FISIOPATOLOGIA DE LA

DIABETES MELLITUS
Edwin P. MACHACA Y.
Endocrinlogo HRMNB Puno

DIABETES MELLITUS
Sndrome caracterizado
por hiperglucemia,
alteracin del
metabolismo de
carbohidratos, lpidos,
protenas y un riesgo
incrementado de
complicaciones
vasculares

Clnicamente se clasifica en:

Diabetes Tipo 1 (DM1).
Diabetes Tipo 2 (DM2).
Diabetes Gestacional
(DMG)
Otros Tipos Especficos
de Diabetes.

DM Tipo 1
Comienzo: pubertad. LADA
Sintomatologa florida y alarmante. Cetosis.
Ausencia de Insulina, Pptido C y Proinsulina.
Reduccin marcada y luego ausencia de Clulas de los
Islotes de Langerhans.
Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticlulas .
Insulitis. Virus Coxsakie B.
Complicaciones microvasculares, nefropata, retinopata,
neuropata perifrica, cataratas, alteraciones
macrovasculares (enfermedad coronaria,
cerebrovascular y vascular perifrica)

Historia Natural de DM 1

ANTICUERPOS

Graham et al. Diabetes. May 2002.

Mecanismo Patognico de la destruccion de la Cel. beta

DM tipo 2
Secrecin de Insulina o inadecuada. Defectos funcin clula .
Resistencia Insulina en clulas blanco, (msculo, adipocitos y
hepatocitos.)
Hiperisulinemia.
Predisposicin Gentica.
Obesidad y Sedentarismo frecuentes.
Aparicin: despus de 35 40 aos.
La incidencia se incrementa con la edad.
Factores de riesgo asociados : SM
Complicaciones microvasculares, nefropata, retinopata,
neuropata perifrica, cataratas, alteraciones macrovasculares
(enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica).

Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jvenes, estable, con

poca tendencia a la cetoacidosis.
DIABETES GESTACIONAL DMG Aparece en la gestacin (2 o 3 trimestre). 2 % de los
embarazos. Predisposicin gentica.
En el 2 o 3 trimestre normalmente se incrementan las
hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la
insulina.
Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales.
Despus del parto un porcentaje variable desarrolla
Diabetes Tipo 2.

OTROS TIPOS DE DIABETES

Diabetes y Desnutricin.
Pancreatopatias: pancreatitis aguda y crnica.
Pancreatectomia. Tumores pancreticos.
Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia.
Hipertiroidismo.
Frmacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides,
T3 T4, Tiazdicos.
Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o
distrofia miotnica. Ataxia de Friedreich.
Sindrome de Prader Willi. Tesaurismosis.
Porfirias. Hemocromatosis

DIABETES MELLITUS
INSULINA
FUNCIN CLAVE:
Regulacin metabolismo
de HC y A. Grasos

Hormonas asociadas que

se oponen

Dependen de la
glucosa circulante

Tejido nervioso y
glbulos rojos NO
poseen receptor de
insulina:

ACCIONES INSULINA
METABOLISMO HIDROCARBONADO
transporte de glucosa a la clula muscular y tej.adiposo
Induccin de transportadores especficos de glucosa.
Inhibicin de la produccin heptica de glucosa.
sntesis de glucgeno.
Induccin de las enzimas para la glucogenognesis:
glucokinasa, piruvatokinasa, fosfofructuokinasa.
Estmulo oxidacin y consumo de la glucosa, gluclisis.
Inhibicin gluconeognesis.

ACCIONES INSULINA
METABOLISMO PROTEICO
transporte a.a. al medio intracelular.

de la sntesis proteica. Efecto anablico.

Transcripcin y Traslacin de RNAm.
Inhibicin proteolisis.
concentracin plasmtica de aminocidos.
Inhibicin de la conversin de a.a. a glucosa
(inhibicin gluconeognesis)

ACCIONES INSULINA
METABOLISMO LIPDICO
Inhibicin

de liplisis por inhibicin de lipasas.

