SEPSIS

Andy Rodrguez Dueas

MR2 Medicina de
emergencias y desastres HC
FAP febrero 2016

INTRODUCCION
La sepsis = sndrome . Respuesta infeccin grave.
Respuesta inflamatoria sistmica dao tisular generalizado
aun shock sptico (sepsis grave + hipotensin (fluidoterapia).
Prevalencia y mortalidad elevadas.
El estudio EPINE del ao 2012 muestra un predominio de microorganismos gramnegativos tanto en las infecciones de origen
nosocomial como comunitarias.La sepsis no tiene un cuadro clnico
especfico, aunque es caracterstica la inestabilidad hemodi-nmica
y el deterioro progresivo multiorgnico. La sospecha clnica junto
con una buena anamne-sis y exploracin fsica son claves en el
diagnstico. La celeridad tanto en el diagnstico como enel
tratamiento influye en la evolucin de los pacientes. El tratamiento
se basa en la implantacin demedidas que deben realizarse en las
primeras 6 y 24 horas desde el diagnstico tal como reco-mienda la
gua de prctica clnica de la campaa internacional
Es necesario un tratamiento de soporte, una antibioterapia
apropiada (en la pri-mera hora) y el control del focode infeccin.

Fisiopatologa del shock sptico

La secuencia de fenmenos que conducen a la sepsis empieza por la liberacin a la sangre de toxinas
bacterianas que pueden encontrarse de manera estructural en la pared de las bacterias gram negativas o en
forma de exotoxinas.El lipopolisacrido (LPS) o la endotoxina, interacta con el sistema retculo-endotelial
(todas las clulas fagociticas, incluyendo las presentadoras de antgeno) al igual como lo hacen las
exotoxinas estafiloccicas, los glucolpidos de las micobacterias y los mananos de la pared celular de las
levaduras, provocando as el estado sptico.3
El estmulo inicial exgeno infeccioso produce la estimulacin de los Ls T CD4, provocando la liberacin tanto
de citoquinas pro-inflamatorias (T-helper 1) como de citoquinas anti-inflamatorias (T-helper 2). Un
desequilibrio entre las citoquinas anti y pro inflamatorias con elevacin de las pro inflamatorias o
disminucin de las anti inflamatorias puede llevarnos a una sepsis y consecuentementela cascada de
mediadores conduciendo a dos procesos: primero, la produccin de metabolitos txicos que afectan
mltiples rganos; y segundo, una exagerada disminucin de la resistencia vascular sistmica. Por este
mecanismo se producir secuencialmente disfuncin cardiaca e injuria microvascular, shock y muerte.
Existen datos que revelan que tanto el riesgo de adquirir la infeccin como el riesgo de desarrollar
complicaciones severas varan mucho entre los pacientes.
Si la respuesta inflamatoria del husped es adecuada la infeccin se controla y los microorganismos o sus
toxinas son eliminados o neutralizados. Sin embargo, si la respuesta es localmente insuficiente, sta se
perpeta por mecanismos moleculares que la tornan excesiva o incontrolada y acaban afectndose rganos
distantes del foco infeccioso inicial. Estos mecanismos moleculares que, tericamente, deberan tener
finalidad defensiva, ponen de manifiesto la imperfeccin de un sistema inmunitario que en determinadas
circunstancias se vuelve contra uno mismo de forma suicida. H. J. Durn Gimnez-Rico, M.A. Aller Reyero, L.
Lorente Ruigmez, L. Durn Gimnez-Rico, J. Arias Prez, H. Durn Sacristn. REVISIN DE CONJUNTO Sepsis
y shock sptico: un torbellino de mediadores inflamatorios de difcil manejo teraputico. An. Med. Interna
(Madrid) v.19 n.1 Madrid ene. 2002. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S021271992002000100010&script=sci_arttext

