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Faculdade de Farmcia da Universidade de Lisboa


Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas
Tecnologia Farmacutica II 4 ano
2015/2016

FORMULAO DE UMA EMULSO


ORAL DE IBUPROFENO

Docente: Prof. Dr. Andreia Ascenso


Trabalho realizado por:
Grupo 1 - Turma 6F 8-11h
- Cristina Silva, n 9407
- Filipa Furtado, n 8864
- Helena Orvalho, n 9557

+
Sumrio

Introduo

Ibuprofeno

Clculos

Formulao Escala laboratorial

Formulao Escala piloto e industrial

Produo Escala laboratorial

Produo Escala piloto e industrial

Principais Parmetros de Produo a Controlar

Acondicionamento e Armazenamento

Controlo de Qualidade em Processo (PAT)

Controlo de Qualidade

Bibliografia

+
Introduo
SISTEMA DISPERSO
EMULSO

ORIGEM Natural;

N DE FASES Simples;

AGENTES
EMULSIVOS
USO - Interno;
ORIGEM Sintticos;
NATUREZA INICA No inicos;

POSIO DOS COMPONENTES O/A;


TAMANHO DAS GOTCULAS Clssica
ou Macroemulso;
VIA DE ADMINISTRAO - Oral.

FUNO Primrios e
Secundrios.

+
Introduo
EMULSES DE USO INTERNO
VIA ORAL:
Geralmente emulses do tipo O/A ;
Utilizao de leos vegetais como f.o.;
Utilizao de agentes emulsivos no-inicos;
Evitar o uso de leos com paladar desagradvel na
f.e.;
Uso de edulcorantes na f.e.;
Quanto solvel for a f.o. na f.a., mais eficaz a
correo do cheiro ou sabor desagradvel da f.o.;
Facilitam a absoro das gorduras no intestino
gotculas com 0,5 m.

+ Ibuprofeno

5
9. APARELHO LOCOMOTOR
9.1

ANTI-INFLAMATRIOS

ESTEROIDES
9.1.3
DERIVADOS
PROPINICO

Inibidor no-seletivo da COX;

PROPRIEDADES: analgsicas e antipirticas;

INDICAES TERAPUTICAS:

DO

NO
CIDO

Dor ligeira a moderada (cefaleias, mialgias, dores de dentes);

Artrite (tratamento da dor e inflamao associadas);

Febre;

Dismenorreia.

VIAS DE ADMINISTRAO: oral, retal, tpica e intravenosa;

MSRM/MNSRM;

+
Ibuprofeno

CARACTERSTICAS:

FRMULA MOLECULAR: C13H18O2

MASSA MOLECULAR: 206,3 g/mol;

PONTO DE FUSo: 76C;

PONTO DE EBULIO: 154-157C;

SOLUBILIDADE:

Praticamente insolvel na gua;

Facilmente solvel na acetona,


metanol, cloreto de metileno e ter;

+
Ibuprofeno

DOSES TERAPUTICAS (VIA ORAL)

Adultos

Criana
s

Tratamento da artrite crnica


juvenil - >7kg 30 a 40 mg/kg/dia
em 3 a 4 tomas;

TRATAMENTO DA DOR E DA
FEBRE:

200 a 800 mg,


2 a 3x/dia

>7kg 20 a 30 mg/kg/dia em 3 a 4
tomas;

1-2 anos 50 mg, 3 a 4x/dia;

3-7 anos 100 mg, 3 a 4x/dia;

8-12 anos 200 mg, 3 a 4x/dia.

