Virus de Papiloma

Humano - VPH

Introduccin
Actualmente, la infeccin genital causada por el virus del papiloma
humano (VPH) es la infeccin de transmisin sexual (ITS) ms
comn en los Estados Unidos y Mundo.
Ms de la mitad de las mujeres y los hombres sexualmente activos
son infectados por el VPH en algn momento de sus vidas
En la mayora de los casos, las infecciones por el VPH no son
serias, son asintomticas, transitorias y desaparecen sin
tratamiento. Sin embargo, en algunas personas, las infecciones
por el VPH provocan la aparicin de verrugas genitales,
anormalidades en las pruebas de PAP o, en ocasiones, cncer de
cuello uterino.

Sobre el Virus
Los Virus del Papiloma Humano (VPH) son un grupo de
virus de ADN de doble banda que pertenecen a la
familia Papovaviridae, no poseen envoltura, y tienen
un dimetro aproximado de 52-55 nm.

Estructura
Las partculas virales estn compuestas por una cpsida proteica, conformada
en
un 95% por la protena L1 y en un 5% por la protena L2, las cuales se
ensamblan
para formar capsmeras heicosadricas y que seran usadas para la fabricacin
de
vacunas profilcticas.
Hacia el interior de la cpsida se encuentra un DNA circular de doble cadena de
aproximadamente 8000 pares de bases, constituido por ocho genes y una
regin
regulatoria no codificante, la cual contiene sitios de unin para factores
proteicos y hormonales del hospedero, necesarios para que el virus pueda
completar su ciclo de replicacin.

Cpside
proteic
a
L1

DNA

L2

8000

Capsmer
a
Icosadric
as

8 genes y 1
regin
regulatoria no
codificante

 El genoma del VPH, lo conforman dos tipos de genes, aquellos que son codificados
en las etapas tempranas de la infeccin, conocidos como genes E (del ingls Early
= temprano), y aquellos que son codificados durante las etapas tardas del ciclo de
replicacin del mismo, conocidos como L (del ingls Late = tardo). Se conocen seis
genes tempranos: E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (aunque se considera que E4 es en
realidad un gene tardo), y dos tardos: L1 y L2. Los genes tempranos codifican
protenas involucradas en la replicacin y regulacin viral, as como en su capacidad
carcinognica. Por otro lado los genes tardos codifican las protenas estructurales
que conforman la cpsida viral.4

 Una regin de aproximadamente 4000 pares de bases

codifica las protenas para la
replicacin viral y la transformacin celular; otra regin
que posee 3000 pares de
bases codifica protenas estructurales de las partculas
virales y finalmente una
regin de 1000 pares de bases que no codifica y
contiene los elementos
reguladores de la replicacin y transcripcin del ADN
viral

 Tipos de VPH.
Desde la 6ta dcada del siglo XX cuando Zur Hausen 5 estableci la posible relacin
en el VPH y el cncer del cuello uterino se han identificado ms de 100 tipos virales
y 85 se han caracterizado hasta la fecha, pero solamente 15 se han relacionado con
el cncer el cuello uterino y las lesiones premalignas de esta localizacin y de otras
zonas mucosas. Son los denominados virus del alto riesgo, que tienen alto potencial
oncognico.6
Un tipo se diferencia de otro en que los aminocidos estructurales de la protena
mayor L1 de su cpsida presentan una diferencia secuencial superior al 10%.5
Se clasifican en cutneos y mucosos. Los tipos de VPH mucosos asociados con
lesiones benignas (tipos 6 y 11 principalmente) son conocidos como tipos de "bajo
riesgo" y se encuentra preferentemente en los condilomas acuminados, mientras
que aquellos tipos asociados a lesiones malignas (tipos 16, 18, 30, 31, 33, 35, 45,
51 y 52, principalmente) son conocidos como virus de "alto riesgo".2, 3 Entre ellos,
los VPH 16 y 18 son los oncognicos ms comunes, que causan aproximadamente
el 70 % de los cnceres cervicales en todo el mundo. Otras clasificaciones menos
estrictas incluyen a los tipos 56, 58 y 59, 68, 73 y 82, y los tipos 26, 53 y 66 como
probablemente carcinognicos.7

Ciclo Vital de VPH

Patogenesis
La infeccin ocurre pronto despus del comienzo de la primera relacin sexual y la
ms alta prevalencia se observa en mujeres de menos de 25 aos de edad. Luego
la prevalencia decrece rpidamente. Se dice que las infecciones por VPH son
transitorias, pero varios factores incrementan la persistencia: genticos, o
adquiridos como la edad, la inmunodepresin, la contracepcin oral, el tabaquismo,
y factores virales (genotipo, variantes, carga viral, integracin). 14
El VPH es altamente transmisible y se considera hoy da como la enfermedad de
transmisin sexual ms frecuente en la mayora de las poblaciones. Aunque muchas
de las mujeres infectadas con este virus se negativizan en los 2 aos siguientes a la
infeccin, las que presentan persistencia de infeccin con virus de alto riesgo estn,
valga la repeticin en mayor riesgo de desarrollar cncer cervical.2

