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Actualizacin en Trasplante de rganos Slidos

Enfermedad por Citomegalovirus

Jos Mara Aguado


Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espaa
Instituto de Investigacin 12 + i

Pregunta 1:
CMV: Cmo se
diagnostica?

Estructura de CMV

Envoltura
Envoltura

Nucleocpside
Nucleocpside

DNA
DNA doble
doble hlice
hlice

Protein
Protein pp65
pp65

gB
gB (160/58
(160/58 kd)
kd)

gH
gH (86
(86 kd)
kd)

Probabilidad

Comparacin de PCR vs
Antigenemia pp65 para el
diagnstico de infeccin por
CMV
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

Cualquier nivel de DNA

>1000 copias/ml
Cualquier grado
antigenemia pp65
>10,000 copias/ml

20

40

60

80

100

Das tras el trasplante


Boeckh M et al., J. Clin Microbiol 2004; 42:1142; Einsele H et al. Blood 1995;86:2815-2820

Pregunta 2:
CMV: Realmente tan
malo?

56%

20%

Hartmann
Hartmann A.
A. Transplantation
Transplantation 2006;82:S15-S17
2006;82:S15-S17

Efectos indirectos de CMV en


TOS

Disfuncin y fallo del injerto

Rechazo agudo y crnico

Enfermedad vascular del injerto

Incremento de infecciones
bacterianas y fngicas

Mayor agresividad de la infeccin por


VHC

Diabetes

Tumores

Incremento de los costes

Freeman RB. Am J Transplant 2009; 9:2453-2458

Pregunta 3:
Preemptive therapy o Profilaxis
Universal?

Un debate abierto sobre la


prevencin.
Terapia
anticipa
da

Ventajas

Inconvenientes

Favorece la
reconstitucin
inmune.

Problemas logsticos.

Evita profilaxis
innecesaria

Efectos indirectos

Profilaxi Evita la replicacin


s
Evita los efectos
universa indirectos
l

No evita la
replicacin viral

Evita la
reconstitucin
inmune (D+/R-)
Enfermedad tarda
Resistencias?
Toxicidad, gasto

Profilaxis o Preemptive
Ambas son tiles en
prevenir a enfermedad por
CMV

Prophylaxis

Control

Preemptive

Kalil A et al. Ann Intern Med.


2005; 143: 870

Control

Pregunta 4:
Qu es ms importante el
frmaco o la estrategia
empleada?

Universal
(valganciclovir)
Preemptive
(valganciclovir)

Transplantation 2012;93:61-68

Profilaxis con Valaciclovir vs.


Preemptive Therapy con Valganciclovir
en TX renal
Universal
(valaciclovir)
Preemptive
(valganciclovir)
Rechazo agudo

Preemptive
(valganciclovir)
Universal
(valaciclovir)

Reischig T et al. Am J Transplant. 2008; 8: 69-77

Profilaxis vs. Pre-emptive


Therapy
Profilaxis

Pre-emptive

Evidencia de eficacia

+++

++

Efectos
indirectos/mortalidad

++

Costes

Mayor coste
frmaco

Mayor coste
laboratorio

Facilidad

++

+/-

Resistencia

Muy baja

Baja

Enfermedad tarda

++ (D+/R-)

Razonable R et al. Am J Transplant


2013; 13: s93

Problemas del Tratamiento


anticipado en Trasplante de alto
riesgo

Reproductibilidad de los datos

Ausencia de estudios comparativos de


calidad

Logstica en la vida real (fuera de


estudios)

Efectos indirectos de la replicacin viral

Pregunta 5:
A quien y cmo deberamos dar
profilaxis universal?

Factores de Riesgo de Enfermedad


por CMV en Trasplante Renal y
Pncreas-Rin
Variable

OR Multivariado
IC 95%
Anlisis

Uso de CsA

.009

1.95

1.18-3.22

TX Pncreas

.011

3.24

1.30-8.04

Uso de Rapamicina

.012

0.26

0.09-0.74

<.0001

7.13

4.31-11.8

Edad donante > 60 as.

.002

1.93

1.27-2.92

Uso de ATG/OKT3

.031

2.16

1.07-4.38

Rechazo agudo

.001

2.92

1.78-4.80

CMV D+/R-

San Juan R et al Clin Infect Dis 2008; 47:875-82

Estudio prospectivo multicentrico


RESITRA
Infeccin
CMV
Survival Function

Enfermedad
CMV
Survival Function

Non universal prophylaxis

Universal prophylaxis
Survival
% Cumulative
pacientes libre
enfermedad CMV

Survival
%Cumulative
pacientes libre
infeccin CMV

Universal prophylaxis

Non universal prophylaxis

Log-Rank < 0.001

Log-Rank < 0.001

Time (days)

Skaplan
Meiercurve
curveInfection
Infection
Kaplan Meier

Time (days)

Kaplan Meier curve Disease

Meije Y. ICAAC San Francisco 2013 sept 9-12.Abstract T-340

Alto Riesgo (D+/R-, trasplante pulmn,


timoglobulina): prophylaxis
Riesgo intermedio(R+): prophylaxis /preemptive
approach

Kotton CN et al. Transplantation 2010;


89:779

Razonable R et al. Am J Transplant


2013; 13: S93

Pregunta 6:
Profilaxis universal tambin en
los pacientes seropositivos?

