Perdas fetais de repetio:

Abordagem clnica e
teraputica
Ricardo Barini
Disciplina de Obstetrcia
Ambulatrio de Aborto Recorrente
Reproduo Humana
CAISM/DTG/FCM/UNICAMP
II Simpsio de Medicina Fetal e Gestao de Alto
Risco da Maternidade Albert Einstein - 2006

Frequncia das alteraes associadas a

perdas gestacionais:o passado

40,00
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00

Gentico
Hormonal
Uterino
Multifatorial
Indeterminado

Coulan, 1992

Fatores etiolgicos associados

aos aborto recorrente

Gentico
Uterino
Hormonal

Imunolgico
Trombofilia
adquirida e
hereditria

Gentico
Caritipo de sangue perifrico do casal com
bandas
Translocaes equilibradas
Frequncia na populao: 4%
Aconselhamento: risco de 13 a 17% de
perdas (menor que o risco terico esperado)

Fator hormonal:
fase ltea deficiente
Diagnstico:
dosagem hormonal seriada 2a
fase do ciclo
bipsia de endomtrio
afastar hiperprolactinemia

Freqncia: 23% das pacientes

Fator hormonal:
fase ltea deficiente
Tratamento
Induo de ovulao
(Cictrato de clomifeno ou gonadotrofinas)

Reposio

progesterona natural ou dehidrogesterona

Incio: segunda fase fase do ciclo
100 mg / dia pg natural 10 mg / dia dehidro
Dobrar a dose com HCG +, manter at 16 - 20 sem
HCG na segunda fase do ciclo (?)

Tratar hiperprolactinemia se necessrio

(bromoergocriptinia ou carbergolina)

Efeito protetor imunolgico

induzido pela progesterona
The impact of dydrogesterone
supplementation on hormonal profile and
progesterone-induced blocking factor
concentrations in womam with threatened
abortion Kalinka & Szekeres-Bartho
AJRI 2005;53: 166-171

Grupo tratado induz

PIBF
Mesma evoluo que grupo controle normal

Alteraes imunolgicas em
aborto recorrente
Ausncia de reconhecimento imune e
produo de anticorpos bloqueadores
Identificao de auto anticorpos com ou
sem a presena de doena auto imune
ativa
Trombofilia hereditria e adquirida
Hiperatividade das clulas NK

Grupo 1:Ausncia de
anticorpos bloqueadores
Gravidez normal
reconhecimento
imunolgico e produo de anticorpos
anti-HLA-G. (Suciu-Foca, 1987)
Casal compartilha antgenos HLA em
excesso (HLA DQ ) (Beer et al, 1983)
Ausncia de produo de anticorpos antiHLA-G (Kwak et al, 1994)
Resposta imune
Th1(Beer, 1992)

Consequncias da interao
inadequada HLA-G feto/me

Interpretao da gravidez como algo

prprio e anormal
Produo de linfocinas Th1- estmulo NK
Incio de reaes de auto imunidade
Agresso imune unidade fetoplacentrea
morte fetal

Identificao das pacientes do

Grupo 1
Tipagem HLA DQ alfa ( DNA)
Prova cruzada ou crossmatch
RESULTADO: NEGATIVO
tcnicas
microlinfocitotoxicidade (menor
sensiblidade, maior especificidade)
citometria de fluxo (maior
sensibilidade e menor especificidade)

Teraputica Grupo 1: imunizao

com concentrado de leuccitos
Separao do buffy-coat por
fracionamento em gradiente de
Ficoll-Histopaque
Injeo intradrmica de duas
sesses com intervalo de 4 semanas
Confirmao do efeito teraputico
crossmatch
Indicao de reforo paterno e/ou
doador no aparentado

Resultados do Crossmatch (X-M)

antes e aps imunizao
Crossmatch antes do
tratamento ILP

Crossmatch depois do
tratamento ILP

negativo

positivo

positivo

N = 116

negativo

Barini et al, RBGO, 1998

Resultados do Crossmatch (X-M)

