ANEMIA EN LAS ENFERMEDADES RENALES

ANEMIA DE LA IRC

Dr. Jos Macas A.

Insuficiencia renal crnica: Cl. de Cr. < 60 ml /

min/1,73 m2 de superficie corporal por 3
meses.

Hb < 11g/ dl se ve cuando Cl. de Cr.< 30 ml/ min,

(estadio 4 de la Enfermedad Renal CrnicaIRC), y/o Cr. > 2mg/dl.

Anemia Begins at a
GFR <60 mL/min
Anemia prevalence by K/DOQI category of kidney function
Hb <12.0 g/dl for men and women >50 years
Anemia prevalence (%)

60
50

57.1

<11.0 g/dl for women <51 years old

Diabetic

Nondiabetic

42.9

40
30
20

16.5

10

6.8

6.7 5.3

6.4 6.6

60-89

>89

0
<30

30-59

Estimated GFR (mL/min/1.73 m2)

El Achkar TM, et al. The Kidney Early Evaluation Program (KEEP 2.0). Accepted for publication, 2005.

Importantes avances en la
insuficiencia renal

Evidencias: control estricto de la TA se ha asociado

a retraso en progresin de la insuficiencia renal y
a menor aparicin de eventos cardiovasculares.

IECAs/ ARA II tienen efecto renoprotector

independiente del control de la presin arterial.

Prevencin y tratamiento de la anemia.

Control y tratamiento de la dislipemia.

Dr. JL Gorriz

Patogenia de Anemia Asociada a IRC

Deficiencia de Eritropoyetina (epoetin alfa)

Epoetin alfa resistance Resistencia a Eritropoyetina
Hemodilucion
Chronic disease Enfermedad Cronica
Acortamiento de la vida media del GR de 120 a 64 dias
Perdida de Fe (Deficiencia de Fe)
Sangrado GI
Ingesta disminuida
Desnutricion
Anemia relacionada a inhibidores ECA
Consumo Aumentado de Epoetin alfa
Disminucion del estimuloglomerulara para su liberacion
Inhibicion de progenitores hematopoyeticos

1. Androne AS. Circulation. 2003;107:226-229.

Eritropoyetina Regula la Produccion de GR

Celulas peritubulares del
intersticio renal detectan niveles
bajos de O2 sanguineo

EPO estimula la proliferacion y

diferenciacion de progenitores
eritroides a reticulocitos y
previene apoptosis

Eritropoyetina (EPO) secretada al

flujo sanguineo

EPO

Aumento de
aporte de O2 a los
tejidos

Mas reticulocitos
se liberan a sangre
circulante

Reticulocitos se diferencian a
eritrocitos aumentando el
tamao del eritron

Dessypris E. In: Lee G, et al, eds. Wintrobes Clinical Hematology. Vol 1. Baltimore, Md: Lippincott,
Williams & Wilkins; 1998:169-192.
Bunn H. In: Isselbacher K, et al, eds. Harrisons Principles and Practice of Internal Medicine. 13th ed.
New York, NY: McGraw-Hill; 1994:1717-1721.

El gen EPO esta en cromosoma 7 en regin q11-q22 . Fue

clonado en 1985 siendo insertado en cerdos para producir
EPO recombinante, til en tratamiento de anemias por
IRC.
La EPO se produce en las clulas corticales renales cercanas
a los tbulos proximales.
No se conoce su localizacin exacta en el hgado, pero su
produccin es solo la sptima parte de la produccin
renal.

Eritropoyetina en clulas peritubulares

Efectos del Tratamiento en los

pacientes con IRC
Correccion de anemia a Hb 11-12 g/dL
en pacientes con IRC origina::
Aumenta calidad de vida6,7
capacity de ejercicios,8
funcion cognitiva,2
y funcion sexual 3

Reduce morbilidad,
hospitalizacion,
y mortalidad1-3
Preserva y
aumenta funcion de VI4,5

1. Xia H, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1309-1316.

2. Bedani PL, et al. Nephron. 2001;89:350-353.
3. Wu SC, et al. Scand J Urol Nephrol. 2001;35:136-140.
4. Hayashi T, et al. Am J Kidney DIs. 2000;35:250-256.
5. Portoles J, et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:541-548.
6. Revicki DA, et al. Am J Kidney Dis. 1995;25:548-554.
7. Furuland H, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:353-361.
8. Clyne N, et al. Nephron. 1992;60:390-396.

Dr. JL Gorriz

Erythropoietic Agents:
Exogenous Erythropoietin

Formulations
Epoetin alfa (global)
Epoetin beta, epoetin delta, epoetin omega
(non-US, international)
Darbepoetin alfa (novel erythropoiesis-stimulating protein with
longer terminal half-life than epoetin alfa)

Hematologic effects identical to endogenous

erythropoietin
neuro-/cardioprotection

TRATAMIENTO

Se inicia Eritropoyetina (EPO) cuando en 2 determinaciones

con 15 das de intervalo Hb < 11 g/dl.