Inhibicin

de hidrlisis de triglicridos aumento de la sntesis.

de concentraciones de glicerol y cidos grasos libres,

sustratos para la produccin de cuerpos cetnicos y la

provisin de energa para la gluconeognesis.
Inhibe

formacin de cuerpos cetnicos.

hiperlipemia.
trascripcin de lipoprotein-lipasa en los capilares (hidroliza

VLDL y quilomicrones y hipertrigliceridemia e

hipercolesterolemia).

ACCIONES INSULINA
METABOLISMO ELECTROLTICO

Estmulo del ingreso de K+ a las clulas.

Inhibicin salida del Ca++ intracelular.

Induccin de intracelular de Mg+ y fosfatos

inorgnicos.

ACCIONES HIPOGLUCEMIANTES DE LA
INSULINA
HGADO
Inhibe produccin
heptica de glucosa
por disminucin de la
Gluconeognesis y
Glucgenolisis

Estimula la captacin
heptica de glucosa

MSCULO

TEJIDO ADIPOSO

Estimula captacin
de glucosa

Estimula captacin de
glucosa (< proporcin que
en msculo)

Inhibe flujo de
precursores de
gluconeognesis al
hgado (Alanina,
Lactato, Piruvato)

Inhibe flujo de
precursores de
gluconeognesis al hgado
(Glicerol reduce sustrato
energtico para
gluconeognesis
heptica (cidos grasos no
esterificados)

ESTRUCTURA INSULINA
sintetizadaen
enlos
losribosomas
ribosomas
sintetizada
delRER
RERde
de clulas
clulasde
delos
los
del
islotes,como
como
islotes,
pre-proinsulina,109
109aa
aa
pre-proinsulina,
pierdealgunos
algunosaa
aayy
pierde
proinsulinade
de83
83aa
aa
proinsulina
insulinaen
enap.de
ap.deGolgi
Golgi
insulina
declulas
clulasyy pptido
pptido
de
conectoroopptido
pptidoC,
C,de
de
conector
32aa
aa(se
(seacumula
acumulaen
en
32
grnulossecretorios
secretoriosdel
del
grnulos
Golgi)
Golgi)
Losgrnulos
grnuloscon
coninsulina
insulinayypptido
pptidoC,
C,son
son
Los
liberadospor
poremiocitosis,
emiocitosis,con
conparticipacin
participacindel
del
liberados
calciocomo
comoactivador
activadorde
delos
losmicrotbulos
microtbulos++K+
K+yy
calcio
Zn.
Zn.

Laproinsulina
proinsulina
La
tieneacciones
acciones
tiene
similaresaa
similares
insulina,elel
insulina,
pptidoC,
C,carece
carece
pptido
deacciones
acciones
de

Insulina

La insulina circula en plasma formando dmeros o

hexmeros, que se separan en molculas
individuales para activar el receptor.
La glucosa es el secretagogo ms importante de la
insulina , activa un receptor de membrana en la
clula beta, glucorreceptor.
Los agentes que activan el AMPc intracelular, ya
sea por activacin de la adenilciclasa (glucagon,
estim. beta), o por inhibicin de la fosfodiesterasa
(sulfonilureas, teofilina), estimulan la secrecin de
insulina.

RECEPTOR INSULINA

Localizado en membrana de clulas de Hgado,

msculo esqueltico y tejido adiposo
Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de serina
de proteinas intracelulares que estimulan sntesis de
enzimas para la gluconeogenesis, glucogenlisis y
otros proceso metablicos
Estimulacin de insulina
Traslocacin de transportadores de glucosa desde el
depsito endosomal a la membrana plasmtica de
msculo y tejido adiposo
captacin de glucosa

receptor de la insulina
glucoprotena de membrana PM 360 000
funcin primaria: reconocimiento insulina.
estructura similar a las inmunoglobulinas
2 subunidades alfa (PM125000) y 2 beta
(PM90000)
Las subunidades alfa se ligan entre s por puentes
de disulfuro (responsables de la afinidad)
Las subunidades beta (actividad intrnseca), por
puentes disulfuro, se unen a cada subunidad alfa

Receptor
Receptorde
deinsulina:
insulina:en
en
membrana
membranacelular
celularde
de
hgado,
hgado,msculo
msculoyytejido
tejido
adiposo
adiposo

in s u lin a

S S

Estimulacin del uso y almacenamiento

de glucosa, a.a. y a.grasos
Activacin trasnporte de glucosa e
iones.

