OPIOIDES.

JAVIER PACHECO SANMARTIN

POSTGRADO DE ANESTESIOLOGIA.
CLINICA DEL DOLOR

De

todos los remedios que Dios se ha dignado dar al

hombre para mitigar sus males ninguno es tan
universal y eficaz como el OPIO
Thomas Sydenham

ORIGEN:

GENERALIDADES:

Opos: jugo, extrado de las cpsulas de la

amapola (Papaver somniferum).

De cada cpsula de adormidera pueden

recogerse entre 10 a 100 mg de opio.

El opio contiene ms de 20 alcaloides activos

entre los que destacan la morfina (9-17% del
total), la codena (0,5-4%), y la noscapina (29%), encontrndose en menores proporciones
la papaverina y la tebana.

ASPECTOS HISTRICOS DE
LOS OPIOIDES:

Las propiedades analgsicas y antidiarreicas del opio se conocen desde

antiguo, estando citadas en papiros egipcios y sumerios.

Fueron los griegos y los romanos los que describieron de forma ms

detallada como preparar y usar el opio.

En 1805 el estudiante de farmacia alemn Friedrich Sertrner aisl la

morfina del opio y la denomin morphium en recuerdo de Morfeo, el dios
griego de los sueos.

La importacin de opio a la China por los

ingleses y portugueses fueron la causa de la
llamada guerra del opio, que finaliz con
el tratado de Nanking en 1842, por el que se
limit el comercio de opio a algunos
puertos.

La invencin por Alexander Wood de la

jeringa hipodrmica en 1855 hizo posible el
inicio de la terapia parenteral.

En 1973, los grupos de investigacin liderados por Snyder

(Baltimore), Terenius (Uppsala) y Simon (Nueva York)
descubrieron casi simultneamente la existencia de receptores
opioides.

Rpidamente se describieron los diferentes tipos.

En 1975, Hughes y Kosterlitz (Aberdeen) descubrieron la

existencia de los pptidos opioides endgenos

OPIACEO: derivados del opio con estructura quimica

similar a la morfina (naturales o sinteticos)

OPIOIDE: toda sustancia que se une a receptores opiaceos

(agonistas y antagonistas.)

OPIOIDES ENDOGENOS:

Sistema de modulacin de la nocicepcin mediado por una serie

de pptidos que actan sobre los mismos receptores que utilizan
los opioides exgenos, simulando sus efectos.

ENCEFALINAS: Analgesia y Depresin Respiratoria. (mu y delta)

ENDORFINAS: Analgesia y Regulacin Hormonal. (mu y delta)

DINORFINAS: Analgesia. (kappa)

RECEPTORES
:

Receptores Opioides:

Los receptores opioides son receptores de membrana

acoplados a protena G que activas a segundos mensajeros,
cuyos ligandos naturales son los opioides endgenos.

Algunos autores consideran la existencia de un cuarto tipo de

receptor opioide, conocido con el nombre de Orfanina FQ (OFQ,
ORL1).

Su ligando endgeno es la nociceptina, un pptido de 17

aminocidos, con cierto parecido a la dinorfina.

Este receptor comparte al menos 60% de homologa con los otros

receptores opioides, pero no resulta antagonizado por la
administracin de naloxona.

Inhib. AMP Cyclic

Hyperpolarization of
post-synaptic neurons

A nivel presinptico inhiben la liberacin de la substancia P,

dopamina, noradrenalina y acetilcolina en el SNC.

A nivel postsinptico disminuyen la actividad de la adenilciclasa.

La cual modula la liberacin de neurotransmisores nociceptivos
(sustancia P, el GABA o la dopamina.)

Ocasiona hiperpolarizacin y reduccin de la excitabilidad de la

neurona.

MORPHINE

Pentazocin
a

CLASIFICACION:

POR EL ORIGEN:

Naturales.

Semisinteticos

Sinteticos.

En base a las caractersticas de afinidad (fortaleza de la

interaccin) por su receptor y de su eficacia (efecto como
consecuencia de la interaccin) un opioide puede ser clasificado
como:

a. Agonista: cuando posee ambas caractersticas

b. Antagonista: si tiene afinidad, pero no eficacia
c. Agonista parcial: si tiene afinidad, pero su eficacia es
limitada
d. Agonista - antagonista dependiendo de las propiedades que
experimente frente a ms de un tipo de receptor.

FARMACO
CINETICA:

Absorcin:

Biotransformacin:

V.O: Metabolismo de 1er paso.

(50%)
I.V. I.M. 100% biodisponibilidad
Subcutneo.
Neuroaxial.
Mucosas.
Transdrmico.
Lipoflicos.
Latencia por V.O. 1 hora.
Mucosa: 15 minutos
Transdrmica: 6-12h.