Cumulative incidence of CMV disease (at


month 12)

Cumulative incidence (%)

P = 0.057

10

8.7
%

5.7
%

6
4
2
0

0.0
%

1.3
%

Month
1 Prophylax
Month 3
Prophyla
xis (200
days)

is (100
days)

Month
12
Preemptiv
e therapy

No
strategy

Aguado JM et al. ATC, Seattle USA


2013. Pster A580.

Transplantation 2012;93:61-68

Transplantation 2013;96: 333-360

Pregunta 7:
Podramos seleccionar en el
futuro que pacientes se
beneficiarn de la profilaxis?

Incidence of subsequent CMV disease (%)

Inmunidad celular y
prediccin de la enfermedad
por CMV
30

p=0.03

p=0.04

20

10

0
negative
(n=71)

positive
(n=37)

(cut point=0.1 IU)

negative
(n=79)

positive
(n=29)

(cut point=0.2 IU)

End of Prophylaxis CMI (IFN- IU/mL)


Kumar D et al. Am J Transplant 2009; 9: 1214

Pretransplant Interferon- Secretion by


CMV-Specific CD8+ T Cells Informs the
Risk of CMV Replication After
Transplantation.
Replicaci
Alto riesgo
n CMV
D+/R/R+ QTF(*) (32%)

Bajo
riesgo

Replicaci
n CMV

>65%

D-/R-

0%

50%

/R+ QTF+
(68%)

13%

(*) en pacientes QTF- que reciben un rgano de un D+, el riesgo de replicacin viral es 10
veces mayor que si el receptor es QTF+.

Cantisan S et al. Am J Transplant. 2013;13(3):738-45

Seguimiento enel futuro de pacientes


mediante vigilancia virolgica e inmune
Frmaco antiviral

No Frmaco antiviral

QTF-CMV

PCR, Ag pp65

Tiempo

Pregunta 8:
Y si adems modulsemos el
estado neto de
inmunosupresin?

Menor Incidencia de Infeccin


por CMV con inhibidores de
mTOR
Incidencia de infeccion
por CMV
a los 12 meses (%)

20

15

p=0.003*
14.3
11
9.7

10

6.1

CsA standard

CsA baja

Tacrolimus bajo Sirolimus

SYMPHONY: a randomised, open-label, multicentre study investigating safety and efficacy of CNI-minimisation or
-elimination regimens in 1645 renal transplant recipients

Ekberg H et al. N Engl J Med


2007;357:256275

SIMPLICITY Score (Seeking for


Immune Status based on Peripheral
Blood Lymphocytes,
Immunoglobulins and Complement
Activity)
Parameter
Points

IgG hypogammaglobulinemia (<700 mg/dL)


1
C3 hypocomplementemia (<83 mg/dL)
1
+
CD8
lymphocytopenia
x 103/L)
TransplT-cell
Int. 2014
Mar 20. [Epub ahead of(<0.200
print].
Am J Transplant.
2013 Mar;13(3):685-94.
1

Am J Transplant. 2012 Oct;12(10):2763-73.


American Transplant Congress. Seattle May 17-22, 2013.
[Abstract #502].

Overall infection-free survival


(Kaplan-Meier) SIMPLICITY Score
Score 0

1.0

Score 1
Score 2

Infection free survival

0.8

Score 3

P-value (log-rank)
<0.0001

0.6

0.4

0.2

0.0
30
150

50
170

70

90

110

130

Time (days)

Fernndez-Ruiz M et al. American Transplant Congress. Seattle May 1722, 2013. [Abstract #502].

Mensajes para llevar a


Casa

Las medidas preventivas han reducido enormemente la


morbilidad y mortalidad asociada a CMV en TOS.

Tanto la profilaxis como la preemptive therapy previenen


eficazmente el desarrollo de enfermedad por CMV.

La profilaxis sin embargo, tiene mayor impacto en la


prevencin de los efectos indirectos de CMV.

Por otro lado, la preemptive therapy es poco factible en


la vida real.

Adems de los pacientes considerados clsicamente de


alto riesgo, muchos pacientes seropositivos se
beneficiaran de una profilaxis universal.

La realizacin en el futuro de tests de inmunidad celular


especifica nos ayudar a definir cul es el riesgo real en
estos pacientes.

Gracias por su atencin

jaguadog1@gmail.com