Se indica EPO cuando se trat la carencia frrica u otra causa

de anemia, y la presin arterial esta controlada.

El objetivo de correccin de la anemia es el mismo,

independientemente del estadio de la IRC; antes del ingreso a
tratamiento sustitutivo, una vez en l y en trasplantados renales.

Hemoglobina Objetivo: igual o superior a 11g/dl, no mayor a

13g/dl

TRATAMIENTO

Existen 2 tipos de Eritropoyetina: alfa y beta.

Va s/c o i/v. La ms utilizada es la s/c.

La dosis de inicio de EPO es 40 a 80 U/K/semana.

Debe ajustarse a la evolucin clnica-paraclnica.

Fase de correccin: busca aumentar la Hb entre 1 y 2 g/dl por mes.

Si la Hb < 1 g/dl mes, dosis en 25%.
Si el es > 2g/dl por mes, se la dosis en 25 a 50%, o suspensin transitoria.

Fase de mantenimiento: control mensual o c/ 2 meses, (pacientes que no estn en

tratamiento sustitutivo).
Si en 2 determinaciones consecutivas, la Hb >1g/dl se sugiere dosis en 25% o
frecuencia de administracin.
Enfermedades intercurrentes: aumentar frecuencia de los controles y adecuar dosis.

De acuerdo a los resultados iniciales se realizar:

Pesquisa de sangrado gastrointestinal

Valoracin ginecolgica
Bsqueda de patologas hematolgicas (gamapata monoclonal)
Determinacin de Protena C Reactiva (PCR)
Medida de Dosis de Dilisis que recibe el paciente
Determinacin de Hormona Paratiroidea (PTH)
Marcadores de hemlisis (haptoglobina, LDH, Bilirrubina, Coombs)
Determinacin de Vitamina B12 y cido flico
Aluminio en sangre, control de calidad de agua de dilisis
Electroforesis de hemoglobina
Endocrinopatas: hipotiroidismo
Neoplasias.

Tratamiento con Fe en Anemia de IRC

En urmicos la absorcin digestiva de hierro es insuficiente, prdidas obligatorias en

hemodilisis.
El aporte de hierro tiene como objetivo alcanzar y mantener la Hb 11g/dl.

Pacientes en dilisis:
Va intravenosa es la ptima
Dosis: se adecua a dficit y se reparte en dosis no mayores a 100 mg.
Niveles recomendados: Ferritina entre 200 y 500 ug/L
Saturacin de transferrina entre 30 y 40%
(Realizar cada 3 meses)Se suspende aporte si ferritina > 500ug/L.
Administracin de Fe no protocolizada, indicada frente a carencia.

Va oral: Absorcin digestiva pobre con ferritina > 50ug/L.

Se sugiere 200 mg de hierro elemental/ da v/o.

Va IV: indicada en caso de intolerancia a va oral o insuficiente respuesta a la misma.

La va IM no se recomienda en pacientes con IRC.

Para IV dos presentaciones: Hierro dextran y Hierro sucrosa.

Resistencia a EPO

Se define cuando no se alcanza Hb objetivo con 300 u/k/semana de EPO o

mas de 1,5 ug/k/semana de darbepoetin alfa, o requiere estas dosis para
mantener la Hb en el nivel deseado.

Controlar el cumplimiento en quienes se la autoadministran.

Estudiar causas ms frecuentes de resistencia a EPO:

Carencia frrica, absoluta y /o funcional.
Enfermedades infecciosas o inflamatorias crnicas ( PCR)

Otras causas:
Prdidas sanguneas, malnutricin, dilisis inadecuada,
hiperparatiroidismo, dficits en vitaminas, mieloma u otros cnceres,
mielofibrosis, hemlisis, hemoglobinopatas, medicacin inmunosupresora,
intoxicacin por aluminio o eritroblastopenia.

Efectos adversos de EPO

HTA: Controlar presin arterial; lenta correccin de la anemia.

Tratamiento: el mismo que con otras causas de HTA; mas ajuste de dosis de
EPO, descenso e incluso suspensin transitoria.

Convulsiones: No hay evidencia de aumento del riesgo.

Trombosis: No se comprob aumento del requerimiento de heparina, ni de trombosis del acceso

vascular en estudios observacionales

Eritroblastopenia:
Complicacin poco frecuente: ausencia de eritroblastos en la MO, indemnidad de otras
lneas.
Descenso brusco e importante de la Hb.
Plaquetas y leucocitos normales.
Reticulocitosis menor a 20 x 109 /litro.
Mielograma: celularidad normal, eritroblastos menor a 5%, bloqueo de
maduracin de lnea de precursores eritroides.
Presencia de Ac anti EPO en el suero del paciente.
Tratamiento: suspender EPO, se recomienda el tratamiento inmunosupresor.