Clculos

Criana com 2 anos e 13 Kg

TRATAMENTO DA DOR E DA FEBRE


CRIANAS ENTRE OS 1-2 ANOS POSOLOGIA

PARA 100 ML DE EMULSO

50 mg
3 a 4x/dia

DOSE - 50 mg de Ibuprofeno;

N DE TOMAS DIRIAS 4

(50 mg x 4/dia x 30 dias) = 6000 mg = 6 g de Ibuprofeno/Frasco


IBUPROFENO

EMULSO

6000 mg --------- 100 mL


50 mg -----------doseadora

x mL = 0,83 mL Quantidade medida na colher

Clculos

PREPARAO DE 100 ML DE EMULSO:


EHLF.O.= EHLleo de Amndoas= EHLEmulso = 14
EHLSpan 80 = 4,3
EHLTween 40= 15,6
X=1-Y

X+Y=1
X . EHLSpan80 + Y . EHLTween40 = EHLEmulso

(X . 4,3) + (Y . 15,6) =
14

-------------------

--------------------

---------------

[(1 Y) .4,3 + 15,6Y] =


14

4,3 4,3Y + 15,6Y =


14

15,6Y 4,3Y = 14
4,3

------------11,3Y = 9,7

QUANTIDADE TOTAL
DE TENSIOATIVOS
NA FORMULAO
2,5%

X = 0,14

X = 14% => SPAN 80 => 0,35g

Y = 0,86

Y = 86% => TWEEN 40 => 2,15g

EMULSO SPAN 80
100 g ------- 14 g
2,5 g --------- x g = 0,35 g

EMULSO TWEEN 40
100 g ------- 86 g
2,5 g ---------x g = 2,15 g

+Formulao Escala Laboratorial


PREPARAO DE 100 ML DE EMULSO
COMPOSIO QUALITATIVA

COMPOSIO
QUANTITATIVA (%)

FUNES

SA

Ibuprofeno

Tratamento da dor e da
febre

EXCI
PIEN
TES

Span (sorbitano monoestearato) 80

0,35

Emulgente 1 A/O tensioativo no-inico*

cido ascrbico

0,1

Antioxidante

leo de amndoas

33,55

Veculo da fase oleosa leo vegetal

Tween (polissorbato) 40

2,15

Emulgente 1 O/A tensioativo no-inico*

Carboximetilcelulose sdica

0,75

Emulgente 2
-viscosante*

cido benzoico

0,1

Conservante
(antifngico e
antibacteriano)

Essncia de morango

0,05

Aromatizante e
edulcorante

gua purificada

q.b.p. 100 mL (1 Frasco)

Veculo da fase aquosa

10

+Formulao Escala Piloto e Industrial


ESCALA
LABORATORIAL

ESCALA PILOTO

ESCALA
INDUSTRIAL

COMPOSIO QUALITATIVA

COMPOSIO
QUANTITATIVA

COMPOSIO
QUANTITATIVA

COMPOSIO
QUANTITATIVA

Ibuprofeno

6g

3 Kg

120 Kg

Span (sorbitano monoestearato) 80

0,35 g

175 g

7 Kg

cido ascrbico

0,1 g

50 g

2 Kg

leo de amndoas

33,55 g

16,775 Kg

671 kg

Tween (polissorbato) 40

2,15 g

1,075 Kg

43 Kg

Carboximetilcelulose sdica

0,75 g

375 g

15 Kg

cido benzoico

0,1 g

50 g

2 Kg

Essncia de morango

0,05 g

25 g

1K g

gua purificada

q.b.p. 100 mL
(1 Frasco)

q.b.p. 50 L
(500 Frascos)

q.b.p. 2000 L
(20000 Frascos)

11

Ibuprofeno
Span 80
cido Ascrbico
leo de Amndoas

Aquecimento em
banho de gua
termostatizado a 70C

Temperatura
de cada uma
das fases
Temperatura
de cada uma
das fases
Adio da Fase Externa Fase Interna
Mtodo Continental (lenta)
Homogeneizao
(agitao manual
constante a baixa
velocidade)