 El sistema inmunitario opera con elementos celulares que interactan

entre s utilizando mediadores y receptores qumicos. Una de las
familias de mediadores mejor conocidas son las citoquinas
proinflamatorias (Factor de necrosis tumoral [TNF], Inteleucina-1 [IL1], Interleucina-6 [IL-6]), las cuales son liberadas a la circulacin
sangunea y causan la activacin de varias clulas, como neutrfilos,
monocitos, macrfagos, plaquetas y clulas endoteliales. As mismo,
son tambin responsables de la activacin de las cascadas proteicas
plasmticas: coagulacin, fibrinolisis, complemento y calicrenaquinina; de mediadores lipdicos: eicosanoides (metabolitos del cido
araquidnico) y Factor activador de plaquetas (PAF); y por fin, de
radicales de oxgeno y xido ntrico. Pronto se comprob que, de
forma simultnea, en esta respuesta orgnica tambin se producan
citoquinas antiinflamatorias (Interleucina-10 [IL-10]), antagonistas de
citoquinas (antagonista del receptor de la IL-1 [IL-1Ra] y receptores
solubles del TNF [sTNF-R]) (17,18).5Ver figura 1

Mediadores Exgenos
Endotoxina: la endotoxina o lipopolisacrido (LPS) es un componente
estructural de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y es
el factor microbiano, entre los que activan la respuesta inflamatoria,
mejor caracterizado y estudiado, considerndosele el mediador exgeno
ms importante del choque sptico. Estructuralmente est formada por
dos dominios qumicamente diferentes, uno hidroflico (antgeno 0 y
ncleo central) y otro hidrofbico (lpido A). Este ltimo, de composicin
semejante en todas las enterobacterias, es el principal responsable de la
toxicidad del LPS.Cuando la endotoxina es inyectada en animales de
experimentacin, provoca un estado muy parecido al del choque sptico,
con hipotensin y disfuncin orgnica. Este trastorno en la homeostasis
hemodinmica est relacionado, en gran parte, con la liberacin masiva
de una amplia variedad de mediadores endgenos merced a la capacidad
que tiene el LPS para unirse y activar diferentes tipos celulares
(macrfagos, clulas endoteliales y plaquetas) y sistemas enzimticos del
medio extracelular (sistema del complemento, cascada de la coagulacin
y el sistema kalicrena-cinina).

 Ms detalladamente, el LPS se puede unir a varias molculas de superficie de clulas

de mamferos pero la nica protena de unin que le permite efectuar una seal
funcional patolgica en las clulas es CD14 que se expresa en monocitos, macrfagos,
granulocitos y con menor intensidad en linfocitos B. En el plasma, el LPS puede unirse
a protenas como la protena enlazante de LPS (LBP), formando un complejo que
favorece y aumenta la sensibilidad del receptor CD14 al LPS. El resultado de la
interaccin LPS-receptor CD14 potencia la fosforilacin y activacin de quinasas
intracelulares, en concreto, proten tirosina quinasas (PTK) y MAP quinasa, del ingls,
MytogenActivatedProtein quinasa. Las quinasas activadas modulan la expresin
gentica de la clula incrementando, en este caso, los niveles de ARN mensajero que
codifican protenas tales como las citoquinas, receptores de citoquinas, molculas de
adhesin, protenas de fase aguda, factor tisular o la enzima sintasa NO (xido Ntrico)
inducible. Es decir, como resultado final se obtiene la liberacin de mediadores que
activan, intensifican y perpetan la respuesta inflamatoria que de esta forma, puede
volverse incontrolada
Adems de activar a monocitos, granulocitos y linfocitos B, LPS tambin estimula
clulas CD14 negativas, como son las clulas endoteliales y los fibroblastos. Este
efecto parece ser mediado por CD14 soluble que es liberado por los monocitos en dos
formas: alfa y beta. Estas dos formas solubles de receptor permiten una funcin
activadora a distancia