Metabolismo heptico.
Inactivan por conjugacin con
el acido glucornico.
M6G y M3G.
Remifentanilo: esterasas
con la edad.
Dosis menores

Distribucin:
Unin a protenas (33%)
Modelo tricompartimental.
BHE: liposolubilidad.
Barrera placentaria.
Vida media de eliminacin
corta.
Morfina neuroaxial: difusin
rostral.

Excrecin:

Filtracin glomerular

Secrecin tubular activa

90% de frmaco sin

metabolizar.

Morfina: 7-10% heces

Leche materna.

FARMACO
DINAMIA:

Los opioides no alteran el umbral

del dolor de las terminaciones de
los nervios aferentes a los
estmulos nociceptivos, ni afectan
la transmisin de los impulsos a
lo largo de los nervios perifricos.

La analgesia se debe a los

cambios en la percepcin del
dolor a nivel espinal y supra
espinal que ocasionan al unirse a
los receptoresopioides.

PERSEPCION DEL DOLOR.

Los opioides no alteran el umbral

del dolor de las terminaciones de
los nervios aferentes a los
estmulos nociceptivos, ni afectan
la transmisin de los impulsos a
lo largo de los nervios perifricos.

La analgesia se debe a los

cambios en la percepcin del
dolor a nivel espinal y supra
espinal que ocasionan al unirse a
los receptoresopioides.

PERSEPCION DEL DOLOR.

EFECTOS EN
EL SNC

EFECTOS
PERIFERICOS

GRACIAS

Sufentanilo 500-1000

Remi / Fentanilo 80-100

Alfentanilo 70

Buprenorfina 30-50

Herona 3-4

Metadona 1.5

Morfina 1

Tramadol 0.1-0.5

Meperidina 0.5

Dextropropoxifeno 0.2

Codeina 0.1

OPIOIDES

MORFINA:

Es el prototipo de los agonistas.

La morfina, al igual que otros opiceos no muestra un efecto

"techo" analgsico.

MECANISMO DE ACCION

Mecanismo de accin.

participacin a nivel presinptico y postsinptico.

A nivel presinptico inhiben la liberacin de la substancia P,

tambin inhiben la liberacin de dopamina, noradrenalina y
acetilcolina en el SNC.

A nivel postsinptico disminuyen la actividad de la adenilciclasa,

inhiben el disparo elctrico espontneo inducido por la
estimulacin nerviosa nociceptiva y por la inyeccin de
glutamato, reducen la velocidad de la descarga neuronal e
inhiben la despolarizacin postsinptica

ACCION SUPRA ESPINAL.

varias localizaciones supraespinales estn involucradas en el

efecto analgsico alcanzado.

Entre ellas destacan la sustancia gris periacueductal del

mesencfalo (SGPA) y un rea de localizacin ms caudal, en el
tallo cerebral, que incluye el ncleo rafe magnus y las
estructuras que lo rodean. Tambin se mencionan la amgdala, el
ncleo acumbens, la sustancia nigra y el locus ceruleus.

Estas localizaciones se corresponden de manera muy cercana a

las que han sido determinadas en estudios de distribucin de
receptores en primates y humanos.

Los efectos aparentan ser mediados, en su mayora, por los receptores

. Estos efectos han sido revertidos por el uso de naloxona.

Las evidencias indican que la accin opioide favorece el control

inhibitorio descendente del trfico de informacin nociceptiva en la
mdula espinal, disminuyendo las respuestas de las neuronas
nociceptivas especficas y de las neuronas de Amplio Rango Dinmico
(ARD) a la activacin de los aferentes primarios.

Esta inhibicin est favorecida por el incremento del recambio de

serotonina y noradrenalina en la mdula espinal, que ocurre en
respuesta a la microinyeccin de morfina supraespinal. Es por ello que
la aplicacin espinal de antagonistas, tales como fentolamina o
metisergide, revierten los efectos de la administracin supraespinal del
opioide.

ACCION ESPINAL.

Estas evidencias enfatizan la ocurrencia de una regulacin significativa de la informacin

transportada por los aferentes primarios en el asta dorsal de la mdula espinal

Dichos estudios constituyen la base de la administracin epidural o intratecal de opioides en la

prctica clnica y es evidente que la administracin a este nivel posee un mayor impacto
teraputico que la efectuada a nivel supraespinal.

Por ejemplo, es frecuente el uso de opioides a nivel espinal para tratar el dolor agudo
posoperatorio luego de intervenciones abdominales altas y bajas. De igual manera, se ha
podido controlar el dolor asociado a toracotomas y a reconstruccin vascular en miembros
inferiores.