Tempo e velocidade de agitao

Controlo
Controlo de
de Qualidade
Qualidade em
em Processo
Processo

Aquecimento em banho
de gua termostatizado
a 70C

Quando
ambas as
fases
estiverem
mesma T

Tween 40
CMC
cido Benzoico
gua Purificada

12

Fase Aquosa/Externa

Fase Oleosa/Interna

Produo

Escala
Laboratorial
+

Produo Escala Laboratorial

Dissolu
o
Produto Semi-Acabado

Essncia de
Morango.0,05g
Controlo de Qualidade do
Produto Semi-Acabado

Acondicionamento Primrio
Acondicionamento
Secundrio
Produto Acabado

Controlo de Qualidade do
Produto Acabado

Controlo de Qualidade
em Processo

Arrefecimento gradual
at temperatura
ambiente

13

+ Produo Escala Piloto e Industrial

ESCALA
PILOTO

PROCESS-PILOT

ESCALA INDUSTRIAL

Mistura de slidos
com lquidos

Homogeneizao

Emulsificao

Suspenso

Moagem hmida
DISPAX-REACTOR DR
2000

+ Produo Escala Piloto e Industrial

ESCALA PILOTO

MQUINA DE DISPERSO EM LINHA

PROCESS-PILOT

Trabalha sob presso/vcuo

Trabalha a temperaturas elevadas

Muitas aplicaes e tipos de


processamento

+ Produo Escala Piloto e Industrial

ESCALA INDUSTRIAL

MQUINA DE DISPERSO EM LINHA

DISPAX-REACTOR DR
2000

Design robusto, sinnimo de longa vida til

Diferentes acessrios de dispresso para


ajustar as taxas de cisalhamento

Ajuste de velocidade simples atravs de


correia de transmisso

Baixos nveis de rudo


Rendimentos possveis variam
de 80 at 125.000 L/h

+ Produo Escala Piloto e Industrial

HOMOGENEIZADOR DE ALTA PRESSO HPH

Maior entrada de energia possvel, o que


permite uma reduo de partcula de at
0,1 m

Longa vida til

Nvel de rudo muito baixo

Capacidades de fluxo de 2 a 100 L/h

+ Produo Escala Piloto e Industrial

AGITADOR MECNICO

Diferentes acionamentos para


velocidades baixas ou
variveis
Mquinas operacionais em
recipientes pressurizados e
no pressurizados
Utilizao na indstria
alimentar e farmacutica

MOINHO COLOIDAL

Moagem hmida e fina de


matrias-primas duras e
granulosas

Volume de produo 200 a


80000 L/h

+ Produo Escala Piloto e Industrial

MQUINA DE ENCHIMENTO
SEMI-AUTOMTICA

Mquina de enchimento
pneumtica ou elctrica semiautomtica, ideal para o uso com
produtos lquidos, cremosos ou
pastosos sem a necessidade de
alterar qualquer um dos
componentes

20

Principais Parmetros de Produo


a Controlar

TEMPERATURA:

No momento da adio das fases, necessrio que ambas se


encontrem mesma temperatura;

Evitar fenmenos de inverso de fases.

TAMANHO DAS GOTCULAS DA FASE DISPERSA:

Deve ser uniforme e reduzido;

Aumentar a estabilidade fsica das emulses;

Controlado pela quantidade de energia transferida pela agitao.

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Principais Parmetros de Produo


a Controlar

TEMPO E VELOCIDADE DE AGITAO:

Em caso de perodos de agitao excessiva:

COALESCNCIA fenmeno reversvel;

SEPARAO DE FASES fenmeno irreversvel;

FLOCULAO fenmeno reversvel;

CREMAGEM emulso O/A fenmeno reversvel;

SEDIMENTAO emulso A/O fenmeno reversvel.

+ Acondicionamento e Armazenamento

ACONDICIONAMENTO:

EMBALAGEM PRIMRIA

Frascos de vidro mbar (Tipo III) com capacidade para 100 mL;
Tampas de polietileno branco com fecho inviolvel por
crianas;
Colher doseadora de polietileno no interior.

EMBALAGEM SECUNDRIA

Caixa de carto devidamente rotulada e com folheto


informativo no interior;

22

+ Acondicionamento e Armazenamento

ARMAZENAMENTO E INFORMAES A
INCLUIR NO RTULO:

Conservar o medicamento no recipiente bem


fechado temperatura ambiente, longe do calor,
humidade e luz direta;

Manter fora do alcance das crianas;

Agitar bem antes de utilizar.