 Exotoxinas: los microorganismos habitualmente implicados en

la secrecin de exotoxinas con capacidad de provocar sndromes
de hipotensin y de choque son el Staphyilococcusaureus
(sndrome del choque txico provocado por la exotoxina TSST-1)
y el Streptococcuspyogenes (exotoxina A). Las exotoxinas de
ambos pertenecen al grupo de los superantgenos, dotados de
una gran capacidad de estimulacin del sistema inmunitario
induciendo una importante proliferacin no especfica de
linfocitos T y produccin de citoquinas. 5
Peptidoglicanos: son compuestos elementales de la pared
celular de todas las bacterias. La infusin de peptidoglicanos en
animales de experimentacin induce fiebre y cambios
hemodinmicos comparables a los inducidos por la endotoxina,
aunque de menor intensidad.

Mediadores Endgenos
Sistema del complemento: la activacin del sistema del
complemento en el choque sptico puede ser producida por LPS,
por lesin directa extensa de los tejidos blandos, o por
interaccin con el sistema de coagulacin (conversin de C1 a C1
activado por el factor Hageman activado) o con los sistemas
fibrinolticos (conversin de C1 a C1 activado por plasmina).
(Figura 2)5
La activacin del complemento es importante, porque aumenta la
permeabilidad del endotelio y produce la degranulacin de los
mastocitos con liberacin de sustancias vasodilatadoras
(acciones mediadas por las anafilotoxinas C3a y C5a). As mismo
C5a es un potente quimioatrayente estimulando la migracin,
adherencia y agregacin de las clulas polimorfonucleares con lo
que potencia a los neutrfilos en su lesin oxidativa y proteoltica
del endotelio.

 Sistema de la coagulacin: la sepsis se

acompaa frecuentemente de coagulacin
intravascular diseminada. La consecuencia de este
acontecimiento fisiopatolgico sin freno puede ser
fatal por el acmulo de microtrombos en la
microcirculacin de cualquier rgano, que impiden
la normal circulacin de la sangre y el normal
intercambio de oxgeno y nutrientes. 5
En su patogenia concurren: a) un aumento de la
activacin de la coagulacin, b) una depresin de
los mecanismos inhibidores de la coagulacin, y c)
una inhibicin del sistema fibrinoltico. Figura 3.5

 La cascada de la coagulacin se activa, bien por la va extrnseca, por medio del factor
tisular producido por fagocitos mononucleares y las clulas endoteliales, o bien por la va
intrnseca, al activar el LPS directamente al factor Hageman. 5
Las alteraciones de la funcin de los mecanismos inhibidores de la coagulacin se
atribuyen a la disminucin de antitrombina III (AT-III) y a la inhibicin del sistema protena
C-protena S. AT-III es rpidamente consumido por la progresiva formacin de trombina.
La protena C se activa mediante la formacin de un complejo con trombina,
trombomodulina, una protena endotelial, y protena S. En la sepsis, el TNF inhibe la
sntesis de trombomodulina endotelial, por lo que disminuye la actividad
antitrombognica de la protena C. 5
La inhibicin del sistema fibrinoltico se debe al incremento en la concentracin
plasmtica del inhibidor del plasmingeno activado tipo I (PAI-1), acontecimiento
observado a la hora de la administracin de LPS. En la sepsis se produce un estado de
mxima sensibilizacin de las plaquetas, responsable de que stas expresen en su
superficie molculas de adhesin, que desempean una funcin fundamental en la
agregacin de las plaquetas entre s y en su adhesin al endotelio vascular y a los
neutrfilos. Estos conglomerados son retenidos en la microcirculacin y agravan la
perfusin de los rganos. Esta sensibilidad plaquetaria viene mediada por sustancias
inflamatorias de fase aguda, como fibringeno, derivados de protena C reactiva,
complemento e IL-6.