S S

Se une a subuds alfa del R y estimula

tirosinkinasa de las subuds beta
iniciando una cascada de acciones:

Activacin transcripcin gentica

S S

Se a l
tra n s m e m b ra n a

Tra n s p o rte d e
g lu c o s a
Facilita T.glucosa
porque favorece la
traslocacin hacia
superficie de
transportadores de
glucosa

F o s f o rila c i n /
d e f o s f o rila c i n
d e p ro te n a s

A c tiv a c i n e
in h ib ic i n d e
e n z im a s

S n te s is d e A D N
C re c im ie n to c e lu la r

S n te s is d e
p ro te n a s

receptor de la insulina

Luego de la interaccin insulina_subunidades alfa,

ocurre desplazamiento lateral de los R, con una
agregacin de los mismos, indispensable para la accin
biolgica de la insulina.
Luego de la agregacin el complejo R-insulina sufre la
INTERNALIZACIN o endocitosis. que solo ocurre
en lugares especiales llamados hoyos tapizados o
revestidos (coated pits), con una protena llamada
clatrina.
En el interior, el complejo R-insulina forma una unidad
citoplasmtica llamada receptosoma, que se liga al
aparato de Golgi, que luego se convierte en lisosoma.

receptor de la insulina

la insulina desencadena su accin fisiofarmacolgica

y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina,
es devuelto a la membrana celular.
Los R de insulina, son sintetizados en el retculo
endoplsmico celular, son organizados en el aparato
de Golgi y mediante mecanismos similares a
protenas liberadas por clulas, se desplazan y ubican
en la membrana celular. Otros, vuelven a la
membrana, manteniendo su nmero y funcin.

Transportadores de glucosa

Regulacin esencial en
tejidos perifricos para
suministro de energa
En clula beta para
regular liberacin
insulina

Liberacin insulina circulacin

portal higado circulacin
general
Efectos:
Utilizacin coordinada de
glucosa
Almacenamiento de glucgeno
y ac. Grasos
Sntesis proteica
Inhibicin formacin cuerpos
cetnicos

normalizacin de la insulina

La estandarizacin de insulina, se realiza por

titulacin biolgica en animales de laboratorio,
principalmente conejo o ratn .
La unidad internacional (u) de insulina, consiste
en la cantidad de insulina del Standard
Internacional de Referencia , capaz de reducir la
glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al
nivel capaz de desencadenar convulsiones
(glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs.
Los preparados puros de insulina Zn cristalina,
tienen una potencia de 25 a 30 U/mg.

Resistencia a la insulina
I) PRIMARIA
Inmunolgicas:
Anticuerpos antiinsulina (1/1000
pacientes)
Anticuerpo antirreceptor insulina.
No inmunolgicas:
Insulina anormal
Metabolismo acelerado de insulina
N R de insulina (autorregulacin
negativa).
afinidad de R por la insulina.
Alteraciones post-receptor de los
mecanismos efectores
intracelulares.

II) SECUNDARIA
a. Endocrinopatas:
Hipertiroidismo
Acromegalia - Gigantismo
Enf. Cushing Feocromocitoma
b. Infecciones crnicas:
TBC Septicemia
Endocarditis bacteriana
Pielonefritis crnica.
c. Hepatopatas graves
Cirrosis Hemocromatosis
Diabetes lipoatrfica
d. Stress intenso:
Gran ciruga Politraumatismo grave
Grandes quemados.