 La infeccin por VPH puede ser asintomtica e inofensiva. El sistema inmune

combate la infeccin, que luego se resuelve por si misma, con diferentes tiempos
para lograr la resolucin.15, 16
Por otro lado se desconoce si las infecciones persistentes por el VPH se caracterizan
por una deteccin continua del virus, o por un estado de latencia viral durante el
cual el virus no se detecta, para luego reaparecer ms tarde.17 La distincin entre
una infeccin persistente o transiente es arbitraria y depende tanto del tiempo del
muestreo en relacin con la historia natural de la infeccin y el intervalo entre
muestras. Los estudios longitudinales muestran que las infecciones por VPH
recurrentes no ofrecen evidencia de que el episodio recurrente se correlacione con
la re-emergencia del mismo genotipo, pero la deteccin secuencial o concurrente de
otros tipos de VPH es comn. No existe an evidencia de competencia entre los
tipos de VPH, pero frecuentemente muestran un riesgo aumentado de adquisicin
de nuevos tipos de VPH las pacientes ya infectadas, comparadas con aquellas que
haban sido VPH-negativas.18
Se ha planteado que hay especificidad de los tipos virales por las diferentes partes
del cuello uterino, lo que podra contribuir a las diferencias en el potencial
carcinognico,19 as como tambin hay diferente distribucin de los tipos virales en
diferentes regiones del mundo, por ejemplo en Corea los ms de mayor prevalencia
han sido el 52, 58 y 51.20
Ms recientemente se ha encontrado que el VPH 18 es ms oncognico que el VPH
16, aunque ste ltimo es ms prevalente 21 (Nivel de evidencia III)

Mecanismos moleculares de la
malignizacin del epitelio cervical
uterino.
Si bien la infeccin por el VPH es necesaria para el desencadenamiento de las
lesiones cervicales de mayor severidad, no es suficiente. Otros factores del
hospedero; gentica e inmunodepresin y la presencia de otros co-carcingenos,
juegan papel fundamentalmente en su desarrollo.
En cuanto al VPH, las protenas derivadas de los genes E6 y E7 de los VPH de alto
riesgo son capaces de interaccionar con molculas importantes para la regulacin
del crecimiento y replicacin celular, as como para la reparacin de daos sufridos
por el DNA de las clulas sanas. La E6 se une la molcula p53, un importante factor
regulador de la replicacin celular, y el principal represor de tumores en el ser
humano, e induce su degradacin. La molcula p53 es capaz reguladora de la
replicacin celular y se conoce como la principal represora de los tumores en el ser
humano. Detecta los cambios sufridos por el ADN en cualquier clula del
organismo. Si el dao ha sido en una etapa del ciclo celular en la que an no ha
ocurrido la replicacin del ADN, p53 enva una seal para que el ciclo celular se
pare y el dao sea reparado, una vez ocurrida la reparacin la clula contina su
ciclo normal. Cuando el dao es sufrido durante o inmediatamente despus de la
replicacin del DNA, p53 enva una seal para detener el ciclo celular, y como a
este nivel es imposible reparar los daos, la clula sufre un proceso de eliminacin
por apoptosis orquestado por la misma p53. Con esto no se permite que los daos
causados al ADN sean heredados a clulas hijas que pueden, eventualmente, ser el
origen de un tumor maligno. 40

 Una alta proporcin de cnceres humanos demuestra tener daos en el gen que
codifica la protena p53, el cncer cervical es una excepcin, ya que en este caso el
gen se encuentra intacto pero la protena no se encuentra presente en las clulas
infectadas por VPH, ya que E6 se ha encargado de eliminarla. De esta manera la
clula queda desprotegida y los tumores se desarrollan cuando el nmero de
mutaciones desfavorables aumenta y, a la par, se incrementa la malignidad de las
clulas. 2, 40
Por otra parte, la protena codificada por el gen E7 se une especficamente al
producto del gen represor de tumores Rb, otro factor regular del ciclo celular, que
se une directamente al factor transcripcional E2F, que a su vez induce la
transcripcin de elementos involucrados con la replicacin celular. La protena E7 de
los VPH de alto riesgo tiene una alta afinidad por el sitio de unin de Rb a E2F,
cuando la clula ha sido infectada por el virus la protena E7 se une a este sitio en
vez de Rb impidiendo que ste mantenga controlado a E2F, el cual queda libre e
induce la replicacin celular continua. De esta manera E6 y E7 cooperan
eficientemente en la transformacin de las clulas, produciendo tumores cervicales
a largo plazo. 41

 La expresin de los oncogenes virales E6 y E7 del VPH 16 da como resultado

aneuploida cromosmica, que favorece la integracin del genoma del VPH en
cromosomas celulares. La integracin no siempre puede requerirse para la
progresin a un fenotipo invasor distinto del ADN del VPH 18. Tales sitios de
integracin se distribuyen al azar sobre el genoma completo y ms recientemente
se dilucidado la susceptibilidad gentica del codn 98 de la triada histidina frgil.42
Por otra parte el proceso neoplsico asociado al VPH no se limita solamente al
epitelio escamoso, sino que est involucrado tambin en el desarrollo de lesiones
en clulas cilndricas. El VPH 18 se asocia fuertemente con el adenocarcinoma del
cuello uterino. 43
El ciclo de infeccin viral depende del programa de diferenciacin del queratinocito.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la infeccin y la liberacin de las nuevas
partculas vricas es muy variable pero puede estimarse en un mnimo de 4-6
semanas. Los estudios sugieren que en el caso de la infeccin del epitelio cervical
por VPH 16, el intervalo es como mnimo 3-4 meses. 37 y Frazer ha esquematizado
la diferencia entre un epitelio normal y uno infectado con el virus 11.

Factores que influyen en la persistencia y

progresin del VPH hacia el cncer de cuello
uterino
Pruebas de
Deteccin

Coinfecciones

Anticonceptivo
s Orales

Immunosupresi
n

Tabaquismo