 En la agregacin plaquetaria al endotelio tambin participa

activamente el endotelio mediante la expresin de endotelina1 (ET-1). ET-1 induce la liberacin de factor Von Willebrand por
las clulas endoteliales que contribuye a la adherencia de la
plaqueta al endotelio. Adems ET-1 estimula la actividad
fosfolipasa y la liberacin de Tromboxano A2, conocido factor
por favorecer la vasoconstriccin y la agregacin plaquetaria. 5
Asimismo en la sepsis se produce el factor activador
plaquetario (PAF), fosfolpido producido por numerosas clulas
como macrfagos, neutrfilos, plaquetas y clulas endoteliales
en respuesta a diferentes estmulos tanto inmunolgicos como
no inmunolgicos. Entre sus efectos se citan la induccin de
agregacin plaquetaria y trombosis intravascular. Figura 4

 Sistema Kalicrena-cinina:la
activacin del sistema de contacto
de la coagulacin (va intrnseca de
la coagulacin, mediada por el LPS al
activar al factor XII de Hageman)
genera bradicinina a partir de
ciningeno. La bradicinina es un
potente hipotensor, accin mediada
por el xido ntrico y la prostaciclina
liberados por el endotelio vascular,

 . Mecanismos de produccin de la
bradiquinina

 Metabolitos del cido araquidnico: el LPS estimula la

capacidad de los macrfagos para producir metabolitos del
cido araquidnico, genricamente denominados eicosanoides,
bien por la va de la ciclooxigenasa sintetizndose las diferentes
prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX), bien por la va de la
lipooxigenasa producindose los leucotrienos (LT). Este efecto
podra estar mediado por la activacin directa de la fosfolipasa
de membrana por parte del TNF-alfa. Como mecanismo de
retroalimentacin, estos eicosanoides han demostrado in vitro
su capacidad de modular la produccin de citoquinas, as como
alguno de los efectos de dichas sustancias sobre las clulas
diana. Los principales eicosanoides hoy da implicados en la
mediacin de los efectos de la endotoxina son el Tromboxano
A2(TXA2), la prostaciclina (PGI2), la prostaglandina E2(PGE2) y
el leucotrieno B4(LTB4).

Citoquinas
Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a nivel de los tejidos efectores
por el xido ntrico, las prostaglandinas, los eicosanoides, el factor activador
plaquetario y los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNF estimulan la
elaboracin de otras citoquinas.5,6
Esta cascada inflamatoria se produce por la liberacin de compuestos endgenos
como las citoquinas, estos pptidos van a dar lugar a diferentes reacciones
inmunolgicas que pueden conducir a un fallo multiorgnico y finalmente a la
muerte.5
Algunas citoquinas favorecen la inflamacin y se denominan proinflamatorias, como
por ejemplo el TNF-, la IL-1 y la IL-8; otras, inhiben la activacin de las citoquinas
proinflamatorias y se denominan antiinflamatorias, como la IL-6; y otras, como la
IL-4, IL-10 y la IL-13, actan indistintamente segn los procesos biolgicos. 5,6
La presencia de microorganismos o de la endotoxina/lipopolisacaridasa
(endotoxina/LPS), que es el componente polisacrido de la toxina bacteriana, adems
de activar al complemento, produce la activacin de los macrfagos, los cuales
sintetizan el TNF-, el cual se une principalmente al pulmn, rin e hgado,
estimulando la produccin en linfocitos, macrfagos y clulas endoteliales de las
interleukinas, el interfern, el factor estimulante de colonias de neutrfilos (FECN) y el
factor activador plaquetario (PAF). 5,6