Efficacy of Erythropoietin
in Treating Critically Ill Patients
RHuEPO (n=80)

Placebo (n=80)

Total units transfused*

166

305

% Transfused or died
days 8-42

45

55

Hct change
(baseline to final)

4.8 (95% CI, 3.8, 5.9)

1.4 (95% CI, 0.3, 2.8)

Final Hct

35.1 5.6

31.6 4.1

Reticulocyte % change
(baseline to final)

2.5 (95% CI, 1.9, 3.0)

0.8 (95% CI, 0.3, 1.3)

*P<.002; P<.001; P<.01.

Adapted with permission from Corwin HL, et al. Crit Care Med. 1999;27:2346-2350.

Estrategias para prolongar la vida

media de la EPO (Nuevos agentes
estimuladoresde eritropoyesis)
Glicosilacin EPO Darbepoietina
Dmeros o trmeros de la EPO
EPO pegilada CERA
EPO mimticos Hematide
Estabilizadores de la EPO

FDA-Approved Indications for

Erythropoiesis-Stimulating Agents
Epoetin alfa (Procrit)1
Treatment of anemia of chronic renal failure patients
Treatment of anemia in zidovudine-treated HIV-infected
patients
Treatment of anemia in cancer patients on chemotherapy
Reduction of allogeneic blood transfusion in surgery patients

Darbepoetin alfa (Aranesp)2

Treatment of anemia associated with chronic renal failure,
including patients on dialysis and patients not on dialysis
Treatment of anemia in patients with nonmyeloid
malignancies where anemia is due to the effect of
concomitantly administered chemotherapy
1. Procrit (epoetin alfa) prescribing information. Raritan, NJ: Ortho Biotech Products, LP; 2007.
2. Aranesp (darbepoetin alfa) prescribing information. Thousand Oaks, Calif: Amgen Inc.; 2007.

Comparacin de vidas medias entre

Darbepoietina y EPO

Ongoing Trial: TREAT: Trial to Reduce Cardiovascular

Events with Aranesp (Darbepoetin alfa) Therapy
Hypothesis:
Treatment of anemia with Aranesp reduces the risk of mortality and
nonfatal cardiovascular events in patients with CKD and type 2 diabetes

Study Population
Hemoglobin 11 g/dL
GFR 20-60 mL/min
Type 2 DM

1 Endpoint
N = 2000
Aranesp Group (Target Hemoglobin 13 g/dL)

Time to:
All-cause mortality
CV mortality
Myocardial ischemia
Design
Myocardial
infarction
randomized
(1:1), double blind, controlled
Cerebrovascular accident
Congestive heart failure
2 Endpoint
N = 2000
Control Group

Time to end stage renal disease

Rate of decline in eGFR

Enrollment
= 1.5 reported
years
period = 2.5 years

Change
in patient
fatigueFollow-up
(FACT-fatigue)

Ongoing Trial: RED-HF Trial: Hypothesis And Study Design

estudio TREAT (Trial to Reduce cardiovascular Events and Aranesp Therapy)
en pacientes diabticos con enfermedad crnica renal y anemia que no requieren
dilisis.
Hypothesis:
Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with symptomatic left ventricular systolic
dysfunction and anemia decreases the risk of all-cause mortality or hospital admission for
worsening HF

Darbepoetin alfa group (target Hb 13.0, not to exceed 14.5 g/dL)

N = 1700

Study Population
Hb 9 to 12 g/dL
LVEF < 35%
NYHA Class II to IV

1:1 randomization

Placebo group
N = 1700

Timelines

Began enrolling June 2006

Event driven: ~3 years to complete

Dosis de Agentes estimuladores de eritropoyesis

CERA

(Continuous Erythropoietin Receptor Activator)

Cadena polimrica larga inserta en la molcula de EPO

- Metoxipolietilen glicol (PEG)
Afinidad baja por el receptor de EPO
Vida media larga ( ~ 130 horas)
Actividad eritropyetica aumentada
Uso IV o SC cada 2, 3 o 4 semanas

Comparacin de vidas medias

Hematide
Pptido sinttico
Se une y activa el receptor de EPO
Secuencia de aminocidos no relacionada a la
EPO, molcula pegilada.
Dosis intravenosa, accin prolongada.
Se observa aumento de la hemoglobina > 1.0
gr/dl en 6/7 pacientes a los 28 das de la dosis
Puede ser usada en pacientes con aplasia pura
de clulas rojas secundaria a anticuerpos antiEPO

FG-2216

Inhibidor de la propil hidroxilasa

Molcula pequea, no es un pptido

Activa por va oral

Incrementa la EPO endgena en 3-5 veces

Disminuye la hepcidina mejora la absorcin Fe oral y

su metabolismo celular

Modula mediadores inflamatorios

Sin efectos adversos serios