23

+
Controlo de Qualidade em Processo (PAT)

24

QUALITY
BY
DESIGN
PAT (PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY):

Corresponde a um conjunto de sistemas que se


destinam a desenhar, analisar e controlar a
processo de produo, atravs de determinaes
peridicas de parmetros crticos de qualidade
de matrias-primas, produto semi-acabado e
processos, com o objetivo final de assegurar a
qualidade do produto acabado em cada lote.

+
Controlo de Qualidade em Processo (PAT)

25

PAT (PROCESS ANALYTICAL


TECHNOLOGY):
Grande variabilidade inerente s
matrias-primas, aos equipamentos e
aos processos

Controlo da qualidade no produto final

QUALITY
BY
DESIGN

Grande variabilidade
na qualidade do
produto final

Controlo da
qualidade durante o
processo de fabrico

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Controlo de Qualidade em Processo (PAT)

VANTAGENS:
Correo imediata de desvios em relao aos valores
normais das variveis;
Minimizao da rejeio de lotes;
Libertao dos lotes em tempo real;
Produo em contnuo;
Rentabilizao da matrias-primas, da energia, do
tempo e do dinheiro.

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Controlo de Qualidade em Processo (PAT)

TCNICAS DE PAT PASSVEIS DE SEREM


UTILIZADAS:
ESPECTROSCOPIA

DIFRAO

DE RAMAN E DE NIR anlise das matrias-primas;

DE RAIOS LASER mistura, aquecimento e emulsificao - anlise da

distribuio do tamanho das gotculas - determinao do ponto final do processo de


emulsificao;

ESPECTROSCOPIA

DE NIR mistura e homogeneizao determinao dos

pontos finais dos processos de mistura e homogeneizao;

SONDAS

DE TEMPERATURA, PH, , POTENCIAL anlise da variao da

temperatura, pH, , potencial ao longo de todo o processo de produo.

+Controlo de Qualidade
PRODUTO SEMI-ACABADO/ACABADO
ENSAIO

METODOLOGIA

CARACTERSTICA
S
ORGANOLPTICA
S

Exame macroscpico:
observaes
primrias como
colorao,
consistncia e
homogeneidade

UNIFORMIDADE
DE MASSA

De acordo com o
mtodo
descrito na
monografia
2.9.27 (FP9)
Uniformidade de
massa da
dose dispensada pelo
recipientes multidose

DOSEAMENTO DA
SUBSTNCIA
ACTIVA

De acordo com o
mtodo descrito
na monografia 2.2.29
(FP9)
Cromatografia lquida

EQUIPAMENTO

ESPECIFICAES
Sabor e odor a
morango

Operador

Homogneo e
Opaco
Mx. 2 massas >
10% da
massa mdia;

Balana Analtica

HPLC
Sistema de
bombagem,
injetor,
coluna
cromatogrfica,
sistema

Nenhuma massa
>20% da
massa mdia

Controlo
de
Qualidade
+PRODUTO SEMI-ACABADO/ACABADO
ENSAIO

METODOLOGIA

EQUIPAMENTO

CONTROLO
MICROBIOLGICO

Contagem de germes aerbios


viveis totais (2.6.12, FP 9);
Determinao em placas;
1)Sistema conservante seguro
e adequado dever ser
utilizado.
2. Um ensaio qumico para o
conservante deve ser realizada
( mtodos analticos).
3. Preparaes contendo os
conservantes devem ser
testados.

Meios de Cultura

DETERMINAO DO
PH

De acordo com o mtodo


descrito na monografia
2.2.3 da FP9Determinao
potenciomtrica do pH

Potencimetro

DETERMINAO DO
TEOR DE GUA

Mtodo KARL-FISCHER

Titulador KARL-FISHER

DETERMINAO DO
TEOR EM GORDURA
TOTAL

Extraco da emulso
com ter sulfrico/ ter
de petrleo

Aparelho de SOXHLET

DETERMINAO DA
VISCOSIDADE

De acordo com o mtodo


descrito
na monografia 2.2.10 da
FP9Viscosidade- Mtodo do
viscosmetro rotativo.