 El interfern y la IL-1 estimulan la sntesis y liberacin endotelial de

xido ntrico. Todos estos mediadores mencionados, junto con el
complemento activado, inducen la quimiotaxis de neutrfilos en los
rganos diana (pulmn, hgado y rin), dando lugar a su activacin. La
activacin del complemento da lugar adems a la degranulacin de los
mastocitos, liberndose histamina y serotonina, y a la activacin del
sistema kalikrena (K-K), con la produccin de bradicinina. 5,6
La activacin de los neutrfilos tiene dos consecuencias: su
degranulacin, con la liberacin de sus enzimas proteolticos y la
produccin de radicales libre de oxgeno.5,6
Estos ltimos originan la peroxidacin de los fosfolpidos de la
membrana celular, cuya consecuencia es la produccin de leukotrienos
y prostanoides, estacin ltima de la cascada inflamatoria. 5,6
Todos estos mediadores inflamatorios, debido a sus acciones, son causa
de las disfunciones orgnicas que caracterizan el cuadro clnico del
shock sptico.5,6

 Radicales libres, radicales txicos de oxgeno: en el choque establecido la infusin de

lquidos en altos volmenes logra, en ocasiones, remontar una precarga adecuada y con ello una
perfusin de tejidos que hasta el momento se encontraban en situacin isqumica. Este fenmeno
de isquemia-reperfusin activa en el seno de las clulas endoteliales ciertos sistemas enzimticos
de oxidacin ajenos a las mitocondrias, por ejemplo el de la xantinaoxidasa, con la consiguiente
conversin de oxgeno molecular a radicales txicos de oxgeno, en particular, el anin superxido
y el radical hidroxilo. Tales agentes oxidantes inducen lesin tisular directa (destruccin de
enzimas, lesin de ADN, degradacin del colgeno, depolimerizacin y peroxidacin de lpidos). La
produccin de radicales libres puede tambin ser importante en otras estirpes celulares como los
neutrfilos, los monocitos y los macrfagos.5,6
Adicionalmente, la revascularizacin del tejido isqumico es responsable de una interaccin
leucocito-endotelial que conlleva, ulteriormente, una migracin transendotelial del leucocito y con
ello, la liberacin de sus factores lesivos para los tejidos circundantes. Esta interaccin leucocitoendotelial es inicialmente laxa, adhesin por rodadura, debida a la interaccin entre selectinas del
endotelio y del leucocito. Seguidamente, la fijacin se convierte en adhesin fuerte cuando los
neutrfilos expresan en su superficie unas molculas llamadas integrinas (CD11 y CD18) que se
unen a inmunoglobulinas endoteliales (ICAM-1 e ICAM-2) (36,56). En la expresin de las citadas
molculas de adhesin por parte de las clulas endoteliales y los neutrfilos intervienen
activamente el LPS, el TNF y la IL-1 (57). Por ltimo, en esta interaccin leucocito-endotelio
tambin participa la endotelina-1 (ET-1) (36), aunque como vimos anteriormente, su papel era ms
significado en la induccin de los microtrombos circulatorios por favorecer la agregacin entre las
plaquetas y el endotelio

 xido Ntrico (NO): la sntesis del NO por la clula endotelial, catalizada por
la familia de las NO sintetasas a partir del aminocido L-arginina, es
responsable del tono vasodilatador, esencial para la regulacin de la tensin
arterial y una sntesis excesiva puede ser responsable de la hipotensin
refractaria del choque sptico. El LPS, y las citoquinas proinflamatorias
estimulan la liberacin masiva endotelial de esta sustancia por inducir la
expresin de una isoforma, diferente de la habitual, de la enzima sintetasa de
NO.5,6
Adems, esta liberacin desmesurada de NO desencadena un mecanismo de
actuacin diferente del habitual. En condiciones fisiolgicas, el NO ejerce sus
efectos mediante la activacin de la fraccin soluble de la enzima
guanilatociclasa, con el consiguiente aumento en la concentracin del
segundo mensajero guanosinamonofosfato cclico (cGMP). En este nuevo
marco hiperproductor, el NO acta independientemente de la cGMP, bien sea
aumentando la ribosilacin de ADP en las protenas plaquetarias, inactivando
enzimas mitocondriales, o daando el ADN, en definitiva, causando dao
celular intenso irreversible en la microcirculacin.5,6(Figura 6)

Figura 6. Efectos nocivos del NO.