- segunda srie de imunizaes
Crossmatch aps reforo
com ILP

negativo

Crossmatch aps tratamento

ILP + Doador NA

positivo

N = 116

negativo

positivo

Barini et al, RBGO, 1998

Estudo randomizado duplo cego

com imunoterapia (ILP)
Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current
double blind randomized trial of paternal lymphocyte
immunization for women with recurrent spontaneous
abortion
Manoj Kumar Pandeya & Suraksha Agrawal
Molecular Medicine Program, Guggenheim -18, Mayo Clinic,
200, First Street, SW, Rochester, MN-55905, USA
Department of Medical Genetics, SGPGIMS, Lucknow, India
International Immunopharmacology 4 (2004) 289298

" E s tu d o r a n d o m iz a d o d u p lo c e g o c o m im u n o te r a p ia c o m lin f c ito s

p a te r n o s e m c in c o g r u p o s d e m u lh e r e s c o m a b o r to r e c o r r e n te "
P an d eya & A graw al
In te r n a t io n a l Im m u n o p h a r m a c o lo g y 4 (2 0 0 4 ) 2 8 9 2 9 8
L in f c ito s
a u t lo g o s
28

lin f c ito s d o a d o r
n o a p a ren ta d o
31

lin f c ito s
p a tern o s
32

so lu o
s a lin a
19

sem
tra ta m en to
14

g est es
c o n f ir m a d a s
12

g esta es
c o n f ir m a d a s
19

g esta es
c o n f ir m a d a s
25

g esta es
c o n f ir m a d a s
8

g esta es
c o n f ir m a d a s
9

n a sc id o s
v iv o s
4

n a sc id o s
v iv o s
6

n a sc id o s
v iv o s
21

n a sc id o s
v iv o s
2

n a sc id o s
v iv o s
9

T axa de
su cesso
33%

T axa de
su cesso
31%

T axa de
su cesso
84%

T axa de
su cesso
25%

T axa de
su cesso
44%

Evidncia para no utilizar clulas

estocadas
Loss of Surface CD200 on Stored Allogeneic
Leukocytes may Impair Anti-abortive Effect
In Vivo
Clark DA, Chaouat G. Loss of surface
CD200 on stored allogeneic leukocytes may
impair anti-abortive effect in vivo. AJRI
2005; 53:1320

Grupo 2 : Auto imunidade

Identificao de auto anticorpos com
ou sem doena auto imune
Reduo nas taxas de gravidez em
ciclos de reproduo assistida
Associao com aborto recorrente
Associao com hiperatividade NK
Presente em 8% das pacientes com
aborto recorrente

Barini et al, RGO, 2000

Principais auto anticorpos

identificados no Grupo 2

Anti - DNA
Anti - ENA
Anti - histonas
Fator anti-ncleo
Anti preroxidade
tireoideana
Anti tireoglobulina

Teraputica para o Grupo 2

AAS 81 mg a partir do dia 1 do ciclo
concepcional planejado
Prednisona 5mg/d a partir do dia 16 do ciclo
concepcional planejado; 10mg/d a partir do
resultado do -HCG positivo at semana 24;
esquema de retirada lenta at semana 28
Tratamento especfico com doena auto
imune ativa

Grupo 3: Trombofilia adquirida

Sndrome antifosfolipdica
Conjunto de antecedentes clnicos,
obsttricos e deteco laboratorial
de anticorpos antifosfolipdicos.
Primria ou secundria a doena
auto imune ou outras patologias
Presente em 17% das pacientes
com aborto recorrente

Couto, Annichino-Bizzachi e Barini, 2005 SMJ

Anticorpos antifosfolipdicos

Anticoagulante lpico
Anticardiolipina

Sndrome Antifosfolipdica Caractersticas obsttricas

Aborto recorrente
bito fetal
Restrio de crescimento
intratero
Pr eclmpsia precoce e severa
Trombocitopenia

Sndrome Antifosfolipdica Caractersticas clnicas

Trombofilia arterial e venosa

Doena valvular adquirida
Hipertenso pulmonar
Associao com doena auto
imune ativa
Associao com doenas
infecciosas (HIV)
Triplet, 1982

Fisiopatologia da SAF

Interao com endotlio, plaquetas

e trofoblasto - promove trombofilia
Impede a fuso do citotrofoblasto
na formao do sinciciotrofoblasto falncia no desenvolvimento da
placenta

Trombofilia adquirida
P
C
R

P.

