TRANSPORTE AXONAL

DEGENERACIN NEUROFIBRILAR

APOLIPOPROTEINA E
La apoE es una protena plasmtica de 299 aa
implicada en el transporte del colesterol y otros lpidos
en diferentes tejidos.
Se sintetiza principalmente en el hgado, aunque el
cerebro es el segundo centro de sntesis.
Gen estructural polimrfico en el cromosoma 19.
Las isoformas ms comunes son las E2, E3 y E4.
Genticamente se puede ser homocigoto (E2/E2, E3/E3
y E4/E4) o heterocigoto (E2/E3, E2/E4 y E3/E4).

APOLIPOPROTEINA E
La presencia de genotipos para la apolipoprotena
E4, aumentan el riesgo de presentar EA en
mayores de 60 aos.
El deterioro que caracteriza esta forma de
demencia tiene curso progresivo y la supervivencia
va de 8 a 10 aos.
ApoE4 en placas seniles, ovillos neurofibrilares y
amiloide vascular.
Asociacin de un alelo de la ApoE con la DTA
familiar de inicio tardo y la forma espordica.

APOLIPOPROTENA E
La apolipoprotena E modifica da alguna
manera, al entrar en interaccin con el
precursor de la protena amiloide o la protena
tau, la formacin de placas.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Casos casos aislados con una alteracin
gentica autosmica dominante en
pacientes con EA de inicio antes de los 60
aos:
Mutaciones en la PPA, cromosoma 21.
Presenilina 1, cromosoma 14.
Presenilina 2, cromosoma 1.

ALTERACIONES GENTICAS EN LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
CROMOSOMA

PRODUCTO GNICO

EDAD DE
APARICIN

EFECTO

21

MUTACIONES PPA

TEMPRANA

SOBREPRODUCCIN DE
A

14

MUTACIONES
PRESENILINA 1

TEMPRANA

AUMENTO DE LA
PRODUCCIN DE A 1-42

19

MUTACIONES
PRESENILINA 2

APOLIPOPROTENA E4
(POLIMORFISMO)

TEMPRANA

TARDA

AUMENTO DE LA
PRODUCCIN DE A 1-42
AUMENTO DEL DEPSITO
DE PLACAS A 1-42 Y
DEPSITOS VASCULARES,
EA DE INICIO TEMPRANO

ESTRS OXIDATIVO
En neurodegeneracin hay una produccin excesiva
de radicales libres.
Normalmente los radicales libres en exceso son
eliminados por antioxidantes endgenos, como la
glutamina sintetasa.
La lesin directa de membranas, enzimas, ADN y
protenas as como con la activacin de la PPA, la
actuacin de las beta secretasas y nueva produccin
de amiloide contribuyen a la neurodegeneracin.

AMILOIDE
INFLAMACIN

NORMAL

ANORMAL FOSFORILACIN DE TAU

TOXICIDAD DE LOS RADICALES LIBRES

CCL

DISTURBIO DE LA HOMEOESTASIS DEL CALCIO

PRDIDA DE SINAPSIS
DISFUNCIN COLINRGICA

EA LEVE A
MODERADA

PRDIDA DE SINAPSIS
DISFUNCIN NOREPINEFRNICA
DISFUNCIN SEROTONINRGICA

EA MODERADA
A SEVERA

CASCADA DE MECANISMOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

NEURONA Y MICROTUBULO

Wanga J., Liu F. Microtubule-associated protein tau in development,

degeneration and protection of neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;

8(5) :148175

TAU Y MICROTUBULOS
Neurona Sana

Proteinas TAU
Estabilizadora
s
Microtbulos

Brunden K. , Trojanowski J. Advances in Tau-focused drug discovery for

Alzheimer's disease and related tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10):
783793

TAU Y MICROTUBULOS
Los Microtbulos son componentes
esenciales del citoesqueleto.
La estabilidad y el dinamismo en el
ensamblaje de los microtbulos lo
facilitan las protenas asociadas a
microtbulos (MAP).
La protena TAU es una de estas MAP
y participa en el ciclo de asociacin disociacin de los microtbulos
Wanga
J., Liu F. Microtubule-associated
protein tau ina
development,
degeneration
confiriendo
dinamismo
los
mismos.
and protection of neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;8(5) :148175

TAU Y MICROTUBULOS
Neurona Alterada

Desintegraci
n de
Microtbulos

Separacin
de
subunidades
de
Microtbulos

Acmulos de
Proteinas
TAU

Kurt Brunden, John Trojanowski, Advances in Tau-focused drug discovery for

Alzheimer's disease and related tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10):
783793

TAU E HIPERFOSFORILACIN
Prdida de funcin
Desestabililizacin
de microtubulos

Truncaci
n

Alteracin
degradaci
n

Hiperfosforilacin
MICROTUBULO

Filamentos Helicoidales
Apareados
Ovillos Neurofibrilares

Ludolpha A., Kassubeka J. Eur J Neurol. 2009 ; 16(3): 297309

TAUPATIAS
Estos
La Protena TAU
agregados
aparece
TAUPATIAS
se acumulan
Hiperfosforilada
Grupo de
en las
enfermedad
neuronas o
La Proteina TAU
es
las clulas
Neurodege- forma Ovillos
gliales y
Neurofibrilares NFTs
nerativas
conforman
depsitos
con una
morfologa
tpica segn
Toribio M., Morera J. REV NEUROLlas
2008;
47: 588-598
distintas
enfermedade