ESPECIFICAE
S

Sem microrganismos
patognicos
Mnimo de
contaminantes

Viscosmetros do tipo
rotativo (BROOKFIELD,
DRAGE, EPPRECHT)

Conforme
Conforme

500-2500 cPo, a 20oC

+Controlo de Qualidade
PRODUTO SEMI-ACABADO/ACABADO
ENSAIO

METODOLOGIA

EQUIPAMENTO

DETERMINAO
DO DIMETRO
DAS PARTCULAS
DISPERSAS

1. Diluio da amostra
num electrlito
2. De acordo com o
mtodo descrito na
monografia 2.9.31
da FP9Determinao do
tamanho das
partculas por
difrao dos raios
laser
3. M.O.

1. Contador de Coulter

POTENCIAL ZETA

DETERMINAO
DO TIPO DE
EMULSO

Avaliar a mobilidade
eltrica das partculas

Diluio, fluorescncia
ou corante,
condutividade elctrica,

ESPECIFICAE
S

Partculas : >1m

2. Difratmetro laser

Microamperometria

15-50 A a 37 C

Eltrodos de platina
(dimetro 0,4 mm)

Depende do mtodo

Emulso O/A: facilmente


dispersvel em gua,
conduz corrente
elctrica, com
ponteados visveis em

+Controlo de Qualidade
PRODUTO SEMI-ACABADO/ACABADO
ENSAIO

AVALIAO DA
ESTABILIDADE

METODOLOGIA
1. Centrifugao
2. Diluies com
quantidades
crescentes de gua
3. Exame
macroscpico

EQUIPAMENTO

ESPECIFICAES

1. Centrfuga

Ausncia de
coalescncia,
floculao,
cremagem

2. Operador

Cremeao

Floculao
Coalescnci
a

Controlo
de
Qualidade
+
PRODUTO ACABADO
ENSAIO

CQ DO MATERIAL DE
ACONDICIONAMENTO
PRIMRIO

CQ DO MATERIAL DE
ACONDICIONAMENTO
SECUNDRIO

TESTE DE
PRATELEIRA

MTODO

ESPECIFICAES

Verificar integridade fsica da


embalagem primria (Frasco
de vidro mbar tipo III (FP9)

Intacto

Verificar estanquicidade do
fecho

Estanque a lquidos e gases

Verificar integridade fsica do


dispositivo doseador

Colher doseadora, intacta e


devidamente marcada

Verificao da rotulagem

Nome medicamento. Nome da


substncia
activa. Teor em substncia activa.
Lote.
Fabricante. Data de Fabrico.
Advertncias: Agitar antes de
usar
Validade.

Verificar integridade fsica da


embalagem (cartonagem)

Intacta

1 ms aps armazenagem
controlar:
Tamanho das partculas
Carac. Organolpticos
Reologia

Emulso homognea, reologia e


restantes
parmetros de acordo com as
especificaes anteriores

+
Bibliografia

Farmacopeia Portuguesa 9.0 (2008) INFARMED-Ministrio da


Sade, Lisboa.

Rowe C. Raymond; Sheskey J. Paul; Quinn E. Marian;


Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press,
sixth edition

Lachman, L.; Lieberman, H. A.; Kanig, J.L.; Teoria e Prtica na


Industria Farmacutica, Fundao Calouste Gulbenkian,2001;

Nogueira Prista L.; Correia Antunes A.; Morgado Rui; Sousa


Lobo J.; Tecnologia Farmacutica I Volume, Fundao
Calouste Gulbenkian, 8 edio;

Slides Tericas Tecnologia Farmacutica II, 2015


https://www.infarmed.pt/prontuario/index.php

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