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Faculdade So Lucas

IMUNOSSUPRESSORES - (AIES)
ANTIINFLAMATRIOS
ESTEROIDAIS

Porto Velho RO
2015

Aspectos gerais da Resposta Imunolgica


Relembrando.......
Na resposta imunolgica Inata, h pelo menos 2 clulas
importantes: APCs e a CD4, que produzem duas
interleucinas para estimular as CD4 (linfcito T helper);
As interleucinas produzidas pelas APCs so IL-12 e a IL-23,
na qual ativa o CD4 produzindo TNF E IFN, com resposta
inflamatria, toda essa sntese cria um estmulo antignico a
um determinado agente, onde h uma modulao da
resposta imunolgica, havendo a produo de IL-10 pelas
clulas reguladoras;
H mecanismos de apoptose nos linfcitos onde acontece a
diminuio da resposta inflamatria.

Intervenes a resposta imunolgica


As intervenes com frmacos so sugeridas quando o
inflamao est muito exacerbada, onde temos a linha de
tempo para cada uma delas.

Frmacos esteroidais ( imunossupressores)


INICIO DE CORTICOSTEROIDES
Os antiinflamatrios esteroidais e/ou corticosteroides so
anlogos
dos glicocorticoides e mineralocorticoides
naturais;
So produzidos e secretados pelo crtex da suprarrenal,
que a partir do colesterol, constituem compostos de 21
tomos de carbono e um ncleo pentano peridrofenantreno
(esteroide);
A sntese de corticosteroides ocorre sobre a influncia do
ACTH (hormnio adrenocorticotrfico) ADENOHIPOFISE.

Frmacos esteroidais ( imunossupressores)


INICIO DE CORTICOSTEROIDES
Os corticosteroides sintetizados pelo organismo so
transportados no sangue pela globina ligadora de
corticosteroides (70%) albumina plasmtica e (22%) e na
encontra-se livre na corrente sangunea. Nos humanos
temos as taxas de:
Hidrocortisona 10mg/dia pela manh.
Aldosterona 0,125mg/dia.

Frmacos esteroidais ( imunossupressores)


AES MEDIADAS POR GLICOCORTICIDES:
Metabolismo de carboidratos e protenas,
Metabolismo de lipdeos,
Metabolismo de clcio

Imunossupresso
Imunossupresso envolve um ato que reduz a ativao ou a
eficcia do sistema imunolgico. Algumas partes do sistema
imunolgico, ela prpria, imuno-supressora efeitos sobre
outras partes do sistema imunolgico, e imunossupresso
pode ocorrer como uma reao adversa ao tratamento de
outras condies.

Imunossupresso
A Imunossupresso e os frmacos
Os frmacos imunossupressores so usados para diminuir a
resposta imune como no transplante de rgos e nas doenas
auto-imunes.

Potncias relativas e doses equivalentes


de corticosteroides mais utilizados
COMPOSTO

POTNCIA
ANTIINFLAM
ATRIA

POTNCIA
DE
RETENO
DE Na

DURAO
DE AO

DOSE
EQUIVALENT
E (MG)

CURTA

20

0,8

0,8

CURTA

25

PREDNISONA

0,8

INTERMEDIA

PREDNISOLONA

0,8

INTERMEDIA

TRIAMCINOLONA

INTERMEDIA

FLUDROCORTISO
NA

10

CURTA

BETAMETASONA

10

LONGO

0,75

DEXAMETASONA

25

LONGO

CORTISOL
CORTISONA

0,75

Calcineurina
Conhecida como protena fosfatase, tambm conhecida
como protena 2B ou PP2B.
Envolvida em muitos processos, tais como ativao dos
linfocitos T

Estudos demostram que a Cn importante em processos:


Desenvolvimento vascular e cardiaco
Desenvolvimento, crescimento e diferenciao de musculo
esqueltico
Ativao dos linfcitos T
nica fosfatase serina/treonina regulada pelo complexo
clcio-calmodulina

Calcineurina
Drogas imunossupressoras como Ciclosporina e
Tacrolimus se ligam a calcineurina, e assim bloqueiam
as respostas mediadas pelos linfcitos T.

Ciclosporina - CsA
um potente imunossupressor;
Um decapeptdeo fngico originado do Tolypocladium
inflatum;
Introduzido na dc. de 70, para uso em transplantes de
rgos slidos;
Seu uso efetivo ocorreu em 1983;

Ciclosporina - CsA
Mecanismo de ao:
Droga citotxica, exerce seu efeito em clulas linfoides;
A ao supressora depende da ciclofilina;
A ciclofilina uma peptil-propil-isomerase que se liga e inibe
a atividade da fosfatase da calcineurina, resultando na
inibio da expresso de genes de protenas nucleares
envolvidas na ativao celular e formao do linfcito T
citotxico. Uma dessas protenas, o fator nuclear de clulas
T ativado (NFAT), desloca-se para o ncleo, onde se liga
regio promotora de genes interleucina 2 (IL2), interleucina 4
(IL4) e interferon gama (IFN-Gama), causando a transcrio
dos mesmos e a secreo das referidas citocinas.
O bloqueio do NFAT considerado, portanto, o principal
efeito da CsA.