TIPOS DE TAUPATIAS
Taupatias Primarias : Si el
mecanismo inicial es la mutacin del
gen de la protena tau, Ej: Demencia
Frontotemporal ligada al cromosoma
17.
Taupatias Secundarias : Si tras la
produccin de una protena tau normal
sta se ve alterada por una serie de
mecanismos secundarios Ej:
Enfermedad
Toribiode
M., Alzheimer.
Morera J. REV NEUROL 2008; 47: 588-598

PARLISIS
SUPRANUCLEAR
PROGRESIVA

DEGENERACIN
CORTICO BASAL

ENFERMEDAD DE
PICK

DEGENERACIN
CORTICOBASAL

DEMENCIA
FRONTOTEMPORAL
CON
PARKINSONISMO
UNIDA AL
CROMOSOMA 17

COMPLEJO ELAPARKINSONDEMENCIA

E.GERSTMANNSTRAUSSLER
SCHEINKER

E. HALLERVORDENSPATZ

E. CREUTZFELDTJACOB

ATROFIA
MULTISISTEMICA

SINDROME DE
DOWN

DEMENCIA
PUGILISTICA

Toribio M., Daz, J. REV NEUROL 2008; 47: 588-98

Demencia FrontoTemporal Ligada al

Cromosoma 17
con Parkinsonismo (DLFT-17)
Mutacin
del
Gen MAPT
Desinhibicin
Demencia
Parkinsonism
o
Amiotrofia
Atrofia de
regin frontal y
temporal
Abundantes
depsitos de
Filamentos de
Tau.

1. Incremento del
ensamblaje del
exn 10,
determina un
aumento en la
ratio 4R/3R tau.
2. Disminucin de
afinidad de la
protena tau
para unirse a
los
microtbulos
favoreciendo
as su

Toribio M., Daz, J. REV NEUROL 2008; 47:

588-98

MODIFICACIONES DE PROTEINA TAU

Algunas cinasas y fosfatasas modulan
el grado y patrn de fosforilacin de la
molcula de Tau.
CINASAS
CINASAS DIRIGIDAS A LAS
PROLINAS (PDPK)

GSK3 Tau Cinasa

cdk5 - Tau Cinasa

II

CINASAS NO DIRIGIDAS A
LAS PROLINAS ( no

PDPK)
PKA

MARK cinasa
PKC .

MODIFICACIONES DE PROTEINA TAU

Toribio M., Daz, J. REV NEUROL 2008; 47:

588-98

ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER
ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER

SINTOMAS
CLINICOS
Demencia
Progresiva

CARACTERISTICAS
NEUROPATOLGICAS
Atrofia temporal y
Parietal.
Ovillos Neurofibrilares:
(Se compone de
filamentos helicoidales
apareados)
Placas Amiloideas

Brunden R., Trojanowski J., Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783
793

DEGENERACIN CORTICO
BASAL
Rigidez
Apraxia
asimtricas
progresivas
Afectacin cortical
(fenmeno del
miembro ajeno,
alteracin sensitiva
cortical, mioclonas.
Afectacin de los
ncleos de la base
(distona, temblor o
bradicinesia).

Froelich S., Bhat R. Mechanisms of tauopathies Drug Discovery

Today: Disease Mechanisms. 2004 ;1(4) : 391-397

PARLISIS SUPRANUCLEAR
PROGRESIVA
Rigidez y
acinesias
simtricas.
Sindrome
parkinsoniano
Parlisis
supranuclear de la
mirada .
Trastorno de la
marcha grave

Froelich S., Bhat R. Mechanisms of tauopathies Drug Discovery Today:

Disease Mechanisms. 2004 ;1(4) : 391-397

ESCLEROSIS LATERAL
AMIOTRFICA/ COMPLEJO
PARKINSONISMO- DEMENCIA
GUAM
SINTOMAS
CLINICOS
Bradicinesia
Rigidez
Disartria Demencia
Progresiva
Dficit Motor

Atrofia Lobar
Frontotemporal
Difusa.
Atrofia Sustancia
Blanca Severa.
Ovillos
Neurofibrilaes en
neuronas y en
clulas gliales

Ludolpha A., Kassubeka J. Eur J Neurol. 2009; 16(3): 297309

DEMENCIA FRONTOTEMPORAL
Al igual que la EA, es un sndrome
clinicopatologico de etiologia desconocida.
Se caracteriza por atrofia selectiva de los
lbulos frontales y temporales, pero sin
aparicion de placas neuriticas en magnitudes
superiores a las del envejecimiento normal.
Se trata de un demencia progresiva cuyo
comienzo por lo general esta entre los 50 y 60
aos.

DEMENCIA FRONTOTEMPORAL
Se caracteriza por cambios precoces y lentamente
progresivos del carcter y por alteraciones del
comportamiento que evolucionan hacia un deterioro de la
inteligencia, de la memoria y el lenguaje, acompaado de
apatia, euforia.
Se observan trastornos del lenguaje como logorrea,
ecolalia y palilalia en conjuncin con trastornos de la
conducta.
Es ms comn en varones, aquellos que tienen algn
familiar de primer grado que la haya sufrido.

Degeneracin
espongiforme de las
capas superficiales

Inclusiones
intracitoplasmaticas
de Ubicuitina tpico de
la DFT con
compromiso de las
neuronas motoras

Cuerpos de Pick
remarcadas con Tauinmunostain

Patologa Tau glial en

la degeneracin
corticobasal