F.

Fator V de Leiden
Mutao G20210A do gene da protrombina
Mutao C677T do gene da MTHFR
Deficincia de protena C
Deficincia de protena S
Deficincia de Antitrombina III

Teraputica para o Grupo 3

AAS 81mg a partir do dia 1 do ciclo
concepcional planejado
Heparina 5.000UI/d a partir do dia 16 do
ciclo concepcional planejado; 10.000UI/d
com resultado do -HCG positivo
Anticoagulao teraputica na presena de
fenmeno tromboemblico

Teraputica alternativa para SAF +

IgGIV 400mg/kg/dia/3 dias/28 dias

(em mdia 20g por dia = R$ 3.000,00)
Heparina de baixo peso molecular

Enoxparina (20mg 40 mg)

Fraxparina (0,3 ml 0,6 ml)
Deltaparina (2500UI 5000UI)

Resultado reprodutivo e perodo de

incio da terapia - Grupo 2 e 3

% de partos

80
70
60
50
40
30

sem txt
txt ps
txt pr

20
10
0

Kwak et al, 1992 Am. J. Obstet. Gyncol.

Resultados reprodutivos ps
tratamento imunolgico
Evoluo

Aborto

22

19

Parto

94

81

Total

116

100

Barini et al, RBGO, 1998

Perdas fetais de repetio:

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II Simpsio de Medicina Fetal e Gestao de
Alto Risco da da Maternidade Albert Einstein

Dvidas?
www.barini.med.br
ricardo@barini.med.br

Grupo 4: hiperatividade das

clulas NK

Mltiplas alteraes auto imunes em

mulheres com aborto recorrente ou
falhas em ciclos de reproduo assistida
Resposta endometrial inadequada
estimulao hormonal
Resposta inflamatria intensa aps
transferncia de embries ou concepo
espontnea

Identificao das pacientes do

Grupo 4

Sintomas clnicos durante gravidez

espontnea ou ciclo assistido
Testes de auto imunidade anormais
Imunofentipo com nveis elevados de
clulas CD3-16+56+
Teste de atividade NK com
demonstrao de hiper atividade

Teste da atividade NK
Iodeto de propidium
Clulas NK recuperados
do sangue perifrico

Cultura de clulas de placenta

corados com ficoeritrina

Medida da % de apoptose celular =

Reduo da proporo de
clulas NK/clulas de placenta

50:1

25:1

12,5:1

Com a reduo das clulas NK espera-se

reduo proporcional da porcentagem de apoptose

Exemplo de atividade NK
normal

50:1
13% de apoptose

25:1
6% de apoptose

12,5:1
3% de apoptose

Exemplo de atividade NK
anormal

50:1
23% de apoptose

25:1
19% de apoptose

12,5:1
15% de apoptose

Protocolo teraputico para

hiperatividade de clulas NK
Imunizao com linfcitos paternos
Imunoglobulina Humana Intravenosa
400 mg/K nos seguintes dias:
sexto dia do ciclo concepcional planejado
com resultado do -HCG positivo
a cada trs semanas at 12a semana de
amenorria

Resultados teraputicos Grupo 4

24 pacientes com teste de atividade NK
18 com teste anormal e 6 normais
12/18 receberam IGGIV + LIT

gravidez a termo no primeiro ciclo

concepcional

6 no receberam IGGIV

nenhuma gravidez neste grupo

Perdas fetais de repetio:

Abordagem clnica e teraputica
II Simpsio de Medicina Fetal e Gestao de
Alto Risco da da Maternidade Albert Einstein

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