Single-dose pharmacokinetics of lenalidomide

in healthy volunteers: dose proportionality,

food effect and racial sensitivity
N.Chen; C. Kassera; J. Reyes; L.Liu

Anna Carolina Myers Luzia

Mestrado em Engenharia Farmacutica
Farmacocintica no Desenvolvimento de Medicamentos

Lenalidomida

Frmaco imunomodulador

Apresenta ao anti-proliferativa, proapopttica e anti-angiognica

combinada com efeito imunoestimulatrio a longo termo

Indicada no tratamento de doenas hematolgicas (leucemia, linfoma e

mieloma mltiplo)

Deriva da talidomida, no entanto a sua atividade anti tumoral mais

potente

10mg/dia

25mg/dia

Para tratamento de
anemia dependente
de transfuso para
pacientes com
sindromas
mielodisplsticos de
risco mdio ou
elevado

Para tratamento de
pacientes com
mieloma refratrio
e que voltou a surgir

Nome qumico: (RS)-3-(4-amino-1-oxo

1,3-dihydro-2H-isoindol2yl)piperidine-2,6-dione
Possui um centro quiral e preparada
como mistura racmica 50:50 de
ismeros R e S

Mieloma mltiplo

Doena hematolgica
tratvel

Tem origem na medula ssea e caracteriza-se pela

proliferao excessiva de plasmcitos malignos

Os plasmcitos produzem nveis elevados de

anticorpos, protena M, comprometendo o normal
funcionamento da medula ssea e danificando
principalmente o osso e rim

Doentes que sofrem de mieloma mltiplo so

particularmente susceptveis a infeces

A incidncia de
aproximadamente 5 casos para
cada 100.000 habitantes.

maligna,

incurvel,

mas

Corresponde a 1% de todos os
cancros e a 10% dos cancros
mltiplos
3

Mecanismo de Ao da Lenalidomida

Estudos realizados
Avaliao da
farmacocintica na
administrao de
dose nica de
lenalidomida

Administrao de doses ascendentes (5mg, 20mg, 50mg, 100mg, 200mg, 400mg)

Efeito da ingesto de alimentos na biodisponibilidade
Sensibilidade racial - comparao entre indivduos Caucasianos e Japoneses

Estes estudos tambm permitiram avaliar a segurana e tolerabilidade na

administrao das vrias doses de lenalidomida
Populao:
58 indivduos saudveis
Homens
Idades entre 18 e
65 anos

Mulheres
No se encontravam sob
efeito de outra medicao

Anlise Farmacocintica
Avaliao dos seguintes parmetros farmacocinticos:
Concentrao plasmtica mxima
Tempo para atingir a concentrao plasmtica mxima
Tempo de meia vida
AUC
AUC24

rea sob a curva da concentrao plasmtica do tempo zero

at ultima concentrao mensurvel
rea sob a curva do tempo zero at 24horas depois da
administrao da dose

AUC

rea sob a curva do tempo zero at ao tempo infinito

CL/F

Clearance total aparente depois da administrao oral

Vz/F

Volume de distribuio aparente em fase terminal

CLR

Clearance renal

Estudo de dose nica ascendente

Mtodo

Administrao de dose de um frmaco experimental a

um grupo de individuos e observao para compreender
se a dose administrada resulta em efeitos secundrios

Se no houverem efeitos secundrios, administra-se uma

Caractersticas da populao
em estudo
19 homens
(15 concluram
o estudo)

Caucasianos

dose superior

O processo repetido at que se atinge um limite

mximo tolervel de dose e correspondentes concluses
sobre efeitos secundrios
Os indivduos no sabem que doses esto a administrar
nem se o medicamento ou no placebo (apenas os
responsveis pela investigao tm esse conhecimento)
Single blind

Grupo B
Doses de 20mg,
100mg, 400mg
30 +-7,5anos

Grupo A
Doses de 5mg,
50mg, 200mg
35+-7,5anos
7

Os grupos so alternados e randomizados

Estudo de dose nica ascendente

Resultados e Concluses
Rpida absoro
para todas as doses
administradas
AUC e Cmax
aumentam
proporcionalmente
com a dose

A farmacocintica da lenalidomida
linear para as doses examinadas
O aumentou para doses de 100mg a 400 mg em relao s doses entre 5mg e 50mg
8

A clearance total (CL/F) e a CLR de lenalidomida no apresentaram tendncia de dependncia da dose

Estudo do efeito da ingesto de alimentos

Mtodo

Estudo com indivduos aleatrios que

recebem tratamento em duas sequencias
diferentes crossover design
Os indivduos possuem conhecimento do
medicamento e dose que esto a
administrar (open-label)

Caractersticas da populao em estudo

21 homens
de 27 anos
18
1
1 Mdio
1
(16
Caucasianos Negro Oriente Espanhol
concluram o
estudo)

Sequncia 1:
25 mg aps jejum noturno
25 mg aps consumo
elevado de calorias

Sequncia 2:
25 mg aps consumo
elevado de calorias 25
mg aps jejum noturno

9
As duas doses foram separadas por
perodo washout

Estudo do efeito da ingesto de alimentos

Resultados e Concluses

A absoro oral foi rpida em

jejum, com Cmax atingida 1h
aps a administrao

A
co-administrao
alimentos de elevado
calrico provocou:

A reduo da biodisponibilidade oral da lenalidomida

pelos alimentos no clinicamente relevante

com
valor

Diminuio da AUC em 20%

Diminuio de Cmax em 50%

Atraso no tmax

No provocou efeito no t1/2

A reduzida taxa de absoro provavelmente devida a esvaziamento gstrico resultante de comida no estomago
10

A reduzida extenso pode ser devida a alta solubilidade ou baixa permeabilidade da lenalidomida

Estudo comparativo entre Caucasianos e Japoneses

Mtodo
Caractersticas da populao em estudo

Estudo de administrao randomizada de

doses ascendentes em indivduos de grupos
tnicos diferentes, controladas com placebo

18 homens e
mulheres
(17 completaram
o estudo)

9 Caucasianos
(32 anos,
22.4kg/m2 IMC)

9 Japoneses
(31 anos,
21,8kg/m2 IMC)

Os indivduos no possuam conhecimento do

que estavam a tomar, nem os investigadores
double blind

Grupo 1:
7 Caucasianos recebem
doses orais de 5mg,10mg,
20mg
2 Caucasianos recebem
placebo

11

Grupo 1:
7 Japoneses recebem
doses orais de 5mg,10mg,
20mg
2 Japoneses recebem
placebo

Estudo comparativo entre Caucasianos e Japoneses

Resultados e Concluses

O
perfil
de
concentrao
plasmtica-tempo foi semelhante
para indivduos Caucasianos e
Japoneses para doses de 5mg, 10mg
e 20 mg de lenalidomida

Cmax e AUC aumentaram de uma

forma proporcional de acordo com a
dose para ambos os grupos tnicos

No houveram diferenas no tmax e

t1/2 para ambos os grupos

O rcio enantiomrico (45% para R e

55% para S) foi idntico para os dois
grupos e independente das doses
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Segurana e Tolerabilidade
Monitorizao de efeitos secundrios
e sinais vitais

Metodologia

Controlo de valores clnicos

laboratoriais
Realizao de exames fsicos e
electrocardiogramas

Controlo de concentraes
de -microglobulina urinria
Controlo de concentraes
de N-acetil-Dglucosominidase
Monitorizao da clearance
de creatinina
Deteo de cristais na urina

Controlo da Funo Renal

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Segurana e Tolerabilidade
Resultados e Concluses
29-68% (mais frequentes de
natureza respiratria)

Efeitos secundrios
Apenas ligeiros considerados no relacionados
com o medicamento em estudo

Apenas um dos efeitos secundrios foi

observado em mais de um individuo
pruritus (para doses mais elevadas)

Tolerabilidade de Dose

Lenalidomida bem tolerada em doses unitrias at 400mg

No houveram alteraes clnicas

significativas na microglobulina-
urinria, concentraes NAG e
clearance de creatina

Funo Renal

No foram detetados cristais na urina

para nenhum sujeito

No foram registadas alteraes

significativas na qumica do sangue,
sinais vitais, ECG ou parmetros
clnicos laboratoriais

Diferena tnica
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Em relao a indivduos caucasianos e japoneses no se registaram diferenas relativamente
segurana

Concluso

Absoro do frmaco aumenta proporcionalmente de acordo com o aumento da dose

A clearance renal foi constante para as diferentes doses sugerindo que a eliminao para esta gama de doses
no saturvel, no entanto no estudo a clearance renal superior taxa a qual a lenalidomida filtrada no
rim, indicando que a eliminao renal deve envolver processos ativos e passivos

Pode ser administrado com ou sem comida, a diferena de biodisponibilidade no clinicamente significativa

No existe influncia tnica nos resultados farmacocinticos de lenalidomida

A baixa sensibilidade a fatores ticos deve-se a boa disponibilidade oral do medicamento, farmacocintica
linear, eliminao renal predominante e baixa ligao de protenas

Cmax e AUC foram semelhantes para indivduos Caucasianos e Japoneses, apesar de o peso corporal para
Japoneses ser menor

H evidncias de inverso quiral in vivo da molcula, a percentagem de 45% para R e 55% para S indica que a
S o ismero preferencial, no entanto no possvel separa-las pois os 2 enantimeros sofrem inverso
quiral facilmente

Os investigadores cumprem as guidelines definidas (EMA, WHO, FDA)

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Bibliografia

Power Points das aulas tericas da cadeira de Farmacocintica no Desenvolvimento de

Medicamentos fornecidas pela professora Rosrio Lobato

Prediction of Human Pharmacokinetics Using Physiologically Based Modeling: A Retrospective

Analysis of 26 Clinically Tested Drugs. Stefan S. De Buck, Vikash K. Sinha,Luca A.
Fenu,Marjoleen J. Nijsen, Claire E. Mackie, Ron A. H. J. Gilissen

http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=38693

http://www.thefreedictionary.com/double-blind+study

http://www.manualmerck.net/?id=185&cn=1455

http://www.janssen.pt/Mieloma

http://www.atlasdasaude.pt/publico/content/linfoma-leucemia-e-mieloma-multiplo

http://www.cityofhope.org/hematologic-cancers

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