.

Dao tisular

Formacin de cogulo de fibrina

Clasificacin de las Molculas de Adhesin

Las molculas de adhesin celular (CAMs) en
los endotelios son muy importantes en el
proceso inflamatorio, migracin celular y
respuesta inmune localizada. Las CAM tienen
cuatro grupos:
1. Selectinas
2. Integrinas
3. Superfamilia de las inmunoglobulinas
4. Diriginas vasculares

Involucradas
linfocitaria.

en

el

reclutamiento

extravasacin

Pueden translucir seales y desencadenar eventos

celulares que provocan alteracin en el fenotipo,
expresin gentica y estados de activacin de la clula,
por lo que las CAM median un dilogo, transfiriendo
informacin en ambas direcciones a travs de la
membrana.

1. Selectinas

Son llamadas molculas de adhesin del tipo

lectinas. LCAM(s), constituyen una familia de
tres molculas independientes, una de ellas
se expresa en los linfocitos y las otras dos en
clulas endoteliales, pero las tres participan
en el anclaje entre leucocitos y clulas
endoteliales y poseen dominios del tipo
Lectinas que interactan con carbohidratos.
Contiene 3 familias.

Selectina-L o CD62L

Funciona como receptor de asentamiento del

linfocito en las venas y se pueden expresar en
otros leucocitos, en el neutrfilo por ejemplo,
sirve para unir esta clula al endotelio activado
por citocinas inflamatorias como IL-1, IFN , y el
Factor de Necrosis Tumoral . Es receptor para
linfocitos T vrgenes, que son atrapados en
ganglios.

Selectina-E
Se conoce como la molcula de leuco-adhesin
endotelial (ELAM-1) o CD62-E, es nicamente
expresada por las clulas endoteliales bajo la accin
previa de citoquinas inflamatorias, Y est implicado en
el asentamiento del linfocito T a la epidermis.
La implicacin de esta selectina en el asentamiento de
linfocitos no est clara pero debe ser responsable de la
migracin de los linfocitos T de Memoria al sitio de
inflamacin en periferia.

Selectina P: CD62-P

Fue la primera selectina identificada en los

grnulos secretorios de las plaquetas, de ah su
designacin como P-Selectina, tambin se ha
encontrado en los grnulos secretorios de las
clulas endoteliales (Cuerpos de Weibel-Plade).
Une PMN y monocitos a los endotelios.

2. Familia de las Integrinas

La

familia de las Integrinas son receptores de leucocitos

para unirse a inmunoglobulinas de superficie. Consiste
en un grupo de cerca de 30 protenas con homologa
estructural que promueven las interacciones clulaclula y clulas con la matriz extracelular.

Sus funciones son:

adhesin entre leucocitos y la matriz extracelular.
Asentamiento en los rganos linfoides, como el timo.
Los dominios citoplasmticos interactan con
componentes del citoesqueleto, vinculina, actina,
tropomiosina, lo cual les permite coordinar la movilidad
(migracin) y otras funciones como la fagocitosis.

2. Familia de las Integrinas

Ejemplosdeintegrinas:receptoresdelos
linfocitos.

CD11a/18, para unirse al ICAM-1

CD49d, para unirse al VCAM-1 y a la
fibronectina.

3. La Superfamilia de las Inmunoglobulinas

Los miembros ms importantes de la

familia de inmunoglobulinas son, por
ejemplo las molculas de adhesin
intercelular (ICAM) y las molculas de
adhesin vascular (VCAM), que se
encuentran en los endotelios, y sirven para
la unin a leucocitos. Son ligandos para las
integrinas, intervienen en la adhesin entre
leucocitos y endotelios.

4. Diriginas vasculares
Son
ligandos
para
integrinas.
Son
inmunoglobulinas de superficie que inician la
adhesin entre endotelio y leucocitos. Tambin
se encuentran en rganos linfoides. Permiten
la diapedesis de los leucocitos a travs de los
endotelios.
Las ms importantes son: ICAM-1 y PECAM-1.
Tambin estn en este grupo: Cd34, GlyCAM-1
y MadCAM-1.

UTILIDAD DE LAS MOLCULAS DE ADHESIN EN

LA MODULACION DE LA RESPUESTA INMUNE.
.

AcantireceptorparaIL-1de
loslinfocitos,losestimula,en
cambioAcantiCD4yAc
antireceptorparaIL-2son
supresoresdelinfocitos(til
contraautoinmunidadyen
rechazodeinjertos).

EfectovasculardelONen
funcinnormal
Estimulo
Ej. Acetilcolina o shear stress)

ecNOS

Vasodilatacion/
regulacion del
flujo sanguneo

xido
ntrico

ENDOTELIO
CAMBIOS EN LA INFLAMACION
Expresindemolculasdeadhesin
Produccindemediadores

inflamatorios(quimiotaxiscelular).
Produccindecompuestosvasoactivos
(vasoconstriccinyaumentodela
permeabilidad).

CITOCINAS
Sistemadetransmisindeseales
Clulaemisora
Receptorespecfico
Clularespondedora
Formacindecascadasdeactivaciny

regulacin
Clulasblancoeninflamacin:leucocitosy
clulasendoteliales.

CITOCINAS
PROINFLAMATORIAS
Factordenecrosistumoral-alfa(TNF-)
Interleucina-1(IL-1)
Interleucina-6(IL-6)
Interleucina-8(IL-8)
Interfern-gama(INF-)

CITOCINAS
PROINFLAMATORIAS
Efectos
Inducirexpresindemolculasde

adhesinenlosendotelios
Reclutamientoymaduracindeneutrfilos
Incrementodelapermeabilidadvascular
Activacindelacoagulacin

CITOCINAS
ANTINFLAMATORIAS
Interleucina-4(IL-4)
Interleucina-10(IL-10)
Interleucina-6(IL-6)
Inhibidoresdecitocinas

proinflamatorias(estimulados
porlaIL-10)

EstrategiaTeraputica
El bloqueo de molculas de adhesin con
anticuerpos ha permitido modular respuestas
inmunes en :
Rechazo a injertos.
Cncer.
Enfermedades autoinmunes.
Choques Spticos.
Isquemias.
Se han ensayado anticuerpos monoclonales contra
ICAM-1 y Selectina-P.