Por su parte, el control del dolor asociado a labores de parto sigue siendo un tema
controversial, puesto que en algunas experiencias no se han producido resultados favorables,
mientras que en otras se refiere una abolicin significativa del dolor. Al parecer, ciertos
opioides son ms efectivos que otros para aliviar estas molestias y algunos autores coinciden
en que la falta de efectividad puede deberse a una falla en el bloqueo de la actividad simptica
luego de la administracin de morfina.

El dolor asociado a metstasis, el relacionado con problemas en espalda baja y el dolor

isqumico han sido reducidos de manera significativa con la administracin espinal de opioides

Consideraciones en el anciano:

Liberacin: va de administracin (vo menor biodisponibilidad, sc,

iv, transdrmico o intratecal y epidural)

Absorcin: la etapa menos afectada (hidratacin e integridad de

las mucosas)

Distribucin: aumento masa grasa, disminucin masa magra y

agua; unin a protenas (desnutricin proteica)

Metabolismo: CYP P450, apenas se modifica (no ajustar en insuf.

Heptica leve)

Eliminacin: la que ms condiciona (insuficiencia renal)

Receptores opioides
perifricos

Originalmente se pensaba que la expresin de los genes que codificaban a los

receptores opioides solo ocurra en el SNC, pero existen evidencias de que la
expresin tambin ocurre a nivel perifrico; por ejemplo, en los ganglios de las
races dorsales, en clulas endocrinas y en clulas del sistema inmune.

En el Sistema Nervioso Perifrico (SNP) se encuentran receptores opioides en las

fibras nerviosas sensoriales y simpticas de la piel y las articulaciones, en los
plexos submucosos del intestino, en la vejiga urinaria y en los conductos
deferentes

Durante la inflamacin, la ruptura del perineuro, como consecuencia de la

respuesta inflamatoria local, puede facilitar la unin de ligandos a los receptores
opioides.

Por otra parte, la acidosis local puede potenciar la interaccin de los receptores a
sus protenas G, incrementando la eficacia analgsica. Durante la inflamacin
tambin se incrementa el transporte axonal (centrpeto y centrfugo) de
receptores sintetizados en los ganglios de las races dorsales

Desde el punto de vista teraputico, la expresin de receptores opioides

perifricos permite la produccin de un efecto analgsico local, sin efectos
secundarios, por ejemplo al emplear la administracin intraarticular de morfina
durante la ciruga de rodilla, durante la aplicacin en heridas cutneas, en lceras
por presin, en quemaduras y en dolor de origen cutneo.

Por otra parte, los opioides agonistas de receptores han demostrado actividad
antiinflamatoria al reducir el nmero y las propiedades de adhesin de leucocitos a
nivel sinovial y al reducir la liberacin del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)
(21).

Las evidencias presentes sugieren que estos efectos perifricos dependen de un

receptor opioide, ya que son revertidos por el uso de naloxona. Adems, las
acciones se manifiestan ms claramente en condiciones de inflamacin e
hiperalgesia, lo cual indica que los opioides a nivel perifrico no modifican los
umbrales normales. De hecho, la mayora de los aferentes perifricos son
tpicamente silentes, pero en inflamacin adquieren un significativo nivel de
actividad espontnea.

SNC:

Sist. Respiratorio:

Analgesia

Depresin

Alt. del humor

FR.

Nauseas/Vmitos

= Fuerza

Distermia/Diaforesis

Rigidez torcica

Antitusgeno

Aclaramiento mucociliar

Miosis

Sist. Cardiovascular:

Tracto G-I:

Vasodilat a-v

Estreimiento

Bradicardia

Vaciamiento gstrico

= Inotropismo

Piel:

Rubor y prurito

Sist. genitourinario:

Retenciones
Contracciones

Los opioides endgenos y exgenos se unen de forma especfica a

los receptores opioides que, se encuentran en el cerebro,
especialmente en reas como la materia gris periacueductal y a lo
largo de la mdula espinal y, en la periferia, por ejemplo, en los
plexos mientricos diges- tivos y articulaciones 1. Se han aislado
cuatro subtipos distintos de receptores opioides en humanos: mu (,
OP3, MOR), delta (, OP1, DOR), kappa (, OP2, KOR) y nociceptina
(nociceptina/orfanina FQ, OP4, NOR). Debe destacarse que se han
definido al menos dos subclases de recepto- res mu y delta y, tres
subclases de recepto- res kappa. En la actualidad, no se considera al
receptor sigma como opioide. Aunque todos ellos presentan una gran
similitud estructural, son receptores de membrana acoplados a
protena G, poseen distintos ligandos end- genos y producen
algunas acciones similares y otras distintas