Ciclosporina - CsA
Farmacocintica:
Absoro oral: no completa, variabilidade interpaciente e com a preparao usada, retardada e
diminuda pela presena de alimentos;
Biotransformao: extensamente metabolizada no
fgado pela CYP3A, e em menor grau no aparelho
gastrointestinal e rim;
Excreo: principalmente na bile e nas fezes, cerca de
6% nos rins.

Ciclosporina - CsA
Toxicidade:
A concentrao elevada de ciclosporina durante os
primeiros 30 dias reduz marcadamente a incidncia de
rejeio aguda, sendo que a nefrotoxicidade pode ser
predita com concentraes maiores que 400g/l, enquanto
que a rejeio, com concentraes menores que 150g/l;
Efeitos prprios da Ciclosporina e clinicamente relevantes
so: severa hipertenso arterial, sndrome urmica
hemoltica
( insuficincia
renal progressiva, anemia
hemoltica e leso das paredes dos vasos sanguneos),
hipercolesterolemia, severa hipertricose e hipertrofia
gengival, alm de hirsutismo e diabetes.

Ciclosporina - CsA

Interaes Farmacolgicas:

A interao entre a Ciclosporina e o Sirolimus levou


recomendao de que a administrao destes dois
frmacos seja separada no tempo. O Sirolimus agrava a
disfuno renal induzida pela Ciclosporina, enquanto que
a Ciclosporina aumenta a hiperlipidemia e mielosupresso
induzida pelo Sirolimus.
Outras interaes de preocupao incluem aumento da
nefrotoxicidade quando a Ciclosporina coadministrada
com frmacos anti-inflamatrios no esterides e outros
frmacos que causam disfuno renal; elevao dos nveis
do metotrexato quando so co-administrados; e diminuio
do clearance de outras drogas como Prednisolona.

Tacrolimus
Transplante de rgo slidos: Cardaco, renal, heptico;
Pico de concentrao plasmtica: 1-2 horas;
72 99% ligado protenas plasmticas;
Atravessa barreira placentria e leite materno;
Excreo: fecal, biliar, via renal.

Tacrolimus
Mecanismo de ao:
1.Calcineurina
ativa a transcrio IL2 ( estimular
diferenciao de Cel T);
2.Tacrolimus fkbp-12 liga-se calcineurina;
3.Inibio o ciclo da transcrio nuclear das Cls T;
4.Inibio da secreo de citosinas e da ativao de
clulas T devido no
migrao do NFATc para o
ncleo.

Tacrolimus
Efeitos colaterais:
Neurotxicos como: tremores (15%-56%); Cefaleias
(37%-64%); Insonias (32%-64%); Hipertenso (38%-89%),
Perturbaes gastro-intestinais como diarreia (37%-72);
Obstipao (23%-35%);
Anorexia (34%);
Neurotoxicidade: convulso, psicose, tremores
Pertubaes malignas como linfoma e doena
linfoproliferativa podem ocorrer, mas so raras (1,5%).
Devido a ser uma terapia imunosupressora, h um risco
aumentado de infeces bacterianas, fngicas (aumento
de 45%).

Tacrolimus

Modo de administrao:

Adultos. Transplante renal:


VO: iniciar com 0,1-0,3 mg/kg/dia, dividido em 2 doses
(iniciar nas primeiras 24 h aps o transplante);
EV: iniciar com 0,03-0,05 mg/kg/dia, em infuso
contnua (iniciar nas primeiras 6 h aps o transplante).
Transplante heptico:
VO: iniciar com 0,1-0,15 mg/kg/dia, dividido em 2 doses
(iniciar nas primeiras 6 h aps o transplante);

EV: 0,03-0,05 mg/kg/dia, em infuso contnua (iniciar


nas primeiras 6 h aps o transplante).

Tacrolimus

Modo de administrao:

Preveno da doena do enxerto versus hospedeiro:


EV: 0,03 mg/kg/dia, em infuso contnua.
Crianas. Transplante heptico:
VO: iniciar com 0,15-0,2 mg/kg/dia, dividido em 2 doses
(iniciar nas primeiras 6 h aps o transplante);
EV: 0,03-0,05 mg/kg/dia, em infuso contnua (iniciar nas
primeiras 6 h aps o transplante).

Glicocorticoides (AIES)
Medula: Adrenalina e noroadrenalina
So responsveis stress fadiga, aumento da freqncia cardaca
entre outros.

Crtex: Cortisona (cortisol)


Anti-flamatrio: Promove a degradao de protena em glicose
em perodos de jejum ou exerccios prolongados
Aldosterona: Estimula a absoro de Na+ pelos rins = presso
sangunea

Glicocorticoides (AIES)
Mecanismo de ao:
Ao anti-inflamatrias e Imunussupressoras

Diminuio de citocinas (IL1, IL2,IL6, TNF)


Diminuio do SI complemento.

Glicocorticoides (AIES)
Tratamento:
S pode ser usados aps tentativas com medicamentos
de menor riscos;
Indicado para pacientes portadores
endcrinas e no-endcrinas como:
Sndrome de Cushing;
Insuficincia Adrenal;
Asma;
Artrite;
Lpus.

de

doenas

Glicocorticoides (AIES)
Frmacos mais conhecidos:
Cortisona;
Hidrocortisona;
Beclometasona;
Dexametasona;
Metilpredinsolana;
Predinisolona;
Triancinolona.

Azatioprina
Antimetabolito da purina;
Boa absoro oral;
Inibe proliferao e migrao dos linfcitos;
Teraputica:
intestino;
Toxicidade:
pancreatite.

Transplante,
Heptica,

doena

leucopenia,

inflamatria

do

trombocitopenia,

Micofenolato
um inibidor reversvel da desidrogenase da inosina
monofosfato;
Enzima fundamental para os linfcitos T e B;
Inibe proliferao ,formao te anticorpos, adeso e
migrao;
Teraputica
intestino;

:Transplante

;doena

inflamatria

Toxicidade :Diarreia, vmitos, leucopenia.

do

Frmacos Anticitocinas
Provavelmente representam o maior avano conceitual
que houve no tratamento de inflamao crnica grave em
muitos anos;
Os frmacos so substncias biofarmacuticas;
So difceis e caros de produzir;
No Reino Unido, sua utilizao restrita.

Frmacos Anticitocinas
Frmacos atualmente disponveis:
Infliximabe
e
Adalimumabe:
so
anticorpos
monoclonais quimricos murino/humano contra TNF-;
Etanercepto: um receptor de TNF fundido com o
domnio Fc de uma molcula IgG humana;
Anaquinra: antagonista de IL-1;
Basiliximabe e
Daclizumabe: so anticorpos
monoclonais contra a cadeia do receptor IL-2.

Frmacos Anticitocinas
Aspectos farmacocinticos:
Etanercepto: administrado por via subcutnea;
Adalimumabe: administrado por via subcutnea;
Ananquira: administrado por via subcutnea;
Infliximabe e Metrotrexato: administrado por via
intravenosa.

Frmacos Anticitocinas
Efeitos Indesejveis:
Etanercepto: os efeitos indesejveis tm sido mnimos e
consistem de reaes no local de injeo. H relatos de
discrasias sanguneas e de distrbios desmielinizantes no
SNC.
Ananquira: semelhantemente bem tolerado.
Infliximabe e Adalimumabe: se associam recorrncia
de tuberculose . O uso prolongado pode causar
desenvolvimento de auto anticorpos.

Dexametazona
Mecanismo de ao:
Estimula a produo de citocinas anti-inflamatorias (IL
10);
Liga-se a receptores nucleares;
Inibem a produo de citocinas pro-inflamatorias (IL-2,3);
Inibem a transcrio da enzima cicloxigenase;
Reduo da produo de prostaglandina;
Inibe a produo de fatores de adeso celular.

Dexametazona
Efeitos txicos:
Aumento de presso arterial;
Reteno de gua e sal;
Aumento de excreo de potssio.

Hidrocortisona
Adrenocorticide no-fluorado de potncia baixa;
Resposta inicial em 7 dias;
Inibio de edema;
Deposio de fibrina;
Dilatao vascular;
Migrao de atividade fagocitria;
Deposio de colgeno;
Formao de queloide.

Hidrocortisona
Indicaes:
Dermatofitoses inflamatrias e alrgicas;
Eritema solar;
Queimadura de primeiro grau;
Picadas de inseto.
Contra indicaes:
Presena de processos tuberculosos;
Doenas causadas por vrus;
Dermatite peitoral;
Reaes aps vacinas.

Leflunomida
Ao imunomoduladora;
Inibe a sntese de novo das pirimidinas;
Aes toxicolgicas:
heptica.

hipertenso

insuficincia

Agrad
ecem
o
sa
aten
